К клеткам врожденного иммунитета кроме всего прочего относят некоторые разновидности лимфоцитов, а именно γδТ-клетки, NKT-клетки и В1-лимфоциты.
Однако их роль в естественной защите пока изучена недостаточно. Кроме
того, В1-лимфоциты и γδТ-клетки участвуют также в реакциях адаптивно-
го иммунитета. Эти субпопуляции лимфоцитов обычно обозначают как
≪подобные клеткам врожденного иммунитета≫ (innate-like cells). Подробно
γδТ-клетки, NKT-клетки и В1-лимфоциты будут рассмотрены в соответст-
вующих разделах (см. разделы 3.3.1.3, 3.3.2.6, 3.3.2.7, 3.6.4).
Естественные киллеры — довольно крупные (10—12 мкм в диаметре)
лимфоциты с азурофильной зернистостью в цитоплазме. Характерная особенность естественных киллеров, имеющая прямоеотношение к выполнению ими своей основной функции, — наличие цитоплазматических азурофильных гранул. Выделяют 2 субпопуляции NK-клеток, различающиеся соотношением мембранных маркеров и функциями (табл. 2.22): CD56hiCDl6- и CD56loCD16+ клетки. Различия между субпопуляциями NK-клеток связаны не только с особен-
ностями мембранного фенотипа, но и с их функциями. CD59loCD16+ клет-
ки обладают выраженной цитотоксической активностью и относительно
слабо секретируют цитокины, тогда как CD56hiCD16- клетки — активные
продуценты IFNγ и других цитокинов (TNFα и β, GM-CSF, 1L-10), но про-
являют слабую киллерную активность. Наиболее важные функции NK-клеток — цитотоксическая активность
в отношении измененных (трансформированных, инфицированных виру-
сами, подвергшихся действию стресса) клеток организма и секреция цито-
кинов (в первую очередь IFNγ), что играет важную роль в регуляции
иммунных процессов. Эти свойства реализуются за счет поликлонально-
го распознавания маркеров клеточного стресса в сочетании с контролем
≪свой—чужой≫ (по экспрессии клетками-мишенями молекул MHC-I).
Основная функция естественных киллеров — цитолиз клеток, несущих
признаки трансформации, инфицирования или клеточного стресса, при
отсутствии на них собственных молекул MHC-I. В реакции контактного цитолиза выделяют 4 этапа:
— распознавание естественным киллером клетки-мишени и формиро-
вание с ней контакта;
— активация естественных киллеров;
— программирование гибели клеток-мишеней;
— уничтожение клетки-мишени.
Всего контактный цитолиз занимает 1—2 часа.
γδТ
Преимущественная локализация γδТ-клеток в
барьерном эпителии — закономерность, не зависящая от видовой при-
надлежности. γδТ-клетки барьерных тканей преимущественно являются
потомками клеток, заселивших эти ткани в эмбриональном периоде. Об
этом свидетельствует преобладание в них γδТ-клеток с характерным соста-
вом TCR: у человека в коже присутствуют Т-клетки, содержащие в составе
TCR Vγ3, в слизистых оболочках репродуктивного, респираторного трак-
тов и языка — Vγ4, в слизистой оболочке кишечника — Vγ5, во вторичных
лимфоидных органах — Vγ2 и Vγ5.
Показано, что γδТ-клетки выполняют по крайней мере 4 функции:
1) участвуют в формировании 1-й линии иммунной защиты, играя роль
цитотоксических клеток;
2) ограничивают чрезмерно интенсивный иммунный ответ и аутоагрес-
сию, выступая в качестве регуляторных Т-клеток;
3) мигрируя в лимфатические узлы, играют роль АПК (их антигенпре-
зентирующая способность, по полученным in vitro данным, сопостави-
ма с таковой дендритных клеток);
4) в барьерных тканях активно взаимодействуют с эпителиальными
клетками, поддерживая выживаемость и функциональную актив-
ность последних и способствуя регенерации эпителия при его пов-
реждениях.
Дендритные клетки (англ. Dendritic cells, DC) — это гетерогенная популяция антигенпрезентирующих клеток костномозговогопроисхождения.
Для зрелых дендритных клеток характерны 3 фундаментальных свойст-
ва, объединяющие все их разновидности:
— отростчатая, древовидная морфология в тканях и наличие псевдопо-
дий и ворсинок (вуалевые клетки) в циркуляции и культуре клеток;
— высокая экспрессия зрелыми клетками молекул МНС не только I, но и II
класса в сочетании с костимулирующими молекулами (CD80, CD86);
— способность захватывать (путем пиноцитоза и, в меньшей степени,
фагоцитоза) и обрабатывать антиген с последующим его представле-
нием Т-лимфоцитам, что вызывает активацию последних.
Ранее полагали, что поступление антигенов во внутреннюю среду орга-
низма связано исключительно с нарушением целостности барьеров. Однако
недавно было установлено, что чужеродные молекулы и агенты в норме
непрерывно поступают в организм через слизистые оболочки. Их транс-
порт осуществляют специализированные клетки эпителия — М-клетки
(от microfold). М-клетки присутствуют в составе фолликулярного эпите-
лия, который выстилает внутреннюю поверхность слизистой оболочки над
местами расположения лимфоидных фолликулов или пейеровых бляшек
(рис. 3.72). Эти клетки покрывают значительную часть поверхности лим-
фоидных структур слизистых оболочек (около 10% поверхности пейеровых
бляшек). Микроскладки, давшие название этим клеткам, увеличивают
поглощающую поверхность. М-клетки лишены слоя слизи, покрывающего
другие эпителиальные клетки слизистых оболочек. Маркер М-клеток —
рецептор лектина улитки европейской I (Ulex europeus) — UEAR1. Основное
назначение М-клеток состоит в активном транспорте антигенного материала (включая микробные тела) из полости органа в лимфоидные структуры.
Механизм транспорта пока неясен, но он не имеет отношения к МНС-зави-
симому процессингу антигенов. М-клетки имеют форму колокола, вогнутая
часть которого обращена в сторону лимфоидных фолликулов, причем к
М-клеткам непосредственно примыкает купол (dome) пейеровых бляшек
или единичных фолликулов — пространство, в котором расположены Т- и
В-лимфоциты — преимущественно клетки памяти. Несколько глубже в
куполе, наряду с этими клетками, присутствуют макрофаги и дендритные
клетки.
Эфферентный (исполнительный) отдел иммунной системы слизистых
оболочек представлен исключительно диффузной лимфоидной тканью. Ее
состав существенно различается в эпителиальном (собственно слизистом)
и в подслизистом слоях (рис. 3.73). В эпителии клетки эфферентного звена
мукозальной иммунной системы представлены Т-лимфоцитами (внутри-
эпителиальные Т-лимфоциты), состоящими практически исключительно
из клеток памяти или активированных лимфоцитов. Соотношение суб- популяций Т-клеток в этом слое различно в слизистых оболочках разных
трактов и их отделах. Так, в слизистой оболочке тонкой кишки CD8+
Т-клетки преобладают над CD4+ Т-лимфоцитами. Здесь представлена субпо-
пуляция CD8αα+ γδТ-клеток, практически отсутствующая в других органах
и тканях. Во всех отделах слизистых оболочек содержание γδТ-клеток зна-
чительно выше, чем в крови и лимфатических узлах. Особенно много этих
клеток содержится в слизистой оболочке тонкого кишечника (у человека до
10—15%, у мышей до 60—70%), однако обычно численно не превышает содер-
жание αβТ-клеток. Достаточно много (до 5%) Т-клеток эпителиального слоя
слизистых оболочек лишены корецепторов (CD4-CD8-). Допускается, что
определенная часть Т-клеток (особенно CD8αα+γδTCR+ и дваждыотрица-
тельные αβТ-лимфоциты) развивается вне тимуса.
Состав популяции клеток иммунной системы в подслизистом слое более
разнообразен и близок спектру клеток во вторичных лимфоидных органах
и крови. В подслизистом слое присутствуют типичные В- и Т-лимфоциты,
NK-клетки, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, эозинофилы и
тучные клетки. Особенность популяции эффекторных В-лимфоцитов под-
слизистого слоя, а также структурированной лимфоидной ткани слизистых
оболочек — преобладание IgА+-клеток, достаточно редко выявляемых в
лимфатических узлах и селезенке. Соотношение субпопуляций Т-клеток
в подслизистом слое близко к таковому в крови и лимфатических узлах.
Хотя здесь преобладают клетки, ранее контактировавшие с антигеном
(в основном клетки памяти), выявляют и наивные лимфоциты, мигрирую-
щие в эти ткани из кровотока.
В лимфоидной ткани, связанной со слизистыми оболочками, выделяют
структуры и клетки, обеспечивающие афферентное (индуктивное), цент-
ральное и эфферентное (эффекторное) звенья иммунного ответа (рис. 3.129).
Афферентное звено включает клетки и структуры, ответственные за рас-
познавание антигена и восприятие сигнала чужеродности. В условиях
первичного иммунного ответа это исключительно дендритные клетки,
поглощающие антиген и доставляющие его в региональные лимфатические
узлы. При вторичном иммунном ответе эту роль выполняют любые АПК.
Центральное звено представлено фолликулсодержащими структурами сли-
зистой оболочки, в которых происходит предварительная обработка анти-
генного сигнала, и региональными лимфатическими узлами, в которых эта
обработка осуществляется в полном объеме и где образуются эффекторные
клетки и клетки памяти. Эфферентное (эффекторное) звено мукозального
иммунного ответа представлено диффузно распределенными лимфоидны-
ми клетками, включающими все исполнительные субпопуляции клеток —
цитотоксические и хелперные Т-лимфоциты, антигенпродуцирующие клет-
ки (плазмоциты), армированные макрофаги. Цитотоксические Т-лимфоци-
ты локализуются в эпителиальном слое слизистой оболочки, а остальные
эффекторные клетки — в lamina propria.
При поступлении антигена через М-клетки он оказывается в субэпи-
телиальном кармане, под которым локализуются дендритные клетки
(см. рис. 3.72). Они захватывают антиген и получают активационный сигнал
от патогена (через TLR) и цитокинов, вырабатываемых макрофагами.
В результате дендритные клетки поступают в эфферентную лимфу сли-
зистых оболочек и доставляются в лимфатические узлы (см. раздел 3.5.1.1).
При первичном иммунном ответе на антигены, поступившие из лимфо-
идных тканей, ассоциированных со слизистыми оболочками, в лимфати-
ческих узлах реализуются те же события, что и при ответе на антигены,
поступившие из других отделов организма. В Т-зонах лимфатических узлов
дендритные клетки презентируют Т-лимфоцитам антигенный пептид всоставе молекул МНС-II. В результате запускается пролиферация и диф-
ференцировка Т-клеток. В конечном счете в лимфатических узлах CD4+
Т-клетки дифференцируются в хелперы типов Тh1- и Th2-, a CD8+ Т-клетки —
в цитотоксические Т-лимфоциты. Аналогично происходит дифференциров-
ка В-лимфоцитов в плазматические клетки — продуценты антител.
До сих пор не выяснен вопрос о взаимосвязи центральных событий муко-
зального иммуногенеза, осуществляемых в лимфатических узлах и местных
лимфоидных структурах (в частности, в пейеровых бляшках), служащих
более или менее полными аналогами лимфатических узлов. Очевидно, что
часть событий по обработке антигенного сигнала происходит в локаль-
ных лимфоидных образованиях. Однако для формирования полноценного
иммунного ответа требуется участие региональных лимфатических узлов.
