Гормональные препараты и антагонисты гормонов

Лекция № 26

Тема: Противоопухолевые средства

 

План лекции.

1. Характеристика опухолевого процесса.

2. Классификация противоопухолевых средств (по механизму действия и химическому строению).

3. Механизмы действия и показания к применению противоопухолевых средств разных групп.

 

Характеристика опухолевого процесса

 

Опухоль (бластома, новообразование) – патологический процесс, характеризующий разрастание тканей, клетки которых не могут созревать и превращаться в нормальные клетки.

Злокачественные опухоли в отличие от доброкачественных прорастают в окружающие ткани, не имеют четких границ и часто дают метастазы в другие органы.

Злокачественные опухоли вызывают истощение и интоксикацию организма, что часто приводит к смертельному исходу.

Опасность доброкачественных опухолей состоит в возможности их перерождения в злокачественные.

Причины возникновения опухолевого процесса (рака) до настоящего времени окончательно не выяснены. Одна из гипотез возникновения злокачественных опухолей – вирусогенетическая – принадлежит выдающемуся советскому ученому Л.Зильберу.

В настоящее время лечение опухолевых заболеваний основано на комплексном применении химиотерапии, хирургического удаления опухолей и лучевой терапии.

 

Классификация противоопухолевых средств

(по механизму действия и химическому строению)

 

Химиотерапевтические средства, применяющиеся для лечения злокачественных опухолей, имеют общую направленность действия – достижение цитостатического средства, т.е. угнетения роста и размножения онко-клеток.

Существенным недостатком современных противоопухолевых средств является их малая избирательность действия, т.к. оказывая цитотоксическое действие на онко-клетки, они повреждают здоровые ткани, вызывая многочисленные побочные эффекты: иммунодепресивное, мутагенное, теротогенное. Сильно страдают активно пролиферирующие (разрастающиеся) ткани (костный мозг, слизистая оболочка кишечника), угнетается активность половых желез. Цитотоксические препараты часто вызывают тошноту и рвоту, что требует назначения специфических противорвотных средств.

В ряде случаев для уменьшения токсического действия на организм и повышения эффективности препаратов их вводят внутриартериально непосредственно в опухоль.

В настоящее время в онкологии применяют следующие группы противоопухолевых средств:

1. Алкилирующие средства:

− производные хлорэтиламина (циклофосфан, сарколизин, допан, лофенол, дегранол);

− производные этиленимина (тиофосфамид, имифос, фотрин);

− производные нитрозомочевины (нитрозометилсочевина, ломустин, кармустин);

− производные метансильфоновой кислоты (миелосан);

− проспидин.

2. Антиметаболиты:

− антагонисты фолиевой кислоты (метотреексат);

− антагонисты пурина (меркантопурин);

− производные пиримидинов (циторабин, фторурацил).

3. Противоопухолевые антибиотики (оливомицин, брунеомицин, блеомицин, рубомицин).

4. Препараты растительного происхождения (алкалоиды): винкристин, винбластин, колхамин, производные подофиллина – тенипозид, этопозид.

5. Ферментные препараты: L – аспарагиназа.

6. Гормональные препараты и антагонисты гормонов: преднизолон, дексаметазон, тамоксифен, фосфэстерол, медротестран и др.

7. Синтетические препараты разных химических групп: прокарбазин, цисплатин и др.

8. Интерфероны.

 

Механизм действия и показания к применению противоопухолевых

Средств разных групп

 

Алкилирующие средства.

Препараты: циклофосфан, сарколизин, тиофосфамид, проспидин, ломустин, миелосан и др. (см. классификацию).

Механизм действия: взаимодействуют с различными функциональными группами нуклеиновых кислот, аминокислот, пептидов, онко-клеток, вызывающих поперечное связывание ДНК, нарушают ее стабильность, вязкость. Вследствие этого теряет способность онко-клеток и делению и ОНКО-клетки гибнут.

Циклофосфан – обладает широким противоопухолевым спектром действия: лимфосаркома, лимфогранулематоз, хронический лимфолейкоз, острый лейкоз, мелкоклеточный рак легкого, рак яичника, рак молочной железы.

Назначения внутрь, в/м, в/в. В отличие от других алкирующих средств не вызывает местного раздражающего действия.

Проспидин.

Основными показаниями к применению являются: рак гортани и злокачественные новообразования глотки. Кроме того, проспидин применяется при опухолях верхних дыхательных путей, раке легкого, лимфогранулематозе, ретинобластомах.

В связи с иммуномодулирующей активностью применяется в базисной терапии при ревматоидном артрите, а также в терапии системной красной волчанки.

Применяют внутрь, местно, внутримышечно. При раке гортани и глотки вводят в/в или в/м. при папилломах, базилиомах кожи, раке кожи и слизистых оболочек полости рта применяют местно, нанося мазь на пораженные участки.

Тиофосфамид – относится также к противоопухолевым средствам алкилирующего типа действия. Применяется главным образом для лечения рака яичников, молочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря. Использование тиофосфамида способствует уменьшению отека рецидивов и метастазов после радикальной мастэктомии.

Способы введения: в/м, в/в, внутриартериально, в полости (внутриплеврально, внутрибрюшинно, в мочевой пузырь). Возможно также непосредственное введение в опухоль. При раке щитовидной железы тиофосфамид вводят через катетеры, помещенные в верхние шейные артерии.

 

Антиметаболиты.

Препараты: метотрексат, меркантопурин, фторурацил, цитарабин.

Механизм действия антиметаболитов: ингибируют активность фермента дигидрофолатредуктазы, подавляя тем самым превращение фолиевой кислоты в ее активную форму – тетрагидрофолиевую кислоту, которая участвует в биосинтезе нуклеиновых кислот. В результате подавляется клеточный митоз, рост злокачественных новообразований.

Метотрексат.

Применение: острый лимфобластомный лейкоз, хориокарцинома матки, рак шейки матки, опухоли головы и шеи, рак пищевода, саркома костей и мягких тканей, рак мочевого пузыря, легких, молочной железы.

Способы применения: внутрь, в/м, интратекально.

Побочные действия: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, анорексия, рвота, диарея, стоматит. Для подавления побочного действия назначают фолиевую кислоту, кальция фолинат.

ФВ: табл. 0,0025; 0,005; 0,01 г; лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах.

Фторурацил.

Механизм действия: в опухолевых клетках превращается в монофосфат 5 – фтор – 2 – дезоксиуридина, который ингибирует фермент тимидияат синтетазу, принимающую участие в синтезе нуклеиновых кислот (коротко – нарушает ферментную систему синтеза нуклеиновых кислот в опухолевых клетках).

Применение: рак желудка, пищевода, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, молочной железы, яичников, шейки матки, мочевого пузыря и других злокачественных опухолей.

Назначают: в/в, внутриартериально, в полости.

 

Гормональные препараты и антагонисты гормонов.

Принцип действия: препараты этой группы назначают при гормонозависимых опухолях.

Препараты женских половых гормонов (эстрогенов) назначают при необходимости подавления действия андрогенов (при раке предстательной железы).

Препараты андрогенов применяют для изменения активности эстрогенов (при раке молочной железы).

Механизм действия: эстрогены снижают концентрацию свободно циркулирующего тестостерона; угнетают фермент 5 – альфа – редуктазу, тем самым препятствуя превращению тестостерона в дигидротестостерон, который играет важную роль в развитии опухолевого процесса.

Кроме того, эстрогены подавляют высвобождение из передней доли гипофиза лютеннизирующего гормона, что приводит к уменьшению продукции андрогенов в тестекулах.

 

Андрогенные препараты.

Медротестерона пропианат.

В сравнении с тестостерона пропионатом обладает меньше андрогенным и более выраженным противоопухолевым действием при раке молочной железы.

Применяется: далеко зашедшие стадии метастазирующего рака молочной железы. назначение препарата ограничено возрастом – сохранением менструального цикла или при менопаузе до 5 лет (т.е. когда в организме еще достаточная выработка эстрогенов).

Способ введения: в/м ежедневно, в период активного метастазирования – по 0,1 г в день; при ремиссии – по 0,05 г в день.

ФВ: 5% масляный раствор в ампулах по 1 мл.

 

Эстрогенные препараты – фосфэстрол, полиэстрадиола фосфат.

Полиэстрадиола фосфат – оказывает сильное и продолжительное эстрогенное действие.

Применение: рак предстательной железы; способ введения – внутримышечно глубоко; применение длительное.

Побочные действия: повышение свертываемости крови, повышение АД, гинекомастия, аллергические реакции.

ФВ: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах.

 

Антиэстрогены.

Гамоксифен – один из основных антиэстрогенов.

Механизм действия – способность конкурентно связываться с эстрогенными рецепторами в органах – мишенях, препятствуя тем самым образованию комплекса эстроген – рецептор.

Применение: рак молочной железы (в постменструальном периоде), рак эндометрия, рак почки, яичников, саркома мягких тканей, опухоли гипофиза, ановуляторное бесплодие.

 

Антиандрогены (блокаторы андрогенных рецепторов) подавляют физиологическую активность эндогенных андрогенов за счет блокирования рецепторов андрогенов в органах – мишенях.

Флутамид. Применение – для паллиативного лечения прогрессирующего рака предстательной железы. Лечение проводится длительно (в зависимости от течения заболевания). Назначается внутрь.

ФВ: таблетки по 0,25 г.

 

Интерфероны –

Синтезируются клетками иммунной системы макроорганизма постоянно, но при попалании вируса в организм продукция интерферонов значительно возрастает.

Препараты интерферонов обладают противовирусной, противоопухолевой активностью, задерживают размножение опухолевых клеток.

В качестве противоопухолевых средств применяют интерферон альфа рекомбипантный, т.е. полученный методом генной инженерии.

Препараты: вэллферон, реаферон, интрон-А, роферон А и другие.

Вэллферон (альфа – п 1 интерферон). Синтезируется в культуре лимфабластоидных клеток Nomalva.

Применение: гемабластозы, лимфомы кожи, рак почки, диссеминированные формы солидный опухолей, волосатоклеточный лейкоз.

ФВ: раствор для инъекций во флаконах по 3.000.000 и 10.000.000 ЕД.

Реаферон – рекомбинантный a₂ – интерферон, продуцируемый бактериальным штаммом псевдомонады или кишечной палочки, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого лейкоцитарного a₂ – интерферона.

Применение: волосатоклеточный лейкоз, саркома капоши, рак почек.

Назначают в/м, п/к.

ФВ: сухое вещество во флаконах по 500.000 – 5.000.000 ЕД.

 

Интрон А – рекомбинантный интерферон альфа – 2в, синтезируемый в культуре кишечной палочки.

Применение: множественная миелома, саркома, капоши.