Стабилизаторы мембран тучных клеток

Препарат, Форма выпуска	Дозирование	1.Преимущественные показания 2.Возможные осложнения
Разовая доза	Суточная доза	Кратность применения
Хромогликат натрия – интал (ломудал), аэрозоль, 112доз по 1мг	2 дозы	8 доз	4 раза в день	1.Атопическая астма 2.Осиплость голоса, сухость в носоглотке
Интал растворимый (ломудал), ампулы, 20 мг/2 мл	1 амп.	4 амп.	4 амп. в день	См. интал, аэрозоль
Интал, капсулы для ингаляций, 20 мг	1 капс.	4 капс.	по 1 капс. 4 раза в день	См. интал, аэрозоль
Налкром, капсулы 10 мг	2 капс.	8 капс.	по 2 капс. 4 раза в день	1. Пищевая аллергия
Оптикром, глазные капли 2%	1-2 кап.	8 кап.	По 1-2 капли 4 раза в день в каждый глаз	1.Аллергический конъюнктивит
Ринакром (интал назаль), капсулы для ингаляций, 10 мг	1 капс.	4 капс.	По 1 капс. 4 раза в день	1.Аллергический ринит
Ринакром назаль спрей, назальный аэрозоль; 2,6 мг в 1 дозе	1 доза	4 капс.	По 1 дозе 4 раза в день	1.Аллергический ринит
Кетотифен (задитен), таблетки 1 мг	1 мг	2-4 мг	По 1 табл. 2 раза в день	1.Бронхиальная астма, сенная лихорадка, аллергический ринит. 2.Изредка сонливость.
Недокромил натрия (тайлед), дозированный аэрозоль, в 1 дозе 2 мг	2 дозы	4-8 доз	По 2 дозы 3-4 раза в день	См. кетотифен
Комбинированные препараты
Дитек – 1 доза содержит 1 мг кромогликата натрия и 0,05 мг фенотерола	1-2 дозы	4-8 доз	3-4 раза в день	См. интал

Антилейкотриеновые препараты. К этой группе относятся препараты, способные блокировать лейкотриеновые рецепторы (антогонисты лейкотриенов — зафирлукаст, монтелукаст) и лекарственные соединения, ингибирующие синтез лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы — зилеутон и др.). Эффективны при при­ёме внутрь, что облегчает точное соблюдение режима приёма этих средств при длительном использовании.

Механизм действия антилейкотриеновых препаратов связан либо с угнетением синтеза всех лейко­триенов (зилеутон), либо с блокадой цис-ЛТ-1 — рецепторов, что сопровождается уменьшением эффектов цистенил—лейкотриенов. Клинически это проявляется нерезко выраженным расширением бронхов и умень­шением бронхоконстрикции, слабым противовоспалительным эффектом.

В основном, эти препараты показаны больным аспириновой бронхиальной астмой, хотя существу­ют данные, что их использование в качестве дополнительных средств позволяет снизить дозу ингаляционных глюкокортикоидов у больных бронхиальной астмой средней тяжести и тяжелой степени.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся, и в настоящее время нет сообщений о специфи­ческих побочных эффектах ингибиторов лейкотриенов. В РФ в настоящее время из группы антилейкотриено­вых препаратов применяют аколат (зафирлукаст): таблетки по 20, 40 мг. Режим дозирования: 20 мг х 2 раза/день. Детям до 12 лет не назначать! Сингуляр (монтелукаст) в табл. по 10 мг или жевательных табл. для детей по 5 мг. Дозирование для взрослых: 10 мг 1 раз/день перед сном; детям 6-14 лет – 5 мг перед сном. До 6 лет – не назначать!

Системные глюкокортикоиды. Для длительной терапии системными глюкокортикоидами рекомендуется использовать препараты преднизолоновой (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон-метипред) и триамсинолоновой группы (триамсинолон, берликорт, кенокорт, полькортолон). Схемы ведения больных, находящихся на гормональной терапии, различаются в зависимости от её продол­жительности. В тех случаях, когда больному впервые назначается глюкокортикоидная терапия, её начинают со средних терапевтических доз преднизолона (20-40 мг/сутки) или эквивалентных доз других гормональных препаратов и продолжают обычно в течение 7-10 дней до получения и закрепления клинического эффекта. Больной принимает препарат в два приёма: утром после завтрака -3/4 суточной дозы и после обеда 1/4 суточ­ной дозы. После достижения клинического эффекта дозу препарата можно снижать по ½таблетки в 3 дня; при уменьшении дозы до 10 мг (2 таблетки) преднизолона, снижение дозировки лекарства следует проводить менее активно: по ¼таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5 -10 мг/сутки). Рекомендуется при снижении дозы системных глюкокортикоидов больным бронхиальной астмой добавлять ингаляционные глюкокортикоиды в средней терапевтической дозе (800-1000 мкг/сутки).

Если пациент раньше получал гормональную терапию (не менее 6 месяцев) снижение начальной дозы преднизолона (20-40 мг/сутки) проводится медленнее: по ½таблетки в 7-14 дней, а затем по ¼таблетки в 7-14 дней до полной отмены или сохранения поддерживающей дозы препарата.

Возможные побочные эффекты могут проявляться следующим образом: подавлением функции коры надпочечников, быстрым воз­никновением синяков, истончением кожи, остеопорозом, развитием катаракты, задержкой роста у детей, хотя до настоящего времени не получено убедительных данных о влиянии ингаляционных глюкокортикоидов на задержку роста у детей и развитие остеопороза у взрослых.

При обострении бронхиальной астмы некоторым больным показано проведение курса лечения пероральными глюкокортикоидами, который в типичных случаях длится 5-10 дней.

Побочные эффекты: остеопороз, кушингоидный синдром, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью (склонностью к образованию синячков), мышечную слабость. Кроме того, могут развиваться эрозивный гастрит или язвы желудка («немые», безболевые язвы), клинически проявля­ющиеся кровотечениями, а у детей может отмечаться замедление роста. К редким осложнениям относятся психические нарушения: острые психозы, эйфория, депрессия, мания.

К базисным лекарственным средствам, контролирующим течение бронхиальной астмы, относятся также метилксантины и ингаляционные β₂ —агонисты длительного действия (Таблица 5).

 

Метилксантины (теофиллин, аминофиллин, эуфиллин) относятся к бронходилататорам, однако, для расслабления гладкой мускулатуры бронхов необходима сравнительно высокая доза препарата.

В последнее время появились данные о том, что метилксантины (теофиллин) при низких концентра­циях в плазме 5-10 мкг/мл) обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.

Механизм действия теофиллина связан с угнетением активности фосфодиэстеразы и повышением уровня внутриклеточного цАМФ, усилением секреции адреналина, блокадой входа и выхода из клетки каль­ция. Продолжается изучение других механизмов действия теофиллина, особенно, связанных с противовос­палительным эффектом.

Препараты теофиллина пролонгированного действия (теопек, теотард, теодур, ретафил и др.) реко­мендуется использовать в качестве дополнительного бронхорасширяющего средства у больных, получающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов, 1-2 раза в сутки в дозах, позволяющих поддерживать кон­центрацию теофиллина в плазме на уровне 5-15 мкг/мл, а также для лечения и профилактики ночных симпто­мов бронхиальной астмы однократно на ночь.

Побочные эффекты весьма многочисленны: тошнота и рвота, головная боль, возбуждение (плохой сон); гастроэзофагеальный рефлюкс, частое мочеиспускание, аритмия (обычно возникает при концентрации теофиллина в плазме более 20 мкг/мл) эпилептические припадки (при концентрации в плазме более 30 мкг/ мл). Как правило, при концентрации препарата в плазме менее 15 мкг/мл серьёзные токсические эффекты не наступают, поэтому в начале лечения и при появлении нежелательных эффектов рекомендуется осуществлять мониторинг концентрации теофиллина в плазме и поддерживать концентрацию в пределах 5-15 мкг/мл.

Ингаляционные β₂-агонисты длительного действия. Ингаляционные β₂-агонисты длительного действия, включающие формотерол и сальметерол, имеют продолжительность действия более 12 часов.

Механизм действия их связан с расслаблением гладкой мускулатуры бронхов, уменьшением сосуди­стой проницаемости, угнетением высвобождения медиаторов из тучных клеток и базофилов, с чем, по-видимому, связан небольшой противовоспалительный эффект.

Формотерол является полным агонистом β₂-адренорецепторов и отличается быстрым началом дей­ствия (через 1-3 минут после ингаляции) и продолжительностью действия (более 12 часов), тогда как сальме­терол представляет собой частичный β₂-агонист и характеризуется более медленным наступлением эффекта (через 10-20 минут после ингаляции) и также продолжительным действием (более 12 часов). Селективность сальметерола в отношении β₂-адренорецепторов в ~ 200 раз выше, чем у формотерола (отношение активно­сти β₂/β₁ для формотерола — 400, для сальметерола — 85000). Формотерол обладает дозозависимым эффек­том — при увеличении дозы происходит более выраженная бронходилатация. Сочетание быстрого эффекта и возможности многократного применения позволило провести соответствующие клинические исследования и рекомендовать формотерол в качестве бронходилататора по потребности. (В настоящий момент в России для купирования приступов из группы пролонгированных бронходилататоров зарегистрирован только «Оксис Турбухалер»).

В настоящее время разработаны фиксированные комбинации препаратов иГКС и β₂-агонистов дли­тельного действия: флутиказона пропионат плюс сальметерол (серетид) и будесонид плюс формотерол (симбикорт), которые являются более удобными для пациентов, повышают комплайенс (уменьшение количества ингаляций), предотвращают изолированное прекращение приема пациентом ИГКС, уменьшают стоимость лечения по сравнению с комбинированной терапией ИКС и β₂-агонистом длительного действия в отдельных ингаляторах.

Таким образом, комбинированная терапия иГКС и β₂-агонистами длительного действия является «золотым стандартом» лечения больных бронхиальной астмой с течением болезни средней тяжести, тяжелым и легким персистирующим при подборе адекватной дозы и схемы лечения.

Побочные эффекты: тахикардия, повышение артериального давления, тремор скелетных мышц, гипоксемия встречаются значительно реже, чем при использовании пероральных β₂-агонистов длительного действия или больших доз β₂-агонистов короткого действия.

К базисным средствам могут быть отнесены также антигистаминные препараты (акривастин, астемизол, лоратадин, эбастин, кетотифен и другие), но их эффективность при бронхиальной астме незначительна. У лиц с сопутствующим аллергическим ринитом они могут оказывать небольшое положительное влияние на течение бронхиальной астмы.

Средства неотложной помощи. К ним относятся препараты, которые быстро устраняют острый бронхоспазм и сопровождающие его симптомы. Такими препаратами являются бронхолитики: β₂-агонисты, М-холинолитики, теофиллин (эуфиллин) и системные глюкокортикоиды.

 

Ингаляционные β ₂ -агонисты короткого действия. Эта группа препаратов включает сальбутамол (альбутерол), фенотерол (беротек).

Механизм действия, прежде всего, связан со стимуляцией β₂-адренорецепторов и расслаблением глад­кой мускулатуры крупных и мелких бронхов. Кроме того, они улучшают мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость и экссудацию плазмы, стабилизируют мембрану тучных клеток и, таким образом, уменьшают выброс медиаторов тучной клетки.

β₂-агонисты короткого действия рекомендуется использовать для купирования острых при­ступов бронхиальной астмы, а также для профилактики астмы физического усилия и эпизодической атопической (аллергической) бронхиальной астмы. Применяют по одной ингаляции 1-4 раза в сутки.

Побочные эффекты. Препараты этой группы обладают довольно большим количеством побочных эффектов, особенно, при частом использовании (более 4-х раз в сутки). Одним из серьёзных побочных действий является тремор, вследствие прямого действия препарата на бета2-адренорецепторы скелетной мускулатуры. Тремор чаще отмечается у больных пожилого и старческого возраста. Нередко наблюдается тахикардия либо в результате прямого действия на бета-адренорецепторы предсердий, либо под влиянием рефлекторного ответа вследствие периферической вазодилятации через бета2-рецепторы. Более редкими и менее выраженными осложнениями являются гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность.

М-холинолитики. Из этой группы препаратов чаще других используется ипратропиума бромид (атровент) и тиотропия бромид («Спирива»).

Механизм бронхолитического действия атровента обусловлен блокадой мускариновых рецепторов, в результате чего подавляется рефлекторное сужение бронхов, вызванное раздражением ирритативных холинергических рецепторов и ослабляется тонус блуждающего нерва. Следует отметить, что атровент явля­ется менее мощным бронхолитиком, чем ингаляционные бета2-агонисты и обладает более медленным началом действия (через 30-60 минут после ингаляции).

Препарат рекомендуется использовать в качестве дополнительных бронходилатирующих средств у больных, принимающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, преимущественно у больных пожилого, старческого и младшего детского возраста по 1-2 ингаляции 2-4 раза в день.

Нежелательных эффектов при использовании атровента немного - может развиться сухость во рту и появиться горький вкус.

Более длительным действием, которое развивается через несколько минут после ингаляции, обладает «Спирива» (тиотропия бромид), поэтому при противопоказаниях к применению бета2-агонистов возможно его использование в качестве базисной терапии по 1 инг. Х 1-2 раза в день.

Метилксантины: теофилллин, эуфиллин играют вспомогательную роль в купировании приступов бронхиальной астмы и назначаются либо парентерально (внутривенно вводится 5-10 мл 2,4% раствора эуфиллина), либо перорально (200-300 мг), но этот способ введения менее эффективен.