А. Температура. Гипотермия удлиняет нервно-мышечный блок вследствие угнетения метаболизма (например, мивакурий, атракурий) и замедления экскреции (например, тубокурарин, метокурин, панкуроний).
Б. Кислотно-основное равновесие. Респираторный ацидоз потенцирует действие большинства недеполяризующих миорелаксантов и угнетает восстановление нервно-мышечной проводимости ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Следовательно, гиповентиляция в послеоперационном периоде препятствует полному восстановлению нервно-мышечной проводимости. Сведения о влиянии других расстройств кислотно-основного равновесия носят противоречивый характер из-за сопутствующих изменений рН внеклеточной жидкости, внутриклеточного рН, концентрации электролитов и структурных различий между миорелаксантами (например, моно- и бисчетвертич-ные аммониевые соединения; стероидные релак-санты и бензохинолины).
В. Электролитные расстройства. Гипокалие-мия и гипокальциемия потенцируют недеполяризующий блок. Влияние гиперкальциемии непредсказуемо. Гипермагниемия, которая может возникать при лечении преэклампсии магния сульфатом, потенцирует недеполяризующий блок вследствие конкурирования с кальцием в концевых пластинках скелетных мышц.
Г. Возраст. Новорожденные имеют повышенную чувствительность к миорелаксантам вследствие незрелости нервно-мышечных синапсов. Однако эта гиперчувствительность необязательно вызывает снижение потребности в миорелаксантах — большое внеклеточное пространство у новорожденных увеличивает объем распределения.
Д. Взаимодействие с лекарственными средствами. Как уже отмечалось, многие препараты потенцируют недеполяризующий блок (табл. 9-4). Взаимодействие происходит на различных уровнях: пресинаптические структуры, постсинаптические холинорецепторы, мембраны мышечных клеток.
E. Сопутствующие заболевания. Заболевания нервной системы и мышц оказывают глубокое влияние на действие миорелаксантов (табл. 9-7). Цирроз печени и хроническая почечная недостаточность часто увеличивают объем распределения и уменьшают концентрацию в плазме таких водорастворимых препаратов, как миорелаксанты. Одновременно увеличивается продолжительность действия препаратов, метаболизм которых зависит от печеночной и почечной экскреции. Таким образом, при циррозе печени и хронической почечной недостаточности целесообразно использовать более высокую начальную (нагрузочную) дозу миорелак-санта и меньшую поддерживающую (по сравнению со стандартными условиями).
Ж. Реакция различных групп мышц. Начало миорелаксации и ее длительность широко варьируются в разных группах мышц. Эта вариабельность может быть обусловлена неравномерным кровотоком, различным расстоянием до крупных сосудов, неодинаковым составом волокон. Более того, относительная чувствительность групп мышц различается при использовании разных миорелаксантов. При введении недеполяризующих миорелаксантов в диафрагме, мышцах гортани и в круговой мышце глаза миорелаксация наступает и исчезает быстрее, чем в мышцах большого пальца кисти. При этом диафрагма может сокращаться даже при полном отсутствии реакции отводящей мышцы большого пальца кисти на стимуляцию локтевого нерва (являясь дополнительной гарантией безопасности, эта особенность дезориентирует анестезиолога). Мышцы голосовой щели могут быть резистентны к действию миорелаксантов, что часто и наблюдают при ларингоскопии.
На длительность и глубину миорелаксации влияет множество факторов, поэтому для оценки действия миорелаксантов необходимо проводить мониторинг нервно-мышечной проводимости. Рекомендованные дозы, включая приведенные в настоящей главе, являются ориентировочными и требуют коррекции в зависимости от индивидуальной чувствительности.
Тубокурарин
Структура
Тубокурарин (d-тубокурарин) — это моночетвертичное аммониевое соединение, содержащее третичную аминогруппу (рис. 9-3). Четвертичная аммониевая группа имитирует положительно заряженный участок молекулы ацетилхолина и, следовательно, отвечает за связывание с рецептором, в то время как крупная кольцевидная часть молекулы тубокурарина препятствует стимуляции рецептора.
ТАБЛИЦА 9-7. Заболевания, при которых изменяется реакция на миорелаксанты
| Заболевание | Реакция на деполяризующие миорелаксанты | Реакция на недеполяризующие миорелаксанты |
| Амиотрофический боковой склероз | Контрактура | Гиперчувствительность |
| Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит) | Гиперчувствительность | Гиперчувствительность |
| Ожоги | Гиперкалиемия | Ослабление эффекта |
| Церебральный паралич | Незначительная гиперчувствительность | Ослабление эффекта |
| Семейный периодический паралич (гиперкалиемический) | Миотония и гиперкалиемия | Гиперчувствительность? |
| Синдром Гийена-Барре | Гиперкалиемия | Гиперчувствительность |
| Гемиплегия | Гиперкалиемия | Ослабление эффекта на пораженной стороне |
| Денервация мышцы (травма периферического нерва) | Гиперкалиемия и контрактура | Нормальная реакция или ослабление эффекта |
| Мышечная дистрофия (Дюшенна) | Гиперкалиемия и злокачественная гипертермия | Гиперчувствительность |
| Миастения (Myasthenia gravis) | Ослабление эффекта и склонность к развитию Il фазы | Гиперчувствительность |
| Миастенический синдром | Гиперчувствительность | Гиперчувствительность |
| Миотония (дистрофическая, врожденная, парамиотония) | Генерализованные сокращения мышц | Нормальная реакция или гиперчувствительность |
| Тяжелая хроническая инфекция (столбняк, ботулизм) | Гиперкалиемия | Ослабление эффекта |
Метаболизм и экскреция
Тубокурарин не подвергается значительному метаболизму. Элиминация происходит в основном через почки (в первые 24 ч выделяется 50 % препарата) и, в меньшей степени, с желчью (10 %). Наличие почечной недостаточности удлиняет действие препарата.
Дозировка
Доза тубокурарина, необходимая для проведения интубации, составляет 0,5-0,6 мг/кг, ее вводят медленно в течение 3 мин. Интраоперационная релаксация достигается нагрузочной дозой 0,15 мг/кг, что сменяется дробным введением по 0,05 мг/кг. При массе тела 70 кг это соответствует нагрузочной дозе 9 мг, затем каждые 20-30 мин вводят по 3 мг препарата.
У детей потребность в нагрузочной дозе не ниже, в то время как интервалы между введением поддерживающих доз препарата длиннее. Чувствительность новорожденных к тубокурарину значительно
варьируется. Тубокурарин выпускают по 3 мг в 1 мл раствора. Хранят при комнатной температуре.
