Механизм действия гормонов

Белковые гормоны, гормоны мозгового слоя надпочечников в силу своего строения не способны проникать через клеточную мембрану клетки-мишени. Поэтому они взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеточной мембраны клетки-мишени. В результате образуется гормон-рецепторный комплекс, который активирует систему мессенджеров, находящихся в мембране и цитоплазме клетки. Благодаря этой активации в клетке меняется обмен веществ, тем самым проявляется гормональный эффект.

Аденилатциклазная система. Предназначена для действия белковых гормонов. Включает

- рецептор – на поверхности клеточной мембраны

- G-белок. Находится в мембране. Его неактивная форма представлена αβγ-субъединицами, при этом α-субъединица соединена с ГДФ

- фермент аденилатциклаза, участвующий синтеза цАМФ из АТФ. Находится в мембране

- цАМФ (циклическая АМФ). Поступает в цитоплазму

- цАМФ-зависимая протеикиназа, фермент который фосфорилирует белки-ферменты, меняя их активность. Находится в цитоплазме. Неактивная форма протеинкиназы представлена RRCC-субъединицами, R-регуляторная субъединица, C-каталитическая субъединица.

 

Молекулярный механизм действия аденилатциклазной системы на примере белкового гормона глюкагона

Глюкагон вырабатывается при угрозе гипогликемии. Снижение концентрации глюкозы в крови вызывает импульс в ЦНС, далее импульс идет к поджелудочной железе, где происходит секреция и синтез глюкагона. Глюкагон идет в кровь и к печени. На поверхности гепатоцитов находятся рецепторы для глюкагона. Глюкагон связывается с рецепторами, образуется гормон-рецепторный комплекс. Этот комплекс активирует G-белок. При этом α-субъединица связывается с ГТФ, теряет связи с βγ-субъдиницами. Таким образом, активная форма G-белка – это α-ГТФ. α-ГТФ активирует аденилатциклазу, в результате происходит синтез цАМФ из АТФ. цАМФ активирует цАФМ-зависимую протеинкиназу. При этом цАМФ присоединяется к R-субъединицам, они отделяются от С-субъединиц. Таким образом, активная протеинкиназа представлена С-субъединицами. Активная протеинкиназа участвует в реакции фосфорилирования фермента фосфорилазы, при этом остатки аминокислот серина, тирозина, треонина фермента фосфорилазы присоединяют фосфат от АТФ. Фермент фосфорилаза становится активным, он вызывает распад гликогена до глюкозы. Глюкоза поступает в кровь, ее концентрация в крови повышается, из крови глюкоза поступает к жизненноважным органам с целью получения энергии.

 

Гуанилатциклазная система

Включает

- рецептор – на поверхности клеточной мембраны

- G-белок. Находится в мембране. Его неактивная форма представлена αβγ-субъединицами, при этом α-субъединица соединена с ГДФ

- фермент гуанилатциклаза, участвующий синтеза цГМФ из ГТФ. Находится в мембране

- цГМФ (циклическая ГМФ). Поступает в цитоплазму

- цГМФ-зависимая протеикиназа, фермент который фосфорилирует белки-ферменты, меняя их активность. Находится в цитоплазме. Неактивная форма протеинкиназы представлена RRCC-субъединицами, R-регуляторная субъединица, C-каталитическая субъединица.

Молекулярный механизм действия гуанилатциклазной системы на примере белкового гормона предсердного натрий-уретического фактора (ПНФ)

ПНФ вырабатывается кардиомицитами предсердий при повышении концентрации натрия в крови, гиперволемии – повышение объема циркулирующей крови, при повышении артериального давления. Возникает импульс вЦНС, далее импульс идет к кардиомицитам, где происходит секреция и синтез ПНФ. ПНФ идет в кровь и к дистальным почечным канальцам. На поверхности клеток дистальных почечных канальцев находятся рецепторы для ПНФ. ПНФ связывается с рецепторами, образуется гормон-рецепторный комплекс. Этот комплекс активирует G-белок. При этом α-субъединица связывается с ГТФ, теряет связи с βγ-субъдиницами. Таким образом, активная форма G-белка – это α-ГТФ. α-ГТФ активирует гуанилатциклазу, в результате происходит синтез цГМФ из ГТФ. цГМФ активирует цГФМ-зависимую протеинкиназу. При этом цГМФ присоединяется к R-субъединицам, они отделяются от С-субъединиц. Таким образом, активная протеинкиназа представлена С-субъединицами. Активная протеинкиназа участвует в реакции фосфорилирования белков-ферментов, при этом остатки аминокислот серина, тирозина, треонина белков-ферментов присоединяют фосфат от АТФ. Белки-ферменты становится активным, они способствуют выведению натрия, хлора, воды из организма через почки. При этом калий всасывается клетками почечных канальцев. В крови снижается концентрация натрия, количество воды, снижается артериальное давление, усиливается диурез.

Кроме того, ПНФ действует на гладкомышечные клетки сосудов, вызывая их расслабление. На поверхности клеток сосудов находятся рецепторы для ПНФ. ПНФ связывается с рецепторами, образуется гормон-рецепторный комплекс. Этот комплекс активирует G-белок. При этом α-субъединица связывается с ГТФ, теряет связи с βγ-субъдиницами. Таким образом, активная форма G-белка – это α-ГТФ. α-ГТФ активирует гуанилатциклазу, в результате происходит синтез цГМФ из ГТФ. цГМФ активирует цГФМ-зависимую протеинкиназу. При этом цГМФ присоединяется к R-субъединицам, они отделяются от С-субъединиц. Таким образом, активная протеинкиназа представлена С-субъединицами. Активная протеинкиназа участвует в реакции фосфорилирования Са-АТФ-азы, которая активируется и способствует поступлению кальция из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум. В результате гладкомышечные клетки сосудов расслабляются, давление снижается.

Кроме мембранной гуанилатциклазы обнаружена цитоплазматическая гуанилатциклаза, которая активируется под действием оксида азота – NO. Оксид азота образуется из аргинина под действием фермента NO-синтазы эндотелия сосудов. Оксид азота активирует гуанилатциклазу, в результате увеличивается количество цГМФ, который вызывает расслабление сосудов и снижение артериального давления. Оксид азота образуется при применении нитросоединений – например, нитроглицерина.

 

Инозитолфосфатная и кальций-мессенджерная система

Предназначена для действия белковых гормонов. Включает

- рецептор – на поверхности клетки-мишени

- G-белок. Находится в мембране. Его неактивная форма представлена αβγ-субъединицами, при этом α-субъединица соединена с ГДФ

- фосфолипаза С – расщепляет фосфатидилинозитолдифосфат (ФИФ) до диацилглицерола (ДАГ) и инозитолтрифосфат (ИФ). Находится в мембране

- Са – выбрасывается в цитоплазму из эндоплазматического ретикулума

- белок кальмодулин – связывает кальций и регулирует активность белков-ферментов. Находится в цитоплазме.

- протеинкиназа С – фосфорилирует белки-ферменты, влияя на их активность. Находится в цитоплазме.

Молекулярный механизм действия инозитолфосфатной и кальций-мессенджерной системы на примере гонадолиберина

Гонадолиберин воздействует на клетки передней гипофиза, в результате в гипофизе вырабатываются гонадотропины. На поверхности клеток гипофиза присутствуют рецепторы для гонадолиберина. Гонадолиберин взаимодействует с рецепторами, образуется гормон-рецепторный комплекс. Этот комплекс активирует активирует G-белок. При этом α-субъединица связывается с ГТФ, теряет связи с βγ-субъдиницами. Таким образом, активная форма G-белка – это α-ГТФ. α-ГТФ активирует фосфолипазу С, которая расщепляет фосфатидилинозитолдифосфат (ФИФ) до диацилглицерола (ДАГ) и инозитолтрифосфат (ИФ). ИФ проникает в цитоплазму воздействует на каналы эндоплазматического ретикулума, что вызывает выброс кальция в цитоплазму. Кальций связывается белком кальмодулином. Кальмодулин активирует белки-ферменты, ответственные за синтез гонадотропинов. ДАГ связывается с кальцием, фосфатидилсерином, протеинкиназой С, в результате протеинкиназа С активируется и фосфорилирует белки-ферменты, которые активируются и способствуют синтезу гонадотропинов.

 

Механизм действия, проникающих в клетку гормонов

Стероидные гормоны и гормоны щитовидной железы являются липофильными, поэтому легко проникают через мембраны клеток-мишеней. Рецепторы для этих гормонов находятся в цитоплазме или ядре.

Механизм действия на примере кортизола.

Кортизол вызывает распад белков мышц до аминокислот, далее из этих аминокислот происходит синтез глюкозы в печени. При угрозе гипогликемии образуется импульс в ЦНС, который поступает в гипоталамус, где происходит секреция и синтез кортиколиберина. Кортиколиберин вызывает секрецию и синтез АКТГ в передней доле гипофиза. АКТГ вызывает секрецию и синтез кортизола в коре надпочечников. Кортизол поступает в кровь и идет к печени. Проникает в клетки гепатоцитов, находит свой рецептор в цитоплазме, образуется гормон-рецепторный комплекс, который идет в ядро. В ядре гормон-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК, где закодированы белки-ферменты для синтеза глюкозы из аминокислот. Происходит активация участка ДНК, на этом участке осуществляется транскрипция – синтез иРНК, которая поступает в цитоплазму, где участвует в трансляции, в результате образуются белки-ферменты, необходимые для синтеза глюкозы. Глюкоза поступает в кровь, оттуда к жизенноважным органам с целью получения энергии.

 

 

Биологическое окисление

Биологическое окисление – комплекс окислительно-восстановительных реакций. С помощью реакций биологического окисления распадаются сложные вещества – белки, жиры, углеводы с целью получения энергии. Биологическое может протекать в анаэробных (бескислородных) условиях и аэробных (в присутствии кислорода) условиях. В анаэробных условиях окисляется только глюкоза до лактата, при этом образуется АТФ. В аэробных условиях окисляются углеводы, липиды, аминоксилоты. Углеводы и липиды при полном распаде образуют углекислый газ и воду, аминокислоты – углекислый газ, воду и аммиак.

Полный распад глюкозы

Гликоген распадается до глюкозы. Далее глюкоза подвергается распаду в цитоплазме до пировиноградной кислоты – пирувата.

В аэробных условиях (в присутствии кислорода) пируват поступает из цитоплазмы в матрикс митохондрий, где вступает в процесс окислительного декарбоксилирования. Этот процесс осуществляется при участии пируватдегидрогеназного комплекса, который включает 3 фермента и пять коферментов. В состав коферментов входят витамины: тиамин, липоевая кислота, пантотеновая кислота, рибофлавин, никотинамид. В результате окислительного декарбоксилирования пирувата образуется ацетил-коэнзим А, углекислый газ и НАДН.

Ацетил-коэнзим А поступает в цикл Кребса, который протекает в матриксе митохондрий, в аэробных условиях. В этом процессе участвуют витамины: рибофлавин, никотинамид. В результате окисления ацетил-коэнзима А в цикле Кребса образуются углекислый газ, НАДН2, ФАДН2, ГТФ (АТФ). НАДН2, ФАДН2 поступают на дыхательную цепь митохондрий (во внутренней мембране митохондрий), где образуется АТФ и вода. Вода и углекислый газ – являются конечными продуктами полного распада глюкозы в аэробных условиях. Таким образом, результатом окисления глюкозы является образование энергии.

Полный распад липидов

Сначала в цитоплазме клетки триацилглицеролы расщепляются на глицерин и жирные кислоты. Глицерин окисляется с образованием пирувата, который идет на окислительное декарбоксилирование. В результате образуется ацетил-коэнзим А, который идет в цикл Кребса, где образуются углекислый газ, ГТФ, НАДН2, ФАДН2. НАДН2, ФАДН2 идут на дыхательную цепь митохондрий, где образуется вода, АТФ.

Жирные кислоты окисляются в митохондриях до ацетил-коэнзима А, который далее окисляется в цикле Кребса, где образуются углекислый газ, ГТФ, НАДН2, ФАДН2. НАДН2, ФАДН2 идут на дыхательную цепь митохондрий, где образуется вода, АТФ.

 

 

Полный распад аминокислот

Сначала в цитоплазме клетки белки расщепляются на аминокислоты. От аминокислот отщепляется аммиаки образуется пируват. Пируват идет на окислительное декарбоксилирование. В результате образуется ацетил-коэнзим А, который идет в цикл Кребса, где образуются углекислый газ, ГТФ, НАДН2, ФАДН2. НАДН2, ФАДН2 идут на дыхательную цепь митохондрий, где образуется вода, АТФ.

Аминокислоты могут превращаться в метаболиты цикла Кребса, при этом отщепляется аммиак. Метаболиты цикла Кребса превращаются в пируват и т.д.

Аминокислоты могут превращаться в кетоновые тела, которые распадаются с образованием ацетил-КоА, который идет в цикл Кребса и т.д.

 

Окисление НАДН и ФАДН на дыхательной цепи митохондрий

Митохондрии имеют наружную и внутреннюю мембраны, между ними – межмембранное пространство. Внутренняя полость митохондрий называется матриксом.

Участок внутренней мембраны митохондрий, где происходит окисление НАДН и ФАДН, называется дыхательной цепью. Процесс окисления НАДН и ФАДН на дыхательной цепи заключается в переносе протонов и электронов от НАДН и ФАДН. При этом НАДН и ФАДН окисляются.

При распаде белков, липидов, углеводов образуются НАДН и ФАДН, которые идут на дыхательную цепь митохондрий. От НАДН протоны и электроны идут на I комплекс дыхательной цепи – НАДН-дегидрогеназу, которая имеет кофермент ФМН и железосерный белок. От НАДН-дегидрогеназы протоны и электроны идут на кофермент Q – убихинон, при этом убихинон из окисленного становится восстановленным. От убихинона протоны удаляются в межмембранное пространство, а электроны перемещаются на цитохромы в, с1 (III комплекс), далее электроны перемещаются на цитохром с, от него на цитохром а-а3 (IV комплекс). Далее электроны перемещаются на кислород. При участии атома кислорода и протонов из межмембранного пространства образуется вода. От ФАДН (II комплекс), протоны и электроны идут на кофермент Q. От кофермента Q протоны удаляются в межмембранное пространство, а электроны перемещаются на цитохромы в, с1 (III комплекс), далее электроны перемещаются на цитохром с, от него на цитохром а-а3 (IV комплекс). Далее электроны перемещаются на кислород. При участии атома кислорода и протонов из межмембранного пространства образуется вода.

При движении протонов и электронов по дыхательной цепи происходит выделение энергии, часть которой рассеивается в виде тепла, а часть используется на синтез АТФ. Если цепь начинается с НАДН, то на ней обнаружено 3 участка сопряжения, где выделяется такое количество энергии, которое необходимо для образования АТФ из АДФ и фосфата. Эти участки соответствуют I комплексу, III комплексу, IV комплексу. Если цепь начинается с ФАДН, то синтез АТФ идет на двух участках сопряжения. Они соответствуют III комплексу, IV комплексу. Таким образом, теоретически при окислении 1 моль НАДН на дыхательной цепи образуется 3 моль АТФ, при окислении 1 моль ФАДН – 2 АТФ.

Механизм синтеза объясняется теорией Митчелла. Согласно этой теории происходит следующее. Внутренняя мембрана со стороны межмембранного пространства заряжена положительно, т.к. в межмембранном пространстве накапливаются протоны, кроме это вызывает снижение рН. Со стороны матрикса внутренняя мембрана заряжена отрицательно и рН щелочная. В результате на внутренней мембране митохондрий возникает электрохимический потенциал, который стремиться направить протоны из межмембранного пространства через внутреннюю мембрану в матрикс. Однако, внутренняя мембрана непроницаема для протонов. Протоны могут пересекать мембрану по специальным каналам фермента АТФ-синтазы. После прохождения по каналам АТФ-синтазы протоны достигают активный центр фермента, где под действием происходит активация фермента, и идет синтез АТФ из АДФ и фосфата – процесс оксислительного фосфорилирования.

Таким образом, на дыхательной цепи – два процесса – окисление (транспорт электронов и протонов) и фосфорилирование.

Различные липофильные вещества – стероидные гормоны, жирные кислоты, тиреоидные гормоны, динитрофенол – могут свободно пересекать внутреннюю мембрану митохондрий, при этом они тянут за собой протоны из межмембранного пространства в матрикс, минуя каналы АТФ-синтетазы. При этом транспорт протонов и электронов происходит, но снижен синтез АТФ. Такие вещества называются разобщителями окисления и фосфорилирования на дыхательной цепи.

Ряд веществ способствуют ингибированию комплексов на дыхательной цепи митохондрий, в результате блокируется окисление и синтез АТФ. Например, амитал натрия (барбитураты), ротенон ингибируют НАДН-дегидрогеназу, анитимицин А ингибирует цитохромы в, с1, угарный газ, цианиды, сероводород ингибируют цитохромы а-а3.

Регуляция синтеза АТФ на дыхательной цепи

При достаточном количестве энергии в организме синтез АТФ на дыхательной цепи не происходит, при снижается интенсивность окислительного декарбоксилирования пирувата и цикла Кребса.

При недостатке энергии в цитоплазме накапливается АДФ, который образуется при распаде АТФ. АДФ поступает в митохондрии, где используется на синтез АТФ. При этом повышается интенсивность окислительного декарбоксилирования и цикла Кребса.