Производные гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК). Спектр узкий. Они губительно действуют только на микобактерии туберкулеза и лепры.
Механизм действия до конца не ясен, считают, что они нарушают синтез миколевой кислоты, являющейся важнейшим компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза. С этим связывают высокую избирательность этих средств на микобактерии. Есть основания полагать, что их противомикробный эффект связан и с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, а также с конкуренцией с пиридоксином, являющихся важнейшими ростковыми факторами микроорганизмов. Устойчивость к ним развивается медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину. К этой группе относятся изониазид (тубазид), фтивазид, салюзид растворимый, метазид. Среди этих препаратов наиболее активным является изониазид, зато другие препараты лучше переносятся и поэтому применяются только при непереносимости изониазида. Изониазид является самым эффективным не только среди производных ГИНК, но и среди других противотуберкулезных средств.
Вид действия изониазида бактерицидный и бактериостатический.
Фармакокинетика. Хорошо всасываются из ЖКТ, проникают в ткани, через ГЭБ. Выводятся через почки главным образом в виде метаболитов и коньюгатов. Инактивация производных ГИНК в организме происходит с различной скоростью, в зависимости от чего есть лица быстро и медленно инактивирующие эти препараты. Степень инактивации определяют по содержанию активного производного ГИНК в крови и моче, установлено, что скорость этого процесса генетически обусловлена. К «быстрым инактиваторам» относятся больные, выделяющие с мочой до 10% активного изониазида за сутки от введенной дозы, а к «медленным» – выделяющие более 10%. Поскольку у «быстрых инактиваторов» концентрация препаратов в крови снижается быстрее, то у них эффективность этих средств будет меньше и быстрее развивается лекарственная устойчивость микобактерий, зато у «медленных инактиваторов» будут более выражены побочные и токсические эффекты, что надо учитывать при дозировании производных ГИНК.
Показания к применению. Изониазид применяют при всех формах и локализациях туберкулеза, но он наиболее эффективен при свежих и остро протекающих процессах. Основной путь введения внутрь. Взрослым и детям изониазид назначают в суточной дозе от 5-15 мг/кг массы тела в 1-3 приема после еды. Суточную дозу устанавливают индивидуально в зависимости от характера и формы заболевания, степени инактивации и переносимости. В/в и в/м 10% раствор препарата вводят взрослым и подросткам в тех же дозах при распространенных (активных) формах туберкулеза легких, массивном бактериовыделении и при невозможности приема внутрь. После в/м введения необходимо 1-1,5 часа лежать. Внутрикавернозно 10% раствор изониазида вводят при кавернозном и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких, при бактериовыделении и подготовке больных к операции. Иногда вводят ингаляционно, применяют для промывания полостей и свищевых ходов. Изониазид применяют в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Для профилактики туберкулеза принимают изониазид внутрь по 5-10 мг/кг в сутки в 1-2 приема в течение 2 месяцев.
Побочные эффекты. Производные ГИНК нейротоксичны: а) симптомы со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, судороги, иногда психоз, эйфория, что считают связано с блокадой МАО и накоплением катехоламинов в синапсах, у больных, получающих эти препараты улучшалось настроение (первые антидепрессанты «родились» в противотуберкулезной клинике); б) невриты, в том числе поражение зрительного нерва в связи с дефицитом витамина В6; могут вызвать лекарственный гепатит, иногда аллергические реакции. Раздражают слизистые оболочки ЖКТ, поэтому могут быть тошнота, рвота. Вызывают боль в сердце из-за накопления катехоламинов и повышения потребности миокарда в кислороде и др. побочные эффекты. Для ослабления побочных эффектов этих средств уменьшают их дозу или временно прекращают применение и назначают пиридоксин, т.к. многие побочные эффекты связаны с дефицитом этого витамина. Вводят также тиамин, глутаминовую кислоту и АТФ. К сведению производные ГИНК обладают анаболической активностью и повышают вес тела, противовоспалительным эффектом за счет повышения образования АКТГ и глюкокортикоидов.
Производные ПАСК действуют губительно только на микобактерию туберкулеза. Механизм действия связан с конкуренцией с парааминобензойной кислотой необходимой для синтеза фолиевой кислоты, пантотеновой кислотой и биотином, являющихся факторами роста и размножения микобактерий. Устойчивость к производным ПАСК развивается медленно. Вид действия туберкулостатический. Это малоактивные препараты.
Фармакокинетика. Хорошо всасываются из ЖКТ, около 50% дозы связывается с белками. Хорошо проникает в ткани, через ГЭБ – в небольшой степени. Выводятся почками в измененном и неизмененном виде.
Препараты. Натрия пара-амино-салицилат, бепаск, из которого в организме отщепляется ПАСК, вследствие чего создается его более постоянная концентрация в крови.
Показания для применения. Производные ПАСК применяют при различных формах и локализациях туберкулеза вместе с препаратами I и II групп для усиления их эффекта и замедления привыкания к ним микобактерии. Основной путь введения внутрь. При активно прогрессирующих формах, главным образом хронического фиброзно-кавернозного туберкулеза легких натрия пара-амино-салицилат вводят в/в, когда удается получить более высокую концентрацию препарата, в связи с чем усиливается его эффект.
Побочные эффекты. Раздражают слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, в связи с чем, появляются диспепсические расстройства. Возможны гепатит, агранулоцитоз, аллергические реакции, угнетение синтеза гормонов щитовидной железы с зобогенным эффектом, при в/в введении – флебиты, снижают свертывание крови за счет угнетения синтеза протромбина в печени и др.
