Этиология и патогенез рака шейки матки

Рак шейки матки. Эффективность вакцинопрофилактики.

Выполнила студентка

курса 3 8 группы

Микаилова Н.Н.

Преподаватель Попкова Е.В.

Москва 2015

Содержание

Введение

. Этиология и патогенез рака шейки матки

. Симптомы рака шейки матки

. Обследование при раке шейки матки

. Стадии рака шейки матки

. Лечения

. Вакцинация против ВПЧ

.Заключение

. Список литературы

Введение

Рак шейки матки - это злокачественная опухоль, развивающая из слизистой выстилки шейки матки в зоне перехода шеечного эпителия во влагалищный.

Ежегодно по данным ВОЗ выявляется около 500 тыс. человек, заболевших раком шейки матки. Это ведущая опухоль в структуре женской онкологической заболеваемости и смертности в развивающихся странах и важная медицинская и социальная проблема во всех экономически развитых странах. В сложной и разветвленной проблеме рака шейки матки ключевое положение занимают следующие основные направления:

- патогенетическое обоснование методов профилактики и ранней диагностики
- усовершенствование методов лечения дисплазии и преинвазивного рака для предупреждения инвазивного рака.

Эти направления должны привести к решению трудной, но реальной задачи - свести к минимуму заболеваемость и смертность от рака шейки матки.

Этиология и патогенез рака шейки матки

Рак шейки матки обычно развивается медленно – на протяжении нескольких лет (хотя в некоторых случаях его развитие может протекать достаточно бурно). Прежде, чем разовьются клетки опухоли, ткани шейки матки претерпевают изменения на клеточном уровне – появляется дисплазия эпителия. При отсутствии лечения дисплазия прогрессирует от легкой формы (CIN I) до умеренной (CIN II) и тяжелой дисплазии (CIN III). CIN III включает в себя как тяжелую степень дисплазии, так и внутриэпителиальный рак или карциному in situ.

На развитие рака шейки матки влияют следующие факторы:

Инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ)

В середине 70-ых годов XX века немецкий вирусолог Гаралд цур Хаузен серьезно подошел к доказательной базе, ассоциации ВПЧ и рака шейки матки. На тот момент предполагалось, что рак шейки матки вызывает вирус простого герпеса, но Хаузен предположил взаимосвязь именно с вирусом папилломы. Впоследствии ему удалось подтвердить, что большинство случаев 99,8% рака шейки матки вызваны вирусом папилломы, при этом в 95% случаев связаны с одним из двух типов вирусов: ВПЧ-16 и ВПЧ-18. Исследование длилось более 34 лет и имело достаточную исследовательскую базу более 10 000 пациенток. За свои научные заслуги Хаузен стал лауреатом Нобелевской премии 2008 года в области медицины и физиологии.

Онкогенный потенциал ВПЧ существенно варьирует: по способности инициировать цервикальные интраэпителиальные неоплазии (ЦИН) и РШМ, ВПЧ условно разделены на группы «высокого» и «низкого» риска возникновения опухолевой трансформации инфицированного эпителия. Типы ВПЧ «низкого» риска (6, 11, 42, 43, 44) являются причиной остроконечных кондилом, часто выявляются при ЦИН легкой и средней степени и крайне редко связаны с РШМ. ВПЧ типов «высокого» риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 50, 51, 53, 55, 56, 58, 59, 64, 68) выявляются при РШМ и ЦИН средней и тяжелой степени. Типы 31, 33, 35, 51 и 52 некоторые авторы называют «промежуточными», так как они реже встречаются при РШМ, чем при ЦИН средней и тяжелой степеней. Остальные типы не включены в классификацию, в связи с тем, что четко не прослеживается их явная принадлежность к одному из этих классов.

Большие эпидемиологические исследования показали, что риск развития РШМ тесно связан с персистенцией ВПЧ типов высокого риска. ВПЧ 16 типа в 50-70% случаев встречается в высокодифференцированных РШМ [4]. В то же время, ВПЧ 18 типа более чем в 50% случаев ассоциирован с аденокарциномами шейки матки и РШМ низкой степени дифференцировки. Выявлена четкая корреляция между инфицированием ВПЧ 18-го типа и быстрым темпом опухолевой прогрессии с неблагоприятным прогнозом.

ВПЧ попадает в клетки слизистой оболочки цервикального канала при половом контакте через микроповреждения (преимущественно в зоне трансформации) и поражает клетки базального слоя эпителия (вирус отличается высоким тропизмом именно к данному типу клеток).

ВПЧ относится к семейству папавирусов, к группе ДНК-содержащих вирусов с двухцепочечной ДНК. Геном ВПЧ функционально делится на два основных фрагмента: ранний – Е (англ. «early») и поздний – L (англ. «late»).

К ранним генам относятся гены Е1-Е8. Ранний участок составляет около 70% генома и контролирует реализацию двух его основных функций: репродукцию вируса и трансформацию пораженных клеток.

Поздние гены кодируют синтез капсидных белков. Капсидные белки образуют оболочку вируса, оплетающую вирусную ДНК. Сферическая поверхность ВПЧ представлена 72 пентамерами, состоящими из 360-ти копий белка L1 и 12-ти копий белка L2. Поздние белки характеризуются наибольшей иммуногенностью, в связи с чем преобладающий в капсиде белок L2 был избран мишенью для создания профилактической вакцины.

В зараженных клетках вирусный геном может существовать в двух формах: эписомальной (вне хромосом) и интегрированной в клеточный геном. В тканях ЦИН обнаруживаются эписомальные формы, в большинстве случаев РШМ вирусные последовательности определяются в интегрированной форме. Кроме того, имеются сообщения об обнаружении вирусной ДНК в клетках РШМ как в интегрированной, так и в эписомальной формах. Процесс интеграции сопровождается частичной потерей генетического материала вируса, при этом вирусный геном теряет способность к полной репликации: в клетках, содержащих вирусный геном, продукция вирусных частиц отсутствует. При персистенции вирусной ДНК в интегрированной форме и при наличии предрасполагающих факторов происходит реализация закодированной в геноме вируса программы, что приводит к пролиферации и усиленному синтезу клеткой-хозяином ДНК и РНК. При этом клетки приобретают повышенную способность к делению. Поскольку синтез собственных белков в эпителиальных клетках подавлен, дифференцировка и созревание клеток не наступают. Такие клетки, достигнув границы 2-3-го ряда промежуточного слоя эпителия шейки матки, подвергаются разрушению, изменяя при этом динамику клеточного обновления эпителиального пласта: возникает неоплазия, в основе которой лежит пролиферация и структурная перестройка эпителиальных клеток. Таким образом, интеграция индуцирует нестабильность клеточного генома и, как следствие – нарушения в различных хромосомах. Предполагается, что интеграция вирусной ДНК представляет собой активационный механизм прогрессии от тяжелой степени ЦИН к РШМ.

В процессе опухолевой трансформации ключевую роль играют вирусные гены Е6 и Е7, активность которых контролируется регуляторным участком вирусного генома.

Вирусный белок Е6 выступает в роли коактиватора, взаимодействующего с факторами транскрипции и с элементами основного транскрипционного комплекса. Направление действия белка Е6 (супрессорное или трансактивирующее) определяется характером, положением и числом сайтов связывания транскрипционных факторов в промоторах. Промотор р97 ВПЧ типа 16 может играть роль в поддержании латентного состояния вирусной инфекции с онкобелком Е6 ВПЧ типов 16 и 18 взаимодействуют как минимум 7 клеточных белков, в настоящее время идентифицировано 3 из них: Р53, Е6-АР, Е6-ВР. Ген р53 ассоциирован как с контролем клеточного роста, так и с неопластической трансформацией; делеции или мутации в некоторых случаях превращают р53 в активный онкоген. Доказан механизм инактивации р53 путем связывания с онкобелком Е6 ВПЧ типов 16 и 18, приводящий к потере контроля за пролиферацией клеток. Клеточный белок Е6-АР (Е6-associated protein) в комплексе с онкобелком Е6 участвует в деградации р53 и снижает уровень р53 в ВПЧ-иммортализованных клетках. Взаимодействие белка Е6-ВР (Е6-binding protein) с геном Е6 ВПЧ типов 16 и 18 приводит к ингибированию процесса дифференцировки клеток и, возможно, создает условия для репликации вирусной ДНК. Однако стройное представление о механизме взаимодействия вирусного белка Е6 с клеточными белками in vivo до сих пор отсутствует.

Вирусный белок Е7 нарушает регуляцию контроля клеточного цикла путем образования стабильного неактивного комплекса с регулирующими клеточный цикл белками. Образовавшийся комплекс отменяет остановку клеток в G-фазе клеточного цикла, оказывает митогенное действие и стимулирует неконтролируемый синтез ДНК. Кроме того, Е7 стимулирует развитие событий в S-фазе клеточного цикла путем инициирования репликации вирусных генов и стимуляции пролиферации трансформированных клеток.

В настоящее время ведутся исследования по созданию терапевтических вакцин, мишенью которых являются онкобелки Е6 и Е7 ВПЧ. Терапевтическая вакцина призвана помочь иммунной системе в уничтожении вируса путем индукции клеточного иммунного ответа, направленного на элиминацию неопластических клеток. Вакцина должна быть эффективна для лечения предракового или даже ракового заболевания. Однако до настоящего времени существенных результатов не получено.

Таким образом, РШМ считается одной из наиболее изученных моделей вирусного канцерогенеза: описаны все этапы развития патологического процесса (от первичного инфицирования до формирования инвазивного рака), исследована структура вирусного генома и роль конкретных белков, участвующих в процессе малигнизации клеток эпителия шейки матки.

Особенностью ВПЧ является то, что в связи с высоким тропизмом к клеткам эпителия, сам вирус обнаружить в крови невозможно, а выработка антител (АТ) отмечается только у половины инфицированных. При этом уровень АТ низок, и следовательно, не обеспечивает надежной защиты от развития неопластической трансформации клеток эпителия шейки матки.

Травмы шейки матки во время родового акта

По мнению А. И. Сереброва (1968) и М. А. Петрова-Маслакова (1965), при отсутствии эффективной помощи в случае возникновения родовой травмы нарушаются иннервация и кровоснабжение шейки матки, что нарушает трофику ее тканей и в конечном итоге способствует развитию в органе патологических процессов, в том числе раковых.

В результате боковых разрывов шейки матки может образоваться выворот стенок ее канала, т. е. возникает эктропион. Следствием повреждения органа является попадание призматического эпителия в необычную для него среду, в связи с чем может возникнуть резервноклеточная метаплазия эпителия, играющая, как было сказано выше, существенную роль в процессе канцерогенеза.

Гормональные нарушения

По данным И. А. Яковлевой (1977), возникновение патологических изменений в шейке матки в виде эктопии может иметь дисгормональное происхождение. Экспериментальные исследования Д. Р. Чхеидзе (1977) свидетельствуют в пользу предположения о роли повышенного содержания эстрогенных гормонов в возникновении патологии шейки матки.

Известно, что под влиянием эстрогенных гормонов в организме женщины, в том числе и в шейке матки, стимулируются процессы пролиферации, ускоряется дифференцировка клеток. При интенсивном делении клеток эпителия повышается возможность возникновения в них стойких изменений наследственных структур (мутаций). При ослаблении защитных сил организма мутантные клетки не могут быть уничтожены и становятся источником возникновения подобных себе клеток патологического строения.

Курение

Риск развития рака шейки матки у курящих женщин почти в два раза выше, чем у некурящих.

Сигаретный дым содержит множество вызывающих рак химических веществ, которые влияют не только на легкие. Эти вредные соединения всасываются через сосуды легких и с током крови разносятся по всему организму.

У курящих женщин в цервикальной слизи обнаруживаются побочные продукты сгорания табака. Исследователи полагают, что данные вещества повреждают ДНК клеток слизистой оболочки шейки матки и влияют на развитие рака. Кроме этого, курение снижает эффективность иммунной системы в борьбе с ВПЧ.

Раннее начало половой жизни

От 14 до 18 лет, в этом возрасте эпителий шейки матки незрелый и особенно подвержен воздействию факторов.

Частая смена половых партнеров

Смена партнера равное или более 5 повышает риск развития рака в 10 раз

Иммунодефицит, дефицит в пище витаминов А и С

Наличие рака шейки матки у родственниц

Рак шейки матки в некоторых семьях может передаваться по наследству. Если у вашей матери или сестры отмечалась данная опухоль, то у вас лично шансы на появление рака шейки матки увеличиваются в 2-3 раза, по сравнению с семьями, где опухоль не встречается.

Некоторые исследователи полагают, что в подобных семьях наследуется некоторая тенденция, которая обуславливает пониженную сопротивляемость женского организма ВПЧ. С другой стороны, у женщин из одной семьи с пациенткой, у которой выявлен рак шейки матки, могут отмечаться один или более негенетических факторов риска, описанных выше.

Симптомы рака шейки матки

Симптомырака шейки матки делятся на общие и специфические.
Общие симптомы: слабость, снижение веса, потеря аппетита, потливость, беспричинные подъёмы температуры тела, головокружения, бледность и сухость кожных покровов.

Специфические симптомы рака шейки матки могут быть следующие:

1.Кровянистые выделения из половых путей, не связанные с менструацией, могут быть незначительными, мажущими, или обильными, в редких случаях наблюдается кровотечения. Нередко кровянистые выделения возникают после полого контакта- «контактные выделения». Возможны проявления в виде ациклических выделений или на фоне менопаузы. На поздних стадиях выделения могут приобретать неприятный запах, связанный с разрешением опухоли.

2.Боли в нижних отделах живота: могут сопровождать кровянистые выделения, или же возникать при запущенных формах рака в результате присоединения инфекции или прорастания опухолью других тазовых органов или структур (нервных сплетений, стенок таза).

3.Отеки конечностей, наружных половых органов возникают при прогрессировании заболевания в запущенных и далеко зашедших случаях, возникают в результате метастазирования в близлежащие тазовые лимфатические узлы и блокирования ими крупных сосудов, отводящих кровь от нижних конечностей.

4.Нарушения функции кишечника и мочевого пузыря возникают при прорастании опухолью этих органов- образование свищей.

5.Задержка мочи, связанная с механическим сдавлением метастатическими лимфатическими узлами мочеточников с последующим выключением почки из работы, формированием гидронефроза, следствием чего-отравление организма отработанными продуктами (уремия) при полном отсутствии мочи – анурия.

Кроме того, описанные изменения приводят к проникновению гнойной инфекции по мочевыводящим путям и гибели больных от тяжелых инфекционных осложнений. Возможно гематурия (примесь крови в моче).

6.Отек нижней конечности с одной стороны- может возникать на поздних стадиях, при наличии метастазов в лимфатических узлах таза и сдавлении ими крупных сосудов конечности.

Обследование при подозрении на рак шейки матки включает:

1.Осмотр в зеркалах и бимануальное исследование – стандартное обследование у гинеколога, визуальный осмотр позволяет выявить или заподозрить опухолевую патологию по внешнему виду слизистой оболочки шейки матки (разрастания, изъязвления);
2.Окраска раствором Люголя (йода) и уксусной кислоты: позволяет выявить косвенные признаки как начального так и развившегося рака шейки матки – извитость сосудов, окрашивание патологических очагов менее интенсивно чем нормальных участков;
3.Кольпоскопии – осмотр шейки матки при увеличении в 7,5 – 40 раз, позволяет более детально осмотреть шейку матки, выявить предраковые процессы (дисплазия, лейкоплакия) и начальные формы рака;

4.Взятие мазков на цитологическое исследование с шейки матки и цервикального канала – должно выполняться ежегодно каждой женщине для выявления микроскопических, начальных форм рака;

5.Биопсия шейки матки и выскарбливание цервикального канала – взятие на исследование под микроскопом кусочка шейки матки, обязательна при подозрении на рак, может выполняться скальпелем или электроножом.

6.Ультразвуковое исследование органов малого таза – позволяет оценить распространенность опухолевого процесса в малом тазу (стадию), необходима для планирования объема операции;

7.Компьютерная томография малого таза –в неясных случаях, при подозрении на прорастание опухолью соседних органов;

8.Внутривенная урография – выполняется для определения функции почек, так как при раке шейки матки часто встречается сдавление мочеточников опухолью с последующим нарушением функции почек и выключением ее работы;

9.Цистоскопия и ректоскопия – исследование мочевого пузыря и прямой кишки с целью выявления их прорастания опухолью;

10.Рентгенография грудной клетки и ультразвуковое исследование органов брюшной полости – выполняется для исключения отдаленных метастазов;

Стадии рака шейки матки

Стадия 0 – начальная стадия – «рак in situ», выживаемость пациенток, после лечения составляет 98-100%;
Стадия 1 (a, а1,а2-1b, b1, b2) – делится на подгруппы стадия а – опухоль прорастает в ткани шейки матки не более на 5 мм, b стадия – опухоль до 4 см;

Стадия 2 (a и b) - опухоль распространяется на матку, но без вовлечения стенок таза или верхней трети влагалища;
Стадия 3 – опухоль прорастает верхнюю треть влагалища, стенки таза или вызывает гидронефроз с одной стороны

Стадия 4 – прорастание в мочевой пузырь, прямую кишку или кости таза (крестец), а так же наличие отдаленных метастазов

ЛЕЧЕНИЕ

Выбор метода лечения РШМ определяется индивидуально и зависит от распространенности процесса и тяжести сопутствующей соматической патологии.

CIN III

При тяжелой дисплазии (CIN III) и внутриэпителиальном РШМ (рак in situ) выполняется конизация шейки матки с последующим выскабливанием оставшейся части цервикального канала и, по показаниям, полости матки. При гистологическом подтверждении диагноза приведенный объем хирургического вмешательства считается адекватным.

МИКРОИНВАЗИВНАЯ КАРЦИНОМА

Критериями, которые позволяют диагностировать микроинвазивный РШМ, являются глубина инвазии и ее распространенность. Выполнения только биопсии шейки матки, как правило, бывает недостаточно. Адекватным минимальным хирургическим вмешательством, позволяющим диагностировать микроинвазию опухоли в строму шейки матки, является конизация шейки матки.

IA1 СТАДИЯ (ИНВАЗИЯ ≤ 3 ММ;

ГОРИЗОНТАЛЬНОЕ РАСПРОСТРАНЕНИЕ ≤7 ММ)

Опухолевые эмболы в лимфатических и кровеносных сосудах не меняют стадию заболевания. Адекватным объемом хирургического вмешательства при РШМ IA1 стадии является конизация шейки матки с последующим выскабливанием оставшейся части цервикального канала и, по показаниям, полости матки при отсутствии опухоли в краях резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала. Если в краях резекции шейки матки или в соскобе из оставшейся части цервикального канала обнаруживаются дисплазия или клетки рака, риск остаточной опухоли достаточно высокий и, прежде чем определять дальнейшую тактику лечения, необходима повторная конизация. Это необходимо для уточнения степени поражения шейки матки и определения объема последующей операции. Если при глубине инвазии опухоли в строму до 3 мм обнаруживаются раковые эмболы в кровеносных или лимфатических сосудах, возрастает риск метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (до 15%). В этом случае больной следует выполнить модифицированную расширенную экстирпацию матки с придатками (или без придатков) (операция II типа).

IA2 СТАДИЯ (ИНВАЗИЯ > 3 И ≤ 5 ММ;

ГОРИЗОНТАЛЬНОЕ РАСПРОСТРАНЕНИЕ ≤7 ММ)

• При РШМ IA2 стадии показано выполнение модифицированной расширенной экстирпации матки (II тип).

• При противопоказаниях к хирургическому лечению может проводиться лучевая терапия (ЛТ).

• При необходимости сохранить детородную функцию у больной РШМ IA2

стадии FIGO считает возможным выполнить широкую конизацию шейки матки с экстраперитонеальной или лапароскопической тазовой лимфаденэктомией либо расширенную трахелэктомию (тип II).

IB1 и IIА1 СТАДИИ (ОПУХОЛЬ < 4 СМ)

• Показана расширенная экстирпация матки (операция III типа) или ЛТ / химиолучевая терапия по радикальной программе.

• Применение комбинации хирургического лечения с ЛТ достоверно увеличивает частоту осложнений.

• При наличии метастазов в тазовых лимфатических узлах обязательно выполняется поясничная лимфодиссекция.

• Группа высокого риска прогрессирования: при наличии одного из факторов

высокого риска прогрессирования после расширенной экстирпации матки III типа (метастазы в лимфатических узлах, поражение параметриев или опухоль в краях резекции влагалища) показано проведение адъювантной химиолучевой терапии (ЛТ +еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м2 на протяжении лучевой терапии).

• Группа промежуточного риска прогрессирования: при отсутствии факто-

ров высокого риска прогрессирования после расширенной экстирпации матки III типа, но при наличии как минимум двух из трех факторов (инвазия опухоли более 1/3 толщины миометрия шейки матки; инвазия опухолью лимфатических и кровеносных сосудов; большой размер первичной опухоли (≥ 4 см)) показано проведение адъювантной ЛТ.

• Группа низкого риска прогрессирования: при отсутствии факторов высокого

риска прогрессирования после расширенной экстирпации матки III типа, но при наличии одного из трех факторов (инвазия опухоли более 1/3 толщины миометрия шейки матки; инвазия опухолью лимфатических и кровеносных сосудов; большой размер первичной опухоли (≥ 4 см)) адъювантное лечение не показано.

• С целью сохранения фертильности возможно выполнение расширенной трахелэктомии (III тип).

• При невозможности проведения хирургического лечения по медицинским показаниям или по выбору пациентки, возможно проведение ЛТ / химиолучевой терапии по радикальной программе.

IB2 и IIА2 СТАДИИ (ОПУХОЛЬ > 4 СМ)

Возможно проведение несколько вариантов лечения:

• Расширенная экстирпация матки (операция III типа). При наличии метастазов в тазовых лимфатических узлах обязательно выполняется поясничная лимфодиссекция. Адъювантное лечение проводится по тем же принципам, что и при IB1 и IIА1 стадиях РШМ

• Химиолучевое лечение (ЛТ + еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м2 на протяжении лучевой терапии). Проведение адъювантной гистерэктомии после химиолучевой терапии обсуждается, многие авторы склоняются к отсутствию целесообразности выполнения данного хирургического вмешательства.

• Неоадъювантная химиотерапия (ХТ) с последующей расширенной экстирпацией матки III типа. Адъювантное лечение проводится по тем же принципам, что и при IB1 и IIА1 стадиях РШМ

IIВ – IVA СТАДИИ

• Стандартом является проведение химиолучевого лечения (ЛТ + еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м2 на протяжении лучевой терапии). Перед ЛТ, при необходимости, выполняется КТ/МРТ брюшной полости и малого таза, ПЭТ-КТ для оценки распространенности процесса.

• Ряд авторов допускают возможность проведения хирургического вмешательства при РШМ IIB стадии. Это позволяет избежать поздних осложнений ЛТ и химиолучевого лечения у пациенток, не имеющих факторов неблагоприятного прогноза (таких как метастазы в лимфатических узлах, поражение параметриев и др.). У молодых пациенток можно сохранить функцию яичников и эластичность влагалища. При наличии метастазов в лимфатических узлах у молодых пациенток производится транспозиция яичников из зоны облучения. Кроме того, удаление первичной опухоли предотвращает возникновение радиорезистентности первичной опухоли.

Недостатками выполнения операции на первом этапе является риск осложнений, связанный с комбинированным или комплексным лечением пациенток.

• В случае метастатического поражения тазовых и/или поясничных лимфатических узлов возможно выполнение экстраперитонеальной лимаденэктомиии с последующим проведением химиолучевой терапии по радикальной программе. При поражении поясничных лимфатических узлов облучение проводится расширенным полем.

• Химиолучевая терапия по радикальной программе должна проводиться не более 6-7 недель, в адекватных дозах (85-90 Гр на т. А, 55-60 Гр на т. В). Увеличение продолжительности химиолучевой терапии снижает выживаемость больных.

• Роль адъювантной ХТ после химиолучевого лечения по радикальной программе

не ясна. Только одно исследование указывает на значительное преимущество использования адъювантной химиотерапии после химиолучевого лечения по радикальной программе. Пациентки со IIВ2 – IV стадиями РШМ получали цисплатин 40 мг/м2+ гемцитабин 125 мг/м2 еженедельно на фоне ЛТ по радикальной программе и 2 курса адъювантной ХТ после окончания ЛТ (цисплатин 50 мг/м2 в 1-й д. + гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й дни с интервалом в 3 недели). У пациенток, получавших адъювантную ХТ, отмечалось достоверное улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.

• Эффективность проведения неоадъювантной ХТ перед операцией изучается.

• Проведение неоадъювантной ХТ с последующей ЛТ не улучшает выживаемость по сравнению с проведением только ЛТ.

• У части больных без перехода опухоли на стенку таза альтернативой химиолучевому лечению может служить экзентерация малого таза (особенно при наличии свищей). Выполнение этого вмешательства возможно первичным больным РШМ IVA стадии и больным с центральным рецидивом, вовлекающим мочевой пузырь и/или прямую кишку, не переходящим на стенку таза, при отсутствии диссеминации по брюшине и отдаленных метастазов. Чаще выполняется тотальная экзентерация малого таза (включающая удаление мочевого пузыря, матки, влагалища и прямой кишки). В редких случаях операция может быть ограничена передней экзентерацией (удаление мочевого пузыря, матки, влагалища) или задней экзентерацией (удаление матки, влагалища и прямой кишки).

• При наличии триады симптомов: односторонний отек нижней конечности, ишиалгия и блок мочеточника, когда в большинстве случаев диагностируется переход опухоли на стенку таза, хирургическое лечение не показано. Таким больным возможно проведение паллиативного лечения.

IVВ СТАДИЯ

Для пациенток с отдаленными метастазами вариантом лечения является системная платиносодержащая химиотерапия, возможна монотерапия цисплатином.

Вакцинация против ВПЧ

Методом первичной профилактики РШМ и других заболеваний, вызываемых персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ признана профилактическая вакцинация. Эксперты Международного Агентства по Изучению Рака (International Agency for Research on Cancer – IARC) пришли к выводу, что для профилактики РШМ необходимы мероприятия, направленные на предотвращение заражения и персистенции ВПЧ высокоонкогенных типов – таким образом, вакцина против ВПЧ может считаться вакциной против РШМ.

Действие профилактических вакцин против ВПЧ направлено на помощь иммунной системе в распознавании, разрушении и элиминации ВПЧ на этапах первичного инфицирования. Профилактические вакцины призваны затормозить продукцию ВПЧ и предотвратить образование его критической концентрации на стадии контакта.

Принципы вакцинации основаны на таких характеристиках адаптивного иммунитета, как специфичность и иммунологическая (клеточная) память. Иммунитет против ВПЧ является типоспецифическим или приобретенным в процессе контакта с инфекционным агентом. Введением белков-антигенов вакцины достигается стимуляция выработки нейтрализующих АТ, участвующих в распознавании и нейтрализации вируса. Синтез АТ происходит в В-лимоцитах, которые имеют ограниченную продолжительность жизни, поэтому стимуляция клеточной памяти является фундаментальным достижением и ключевым компонентом вакцинации. Клеточная память необходима для формирования долговременного иммунитета: при последующих контактах с антигеном (АГ) возбудителя вновь запускается процесс выработки нейтрализующих АТ. Цитотоксические клетки организма легко распознают и разрушают образовавшийся комплекс «Аг+АТ». Впоследствии происходит лизис и элиминация пораженных клеток.

Революционной вехой в истории создания вакцин против ВПЧ считается искусственный синтез рекомбинантной вирусоподобной частицы L1 ВПЧ, не содержащей вирусной ДНК. Вирусоподобная частица, выполняющая функцию АГ, создана путем экзогенной экспрессии белка L1 в различных клеточных средах (бактерии, дрожжи, клетки насекомых) и представляет собой пустую белковую оболочку, морфологически не отличимую от вириона ВПЧ. Таким образом, вирусоподобная частица L1 ВПЧ не способна инфицировать, но успешно стимулирует продукцию нейтрализующих АТ.

Кроме активного вещества, в состав вакцин входят вещества-адъюванты, усиливающие иммунный ответ. Квадривалентная вакцина против ВПЧ 16, 18, 6, 11 типовв качестве адъюванта содержит алюминия гидроксифосфат- сульфат аморфный. Бивалентная вакцина против ВПЧ 16, 18 типовв качестве адъюванта содержит гидроксид алюминия с монофосфорилом липида А.

Первая в мире квадривалентная вакцина против ВПЧ 16, 18, 6 и 11 типов Гардасил (известная также как «Силгард») создана фирмой Merk (MSD: Merk Sharp & Doum). При создании вакцины в качестве системы экспрессии использовались клетки дрожжей. Период наблюдений за результатами применения вакцины на крупных популяциях составляет более 5-ти лет.

Вакцина зарегистрирована в 20-ти странах, в том числе в Российской Федерации (РФ); включена в Национальные календари иммунизации многих стран; утверждена для тотальной профилактической вакцинации девочек в возрасте 10-11 лет в США, девочек и женщин возрастной группы от 9-ти до 26-ти лет в Австралии; подростков 12-15 лет (девочек и мальчиков) в большинстве стран Европейского Экономического Сообщества.

В РФ вакцина лицензирована и разрешена к применению у детей и подростков обоего пола в возрасте с 9-ти до 17 лет и у молодых женщин до 26-ти лет.

Вакцина содержит L1 белки ВПЧ в следующих дозах: 20 мкг ВПЧ 6-го типа, 40 мкг ВПЧ 11-го типа, 40 мкг ВПЧ 16-го типа и 20 мкг ВПЧ 18-го типа; адъювант – 225 мкг алюминия гидроксифосфат-сульфат аморфного.

Схема вакцинации. Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл. Вакцина вводится внутримышечно в дельтовидную мышцу или переднелатеральную область бедра.

Рекомендуемый курс вакцинации состоит из 3-х доз, которые вводятся по схеме 0-2-6 месяцев: первая доза – в назначенный день; вторая доза – через 2 месяца после первой; третья доза – через 6 месяцев после первой. Допускается ускоренная схема вакцинации 0-1-3 месяца, при которой вторая доза вводится через 1 месяц после первой прививки, а третья – через 3 месяца после второй прививки. При нарушении интервала между прививками курс вакцинации считается завершенным, если 3 вакцинации проведены в течение 1 года.

Bакцина Гардасил не рекомендуется беременным женщинам в связи с тем, что адекватных и строго контролируемых исследований отдаленных последствий вакцинации и ее влияния на плод не проводилось. Вакцина разрешена к применению у кормящих женщин.

Бивалентная вакцина Церварикс против ВПЧ 16, 18 типов создана фирмой GlaxoSmithKlane (GSK). При создании вакцины в качестве системы экспрессии использовались клетки насекомых. Период наблюдений за результатами применения вакцины на крупных популяциях составляет более 5-ти лет. В настоящее время продолжаются наблюдения за 18 000 женщин в возрасте от 15 до 25 лет и клиническиe испытания среди женщин старше 26 лет.

Вакцина зарегистрирована в 95 странах мира, в том числе в 27 странах-членах Европейского Союза, Австралии, Бразилии, Южной Корее, Мексике и Тайване. Заявки на получение регистрации поданы в более чем 20 других странах, в том числе в РФ, Японии, Канаде и США. Ученые Великобритании считают бивалентную вакцину более пригодной для национальной программы иммунизации школьниц, чем Гардасил.

Вакцина содержит 20 мкг L1 белка ВПЧ 16 типа и 20 мкг L1 белка ВПЧ 18 типа, в качестве адъюванта – 500 мкг гидроксида алюминия + 50 мкг монофосфорил липида А.

Схема вакцинации. Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл. Вакцина вводится внутримышечно в дельтовидную мышцу. Рекомендуемый курс вакцинации состоит из 3-х доз, которые вводятся по схеме 0-1-6 месяцев.

Контролируемых исследований по применению Церварикс при беременности и в период кормления грудью не проводилось.

Женщинам, инфицированным ВПЧ 16, 18 типов, вакцинация Цервариксом® не показана.

В международных клинических испытаниях (рандомизированных, плацебо-контролируемых, «двойных слепых») эффективности обеих вакцин принимали участие около 50 000 молодых женщин.

Оценка эффективности вакцин против ВПЧ в сравнении с плацебо проводится по следующим параметрам: эффективность предотвращения заболеваний, связанных с ВПЧ; иммуногенность и безопасность.

Эффективность предотвращения

персистенции ВПЧ,
развития ЦИН I-III степени и аденокарциномы in situ,
развития дисплазии вульвы I-III степени,
развития дисплазии влагалища I-III степени,
развития генитальных кондилом.

Иммуногенность вакцин оценивается исследованием уровня антителообразования с использованием разных адъювантов, производится подсчет титра АТ.
При исследовании безопасности вакцин учитываются:

побочные эффекты,
осложнения,
влияние на течение беременности,
влияние на лактацию,
влияние на состояние здоровья.

Обе вакцины показали эффективность, равную 99% для профилактики ЦИН II-III и 100% для CIS, ассоциированных с ВПЧ 16, 18 типов, среди женщин, не инфицированных этими типами ВПЧ до вакцинации [14, 15, 16]. На сегодняшний день доказана эффективность вакцинации относительно транзиторного инфицирования. Показан выраженный протективный эффект вакцины Гардасил® в отношении развития дисплазии вульвы и влагалища I-III степени и экзофитных генитальных кондилом.

Иммуногенность обеих вакцин (способность индуцировать выработку нейтрализованных АТ) виртуально равна 100%. Вакцины генерируют большие концентрации нейтрализованных АТ к L1, активируя как гуморальный, так и клеточный иммунитет. Процент сероконверсии среди участвующих в клинических испытаниях женщин составил 97,5% и выше для обеих вакцин. Прогнозируется защитный эффект в течение 5-ти лет для квадривалентной вакцины и в течение 6,4-х лет – для бивалентной. Методом математического моделирования показано, что АТ к ВПЧ 16 типа после иммунизации вакциной Гардасил® могут персистировать в сыворотке крови до 30-ти лет.

Показана безопасность вакцины Церварикс для девочек и молодых женщин. Все побочные эффекты, имевшие место при вакцинации бивалентной вакциной, свойственны любой вакцине. Местные и общие побочные реакции регистрировались не чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо. В контролируемых исследованиях вакцины Церварикс из местных реакций наиболее часто отмечались: боль, покраснение, зуд, припухлость болезненность в месте инъекции. Из общих реакций – головная боль, чувство усталости, иногда головокружение; тошнота, рвота, диарея, боли в области живота, зуд, сыпь, крапивница, лихорадка; миалгия, артралгия, редко – мышечная слабость; иногда-инфекции верхних дыхательных путей. Серьезных неблагоприятных последствий вакцинации Цервариксом не зарегистрировано.

Безопасность вакцины Гардасил была подтверждена анализом 4-х рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований II-III фазы с участием 20 887 женщин в возрасте от 16 до 26 лет, не подвергавшихся предварительному тесту на ВПЧ. Частота местных и общих побочных эффектов составила не менее 1% и была выше, чем в группе наблюдаемых, получавших плацебо.

В начале 2009 года Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) опубликовал результаты постлицензионного мониторинга безопасности вакцины Гардасил ®, проведенного в США после введения более 23 миллионов доз вакцины. Предоставлено 12 424 отчета о случаях побочных эффектов и осложнений, связанных с иммунизацией квадривалентной вакциной (53,9% случаев на 100 000 доз вакцины). Причем, авторы отчета считают, что располагают данными лишь об 1-10% осложнений и реакций. Установлено, что 40% осложнений произошло на следующий день после вакцинации.

В 93% случаев осложнения отнесены к разряду несерьезных. VAERS определяет «несерьезные неблагоприятные последствия» вакцинации как «события, не приведшие к смерти, госпитализации, инвалидности и угрожающим жизни заболеваниям». Они включают в себя местные реакции (≥1%) – гиперемию, припухлость, болезненность и зуд в месте инъекции; и общие реакции (≥ 1%) – обмороки, головокружения, тошнота, головная боль, миалгии, крапивница, кратковременное повышение температуры тела; в отдельных случаях – гастроэнтерит, воспаление органов малого таза. Продолжительность реакций не превышала 5-ти суток и не требовала назначения медикаментозной терапии.

Отмечено несколько случаев появления множественных остроконечных кондилом на 2-3-й день после введения вакцины (чаще – после второй дозы). Наиболее частая локализация кондилом: лицо, грудь, руки.

В 7% (772 случая) зарегистрированы серьезные осложнения, включающие 32 случая смерти. «Серьезные неблагоприятные последствия» вакцинации, по определению VAERS – события, приведшие к смерти, госпитализации, инвалидности, угрожающим для жизни заболеваниям. Серьезные осложнения включают в себя: смерть, анафилактический шок, тромбоэмболию, миелит, панкреатит, аутоиммунные нарушения, нарушения моторики, синдром Жиль-Берра.

Следует помнить, что вакцинация предотвращает лишь 70% случаев рака шейки матки и эффективна против не всех типов ВПЧ, которые могут вызвать это заболевание. Поэтому после вакцинации необходимо проходить скрининг рака шейки матки с обязательным цитологическим исследованием.

Заключение

Моя цель состояла в освещении проблемы рака шейки с учетом современных достижений в изучении этиопатогенеза, диагностики, лечения и вакцинации РШМ.

Можно с радостью говорить, что создание профилактических вакцин против ВПЧ представляет собой одно из величайших достижений биомедицинской науки и здравоохранения и позволяет надеяться на то, что РШМ станет первым онкологическим заболеванием, развитие которого будет остановлено с помощью иммунотерапии. Методом математического моделирования показано, что вакцинация 75-100% населения в развитых странах приведет к существенному (на 53-70%) снижению заболеваемости РШМ в течение ближайших 15-ти лет. В развивающихся странах, где скрининг РШМ лимитирован или отсутствует, а возможности лечения предраковых заболеваний шейки матки ограничены, прогнозируется более выраженный успех от вакцинации против ВПЧ и значительное снижение смертности от РШМ.

Список литературы

1.Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. – Кишинев: Штиинца, 1991

2"Руководство по общей онкологии» под редакцией Н.Н. Петрова

4. Бохман Я. В. Клиника и лечение рака шейки матки. — Кишинев, Штиинца, 1979.

5. http://www.hpvinfo.ru/papillomavirus/papillomavirus-history.html

6. Гинекология. Национальное руководство. Под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина «ГЭОТАР - Медиа» Издано в 2009 г. Приказ МЗРБ №80 от 9.02.2007 «Алгоритмы диагностики и лечения больных злокачественными новообразованиями».

7. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. - Минск: Беларусь, 1994. – 450с.;