Некоторые наследственные болезни, детерминируемые

Хромосомными мутациями

Мутационные нарушения плоидности хромосом человека в сторону гаплоидии неизвестны. Что касается полиплоидии, то она описана в виде триплоидии и тетраплоидии при исследовании спонтанно абортированных эмбрионов и плодов, а также мертворожденных. По некоторым данным 1% всех зачатий человека представлен триплоидными зиготами. Аборты триплоидов, как правило, происходят к концу третьего месяца беременности.

Наиболее часты болезни, являющиеся результатом анеуплои-дии (гетероплоидии) аутосом и половых хромосом. Клинически значимые аномалии составляют половину всех хромосомных аномалий новорожденных. В табл. 29 представлены данные о некоторых из таких наследственных аномалий.

Наиболее частой формой анеуплоидии являются полисомии по тем или иным хромосомам, частота которых составляет 5,7´10^-4 на гамету/генерацию. В частности, аутосомные полисомии в виде трисомии, характеризуются тем, что одна из пар в хромосомном наборе имеет добавочную хромосому, т. е. представлена тремя го-мологичными хромосомами (2n + I) или, как говорят, представлена не дупликатом, а трипликатом. Например, болезнь Дауна, характеризующаяся серьезными нарушениями здоровья, включая нарушения психической деятельности и иммунологическую недостаточность, обусловлена трисомией по 21-й паре хромосом. Минимальный размер трисомного участка при этой трисомии составляет 300 000-400 000 пар оснований. У шимпанзе синдром Дауна является результатом трисомии по 22-й паре, которая гомологич-на 21-й хромосомной паре человека.

Аутосомные трисомии бывают и в случае других хромосом. Например, трисомия по 13-й паре обуславливает синдром Патау, по 18-й паре — синдром Эдварда. Известны также трисомии по 22-й, 8-й и др. парам хромосом. Описаны также случаи даже аутосом-ных тетрасомий и пентасомий, но они детальны и обнаруживаются только при исследовании абортусов. Что касается аутосомных мо-носомий, то они тоже детальны и тоже обнаруживаются в клетках абортусов.

Более частой формой гетероплоидии является анеуплоидия по половым хромосомам, частота которой у людей в разных странах в среднем составляет 9,3´10^-4 на гамету/генерацию. Различают полисомии по половым хромосомам и Х-моносомии. Наиболее известными примерами наследственных заболеваний человека, в основе которых лежит гетероплоидия по половым хромосомам, являются синдромы Клайнфелтера и Трилло X, которыми страдают женщины, а также синдром 47, XYY, который характеризуется агрессивностью, умственной отсталостью и антиобщественным поведением больных мужчин.

Причинами трисомии считают нерасхождение хромосом при га-метогенезе (мейозе) у одного из родителей. В частности, трисомии в 90% случаев возникает в результате нерасхождения хромосом при овогенезе.

Такая гетероплоидия, как ХХХ-26/28, также является результатом нерасхождения хромосом при овогенезе и влияния возраста матери, тогда как анеуплоидия XXY-56/112 является результатом нерасхождения хромосом при сперматогенезе, причем возраст обоих родителей не имеет значения.

Примером наследственного заболевания, в основе которого лежит Х-моносомия, является синдром Шерешевского-Тернера. Х-мо-носомия служит, вероятно, главной причиной полового недоразвития женщин.

Частота многих хромосомных аномалий зависит от возраста матерей, что хорошо показано в случае синдрома Дауна (табл. 30).

Как правило, мутации количества хромосом происходят в гаметах одного из родителей. Поэтому, все клетки организма, в зачатии которого принимала участие одна из мутантных гамет, будут содержать аномальный хромосомный набор. Однако иногда количественные хромосомные мутации могут случаться в процессе первых делений зиготы, образованной нормальными гаметами. Из такой зиготы разовьется организм, часть клеток которого будет иметь нормальный диплоидный набор, другая же часть — аномальный. Это явление называют хромосомным мозаицизмом, а индивидов, обладающих мозаицизмом — хромосомными мозаиками. Мозаицизм более част по половым хромосомам. Такие мозаики имеют генотип Х/ХХ, X/XY, XX/XY, XXY/XX.

Таблица 30