Вопрос 11. Микробиоценоз верхних отделов желудочно-кишечного тракта

1. Нормальная микрофлора полости рта

2. Нормальная микрофлора пищевода

1. Наибольшие микробные скопления у взрослых образуются в сле­дующих отделах полости рта:

• межзубных промежутках;

• физиологических десневых карманах (гингивальной борозде);

• зубных бляшках;

• на спинке языка, особенно в задних ее отделах.

При нормальном состоянии зубов и слизистой оболочки и от­сутствии нарушений секреции слюны, жевания, глотания коли­чество микроорганизмов в ротовой полости взрослых зависит:

• от состояния межзубных промежутков;

• продолжительности интервалов между приемами пищи;

• ее консистенции;

• гигиенического ухода за зубами.

Качественный состав резидентной микрофлоры ротовой полос­ти каждого здорового человека варьируется в довольно ограни­ченных пределах. Различия зависят преимущественно:

• от пола;

• возраста;

• особенностей питания людей.

Например, избыток содержания в пище сахарозы способствует размножению дрожжеподобных грибов, при замене ее глюко­зой они убывают или исчезают.

Микрофлора разных отделов полости рта (преддверие, зубо-десневые карманы, щеки, язык, корень языка, глотка) доста­точно различна. Возникновение микробных ассоциаций в раз­ных областях ротовой полости определяется биологическими особенностями обитающих здесь видов. Так, в зубных бляшках и гингивальной щели преобладают:

• бактероиды;

• вибрионы;

• фузобактерии;

• спирохеты.

Представителей нормальной микрофлоры полости рта может разделить на 3 категории:

• количество бактерий, измеряемое в 10⁵—10⁸ КОЕ/мл — стрептококки, нейссерии, вейлонеллы;

• 10³—10⁴ КОЕ/мл — стафилококки, лактобактерии, нитевидны бактерии;

• 10—10² КОЕ/мл — дрожжеподобные грибы.
Количественное соотношение представителей нормальной микрофлоры зависит:

• от диеты;

• гигиены полости рта;

• других факторов.
Основная масса грамположительных кокков в полости рта
представлена гетерогенной группой стрептококков.

Второй по численности группой бактерий полости рта являются грамотрицательные анаэробные кокки — представители рода вейлонелла, их концентрация в слюне приблизительно такая же, как и стрептококка.

Актиномицеты составляют строму зубного камня и входят состав зубного налета, их также обнаруживают в протока слюнных желез.

В составе оральной микрофлоры основная масса представлена:

• гетерогенной группой грамположительных кокков — зеленящих (альфа-гемолитических) стрептококков;

• пептококками, вейлонеллами и коринебактериями, нейссериями (3—5% от общего количества), лактобациллами (1%).
Стрептококки с вейлонеллами составляют также большую часть флоры слюны, в которую они попадают главным обра­зом со спинки языка.

Постоянство качественного состава микрофлоры поддержива­ется физиологическими процессами, обеспечивающими нормальное функциональное состояние слизистой оболочки и слюнных желез, а также взаимодействием микробных видов.

Непосредственное регулирующее влияние на состав микрофло­ры оказывают фагоциты (нейтрофилы) слюны и растворенные в слюне вещества, многие из которых являются продуктами жизнедеятельности самих микроорганизмов (микробные фер­менты и витамины, продукты расщепления питательного суб­страта и распада микробных клеток).

Важнейшими физиологическими факторами слюны в этом от­ношении являются:

• интенсивность ее образования;

• вязкость;

• содержание минеральных компонентов;

• ионная сила;

• буферные свойства;

• среда;

• основные метаболиты;

• присутствие или отсутствие слюнных газов;

• органический состав (особенно аминокислоты, полисахариды,
витамины, пурины и пиримидины).

К образуемым клетками организма антибактериальным факто­рам слюны относятся лейкины, иммуноглобулины и некоторые ферменты. Наиболее выраженным антибактериальным дейст­вием обладает лизоцим.

2. На протяжении остальной части желудочно-кишечного трак­та выделяют несколько биотопов, существенно отличающихся по составу микробиоценоза, что связано с различными морфо­логическими, функциональными и биохимическими особенно­стями соответствующих его отделов.

У здоровых людей микрофлора пищевода достаточно скудная, состоит из микроорганизмов, поступающих со слюной и пищей.

В проксимальной его части можно обнаружить бактерии, ти­пичные для микрофлоры полости рта и глотки, в дистальных отделах — стафилококки, дифтероиды, молочнокислые бактерии.

Вопрос 12. Микробиоценоз средних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта

/. Микрофлора желудка

2. Микрофлора двенадцатиперстной и тонкой кишки

3. Микрофлора толстого кишечника

1. В желудке кислая реакция среды (действие соляной кислоты) и наличие лизоцима, различных ферментов желудочного сока способствуют резкому снижению содержания микроорганиз­мов до 10³—10⁴ КОЕ/мл содержимого. Видовой состав пред­ставлен:

• лактобактериями;

• бифидобактериями;

• бактероидами;

• стрептококками;

• дрожжеподобными грибами.

Гипохлоргидрия (пониженная кислотность) или закупорка привратника способствуют размножению грамположительных факультативно-анаэробных кокков и грамположительных ана­эробных палочек (лактобацилл).

2. По мере того как реакция содержимого кишечника становится более щелочной, в начальных отделах кишечника — двенадца­типерстной кишке и тонкой кишке — постепенно увеличивает­ся количество постоянной микрофлоры, но все микроорганизмы присутствуют сравнительно в небольших количествах — 10⁴— 10⁵ КОЕ/мл содержимого. Это связано с целым рядом неблаго­приятных для них факторов:

• действием соляной кислоты, желчи и ферментов;

• присутствием богатого фагоцитирующими нейтрофилами лим­фатического аппарата,

• действием секреторных иммуноглобулинов слизистой оболоч­ки кишечника

• кишечной перистальтикой, обеспечивающей быстрое удаление микроорганизмов.

Микрофлора представлена в основном: молочнокислыми бактериями (лактобактериями); бифидобактериями; бактероидами; энтерококками;

в дистальных отделах тонкого кишечника появляются фекаль­ные микроорганизмы, характерные для толстой кишки. По мере продвижения к Остальному отделу толстого кишеч­ника действие бактерицидных и бактериостатических факторов ослабевает, и у входа в толстый кишечник для бактерий благо­приятные условия — определенные рН и температура, много питательных субстратов, что способствует интенсивному раз­множению бактерий.

Из-за слабощелочной реакции рН в этих отделах кишечника и наличия большого количества продуктов распада углеводов и белков постоянная нормальная микрофлора толстого кишечни­ка у взрослых занимает первое место по численности (10^й— 10¹² КОЕ/г фекалий) и многообразию (более 100 различных ви­дов микроорганизмов постоянно).

В связи с анаэробными условиями у здорового человека в составенормальной микрофлоры в толстом кишечнике преобладают(96—98%) анаэробные бактерии:

-бактероиды (особенно Bacteroides fragilis);

-анаэробные молочнокислые бактерии (например, Bifidumbacte-

rium);

-клостридии {Clostridium perfringens);

-анаэробные стрептококки;

-фузобактерии;

-эубактерии;

-вейлонеллы.

И только 14% микрофлоры составляют аэробные и факульта­тивно-анаэробные микроорганизмы:

грамотрицательные колиформные бактерии (прежде всего ки­шечная палочка); энтерококки;

в небольшом количестве:

- стафилококки;

- протеи;

-псевдомонады;

-лактобациллы;

-грибы рода Candida;

-отдельные виды спирохет, микобактерий, микоплазм, про­стейших и вирусов.

Всегда необходимо помнить, что при диареях количество бак­терий в значительной степени снижается, тогда как при ки­шечном стазе их содержание увеличивается.

Кроме того, даже минимальные травмы кишечника (ректороманоскопия, колоноскопия, ирригоскопия) могут вызывать в 10% случаев транзиторную бактериемию.

 

Вопрос 13. Микробиоценоз мочеполовой системы

/. Микрофлора уретры

2. Микрофлора женских половых органов

3. Влагалищная микрофлора

1. В наружной части уретры как у мужчин, так и у женщин на­ходятся в небольшом количестве в основном те же микроорга­низмы, которые обнаруживаются на коже и в промежности, они представлены:

• коринебактериями;

• микобактериями;

• грамотрицательными бактериями фекального происхождения;

• неспорообразующими анаэробами (пептококки, пептострепто-
кокки, бактероиды).

Эти микроорганизмы обычно выявляются в нормальной моче в количестве 10²—10⁴ КОЕ/мл.

На наружных половых органах мужчин и женщин локализуются микобактерий смегмы (Mycobacterium smegmatis), морфологиче­ски сходные с микобактериями туберкулеза. Они обнаруживаются в секрете сальных желез, находящихся на головке полового члена у мужчин и малых половых губ у женщин.

Кроме того, здесь встречаются стафилококки, микоплазмы и сапрофитные трепонемы, морфологически сходные с возбуди­телем сифилиса.

Необходимо отметить, что качественный и особенно количест­венный состав микрофлоры наружных отделов мочеполовой систе­мы у разных людей варьирует в достаточно широких пределах.

Для наружных половых органов мужчин характерна добавочная микрофлора:

• стафилококки;

• коринебактерии;

• микоплазмы;

• энтеробактерии;

• из анаэробов — бактероиды, фузобактерии, анаэробные кокки. В настоящее время установлено, что нормальный бактериаль­ный пейзаж уретры взрослого человека (мужчины) составляют:

• стафилококки;

• дифтероиды;

• диплококки и палочки;

• анаэробы (пептококки, бактероиды, энтеробактерии, клостридии);

• дифтероиды.

Основная масса аэробных бактерий обитает в области ладье­видной ямки.

Бактериальное обсеменение уменьшается по мере продвиже­ния вглубь мочеиспускательного канала.

Задняя уретра и предстательная железа обычно в норме стерильны.

2. Маточные трубы, яичники и полость матки в норме стерильны, поскольку цервикальная слизь содержит лизоцим и обладает антибактериальной активностью. Тем не менее в цервикальном канале могут быть обнаружены различные микроорганизмы, количество которых меньше, чем во влагалище.

Половые пути женщины представлены совокупностью микро­участков нескольких гистотипов. Это участки:

• плоского вагинального эпителия;

• цилиндрического эпителия шейки матки;

• уникальная область цервикальных желез.

Они характеризуются определенными биохимическими и фи­зиологическими особенностями. Поэтому каждому из них при­суща своя, несколько отличная от других популяция микроор­ганизмов.

Микробами заселены лишь нижние отделы мочеполового тракта:

• наружные половые органы;

• влагалище;

• цервикальный канал.

Видовой состав микрофлоры женских половых органов, как и других эпитопов, относительно стабилен. Определенные разли­чия обусловлены:

• возрастом;

• беременностью;

• фазой менструального цикла.

Микрофлора влагалища находится в прямой зависимости от возраста и гормонального статуса женского организма. Она начинает формироваться через 12—14 ч после рождения ре­бенка — во влагалищном содержимом появляются молочнокис­лые бактерии — аэробные лактобациллы {палочка Дедерлейна), полученные от матери при родах, которые обитают здесь до тех пор, пока реакция среды остается кислой или слабощелочной (несколько недель).

Когда она становится нейтральной (рН среды равна 7,6), что сохраняется до полового созревания, в микробиоценоз влагали­ща включается и развивается смешанная флора — анаэробы, эн­терококки, стрептококки, стафилококки, коринебактерии. С наступлением половой зрелости под влиянием эстрогенов ва­гинальный эпителий увеличивается и в нем сильно возрастает уровень гликогена.

Гликоген — идеальный субстрат для лактобактерий, в связи с этим происходят изменения микробиоценоза влагалища, кото­рые характеризуются преобладанием лактобацилл. В результате образования лактобациллами кислоты из углеводов, в том чис­ле из гликогена, происходит понижение рН влагалищного сек­рета до 4,0-4,2—4,5.

На протяжении всего детородного периода лактобациллы обес­печивают поддержание кислой реакции среды на этом уровне. Это важный механизм в предупреждении колонизации влага­лища другими, потенциально патогенными микроорганизмами. 3. У здоровых женщин детородного возраста общее количество микроорганизмов в вагинальном отделяемом составляет 6—8 х

10⁴ КОЕ/мл. В зависимости от состава микрофлоры различают следующие степени чистоты влагалища здоровых женщин:

• 1-я степень: реакция среды кислая, большое количество пало­чек Дедерлейна (лактобациллы), других видов микроорганиз­мов почти нет;

• 2-я степень: реакция среды слабокислая, палочек Дедерлейна мало, в микробиоценозе появляется кокковая флора — стреп­тококки, стафилококки, обнаруживаются единичные лейкоциты;

• 3-я степень: реакция среды нейтральная или слабощелочная, единичные палочки Дедерлейна, кокки превалируют, лейкоци­тов — до 40 в поле зрения;

• 4-я степень: реакция щелочная, палочек Дедерлейна нет вооб­ще, большое количество кокков, могут быть другие виды мик­роорганизмов — энтеробактерии, бактероиды, лейкоциты в ог­ромном количестве.

3-я и 4-я степени чистоты влагалища женщины свидетельст­вуют о наличии воспалительного процесса урогенитального тракта.

После наступления менопаузы снижается продукция эстроге­нов, рН поднимается до 6,0, вагинальный эпителий становится тоньше — количество лактобацилл вновь уменьшается, появля­ется смешанная микрофлора. В состав нормальной влагалищной микрофлоры в этот период обычно входят:

• клостридии;

• анаэробные стрептококки (пептострептококки);

• стафилококки;

• аэробные гемолитические стрептококки группы В;

• колиформные бактерии;

• дифтероиды;

• иногда листерии.

Необходимо также помнить, что микроорганизмы, присутст­вующие во влагалищном содержимом в момент родов (гемоли­тические стрептококки группы В, гонококки, спирохеты — возбудители сифилиса, вирус гепатита В), могут инфицировать ребенка.

В результате приема противобактериальных препаратов или в период беременности у некоторых женщин в силу индивидуаль­ных особенностей количество молочнокислых бактерий в составе влагалищной микрофлоры уменьшается и увеличивается количество других бактерий и, что особенно важно, дрожжевых грибов рода Candida. Это приводит к развитию воспалительной реак­ции и заболеванию кандидозом, широко известному под назва­нием "молочница".

Вопрос 14. Дисбаланс микрофлоры

1. Функции нормальной микрофлоры

2. Дисбиоз (дисбактериоз)

1. Нормальная микрофлора выполняет ряд существенных для здоро­вья человека жизненно важных функций:

• антагонистическая функция — нормальная микрофлора обес­печивает колонизационную резистентность, т. е. устойчивость соответствующих участков тела (эпитопов) к заселению слу­чайной, в том числе патогенной, микрофлорой. Она обеспечи­вается как выделением веществ, оказывающих бактерицидное и бактериостатическое действие, так и конкуренцией бактерий за питательные субстраты и экологические ниши;

• иммуногенная функция — бактерии — представители нормальной микрофлоры постоянно "тренируют" иммунную систему свои­ми антигенами;

 

• пищеварительная функция — нормальная микрофлора за счет своих ферментов принимает участие в полостном пищеваре­нии;

• метаболическая функция — нормальная микрофлора за счет своих ферментов участвует в обмене:

 

-белков;

-липидов;

-уратов;

-оксалатов;

-стероидных гормонов;

-холестерина;

• витаминообразующая функция — в процессе метаболизма от­ дельные представители нормальной микрофлоры образуют ви­тамины. Например, бактерии толстого кишечника синтезируют биотин, рибофлавин, пантотеновую кислоту, витамины К, Е, В12, фолиевую кислоту, однако витамины в толстом кишечни­ке не всасываются, и поэтому можно рассчитывать лишь на те из них, которые в небольшом количестве образуются в под­
вздошной кишке;

• детоксикационная функция — способность обезвреживать обра­зующиеся в организме токсические продукты метаболизма или организмы, попавшие из внешней среды, путем биосорбции или трансформации в нетоксические соединения;

• регуляторная функция — нормальная микрофлора участвует в регуляции газового, водно-солевого обмена, поддержания рН среды;

• генетическая функция — нормальная микрофлора является не­ограниченным банком генетического материала, поскольку обмен генетического материала постоянно происходит как ме­жду самими представителями нормальной микрофлоры, так и между патогенными видами, попадающими в ту или иную эко­логическую нишу.

Кроме того, нормальная микрофлора кишечника играет важную роль:

• в конверсии желчных пигментов и желчных кислот;

• абсорбции питательных веществ и продуктов их расщепления. Ее представители продуцируют аммиак и другие продукты, ко­торые могут адсорбироваться и участвовать в развитии пече­ночной комы.

Необходимо напомнить, что нормальная микрофлора играет большую роль в качестве и продолжительности жизни челове­ка, поэтому важным в микробиологии является вопрос о мето­дах выявления и коррекции ее дисбаланса.

Дисбаланс нормальной микрофлоры может проявляться под дей­ствием ряда причин:

• нерациональной антибиотикотерапии;

• токсических веществ (интоксикации), в том числе производст­венных;

• инфекционных заболеваний (сальмонеллез, дизентерия);

• соматических заболеваний (сахарный диабет, онкологические заболевания);

• гормонотерапии (например, лечение прогестероном, кортико-стероидами нередко сопровождается развитием кандидоза жен­ских гениталий или ротовой полости);

• радиационных поражений, в том числе лучевой терапии;

• иммунодефицитных и витаминодефицитных состояний.

2. Дисбиоз (дисбактериоз) — качественное и количественное изме­нение состава нормальной микрофлоры макроорганизма. Вследствие общего характера нарушений обменных процессов при дисбактероизе он играет определенную роль в развитии:

• онкологических заболеваний;

• гипертонической болезни;

• мочекаменной болезни;

• атеросклероза;

• нарушений свертываемости крови.

В то же время дисбактериоз может быть ярко выражен клини­чески в виде нарушений деятельности дыхательной системы (бронхиты и бронхиолиты, хронические заболевания легких) и желудочно-кишечного тракта (диарея, неспецифический ко­лит, синдром малой сорбции), хотя может протекать и без выраженных клинических проявлений.

Диагноз дисбактериоза устанавливается повторным (с интерва­лом в 5—7 дней) бактериологическим исследованием материала, взятого из того или иного биотопа.

При этом количественная оценка результатов определения ви­дов и вариантов обнаруживаемых микроорганизмов, входящих в состав обследуемого биоценоза, является обязательной. Наличие дисбиоза определяется изменениями состава нормаль­ной микрофлоры, а его выраженность — степенью этих изме­нении. Показатели дисбактериоза:

• снижение общего количества бактерий, представителей нормальной микрофлоры или их отдельных представителей;

• увеличение числа редко встречающихся в норме микроорганизмов или появление не свойственных данному биотопу видов;

• появление измененных вариантов микроорганизмов — представителей нормальной микрофлоры (изменение биохимических свойств штаммов этих микроорганизмов и/или приобретение ими некоторых факторов вирулентности);

• ослабление антагонистической активности микроорганизмов входящих в состав нормальной микрофлоры.

 

Вопрос 15. Лечение дисбактериозов

1. Общие принципы терапии дисбиозов

2. Заместительная терапия дисбиозов

3. Бифидобактерии

4. Пробиотические продукты питания и бифидогенные факторы

1. Лечение дисбактериозов должно быть комплексным и направлен­ным в основном:

• на выявление и устранение причин его развития;

• восстановление состава нормальной микрофлоры.

Подход к назначению корригирующей терапии при микробио­логическом диагнозе "дисбактериоз" должен быть строго инди­видуальным.

Дисбиотические состояния сопутствуют многим нарушениям гомеостаза, но необходимо учитывать вторичность многих сдвигов как в количественном, так и в качественном составе нормаль­ной микрофлоры, которые имеют скорее адаптивное, нежели патогенетическое, значение. Ликвидация базисного процесса автоматически устраняет такого рода "нарушения". Лечить надо прежде всего кишечник, а уже потом его микро­флору, исходя из принципа, что дисбактериоз — состояние все­го организма, а не микрофлоры.

Необходимы критерии, по которым можно было бы судить о том. когда дисбактериозы переходят грань адаптивной реакции и трансформируются в патологически значимый механизм. 2. Наиболее логичной коррекиией состава микрофлоры при дисбак-териозе выглядит заместительная терапия живыми бактериями, населяющими толстый кишечник. Она проводится с помощью эубиотиков — препаратов, содержащих леофилизированные жи­вые штаммы микроорганизмов — представителей нормальной микрофлоры.

К наиболее известным в настоящее время такого рода препа­ратам относятся:

• бифидумбактерин;

• колибактерин;

• бификол (комбинированный препарат из 2 предыдущих);

• эубактерин;

• лактобактерин;

• бактисуптил;

• энтерол;

• бифи-форм (комбинированный препарат из бифидобактерий и энтерококков — Enterococcus faecalis);

• линнекс;

• мутафлор;

• нормофлор;

• бифилакт и др.

Однако применение эубиотиков для лечения больных с дисбактериозом не всегда достигает клинического успеха. Установлено, что входящие в эти препараты микроорганизмы в организме человека стойко, как правило, не приживаются. После пре­кращения поддерживающей терапии искусственно введенные штаммы быстро элиминируются из кишечника и замещаются случайной микрофлорой.

Выбор эубиотика по результатам бактериологического анализа (например, назначение бифидумбактерина при дефиците би­фидобактерий) — не более чем иллюзия: клинический опыт показывает отсутствие коррелятивной зависимости клинической эффективности назначенного препарата и показателей дисбактериоза.

В связи с этим в последние годы в значительной степени ут­вердилось мнение, что применение антибиотиков (что раньше категорически опровергалось), с учетом чувствительности к ним условно-патогенной микрофлоры, одновременно с при­менением антибиотикорезистентных вариантов бифидобакте­рий и лактобактерий может привести к нормализации микро­биоценоза.

3. Многолетние клинические исследования по лечебному и про­филактическому применению препаратов на основе представите­лей нормальной микрофлоры показали, что наименьшим побочным эффектом при длительном применении обладают эубиотики. в состав которых входят бифидобактерий. Это послужило осно­ванием создавать препараты и продукты питания с включени­ем в них бифидобактерий.

Установлено, что положительный эффект на организм челове­ка оказывают продукты питания, содержащие живые бактерии в количестве не менее 10⁸ КОЕ/мл.

Кисломолочный бифидумбактерин (бифидобактерии, добавлен­ные в кисломолочные продукты) и йогурты, содержащие эти микроорганизмы, прошли широкую клиническую апробацию. Спектр показаний к их применению достаточно широк:

• терапия дисбактериозов;

• кишечных инфекций;

• диарей;

• колитов;

• энтероколитов;

• терапия запоров и их профилактика.

Для обозначения препаратов живых культур бактерий — пред­ставителей нормальной микрофлоры человека (чаще бифидобак­терии, лактобактерий), добавляемых в продукты питания (чаще кисломолочные) в целях профилактики дисбактериозов и обеспечения функционального питания, в последнее время в литературе вместо термина "эубиотики" все чаще используют термин "пробиотики", распространяя его на все остальные ана­логичные препараты.

4. В последние десятилетия как компонент функционального пи­тания при лечении и профилактике дисбактериоза большое распространение получает применение пищевых продуктов, содержащих бифидогенные факторы, — вещества, стимулирую­щие рост и развитие собственных бифидобактерии. В качестве бифидогенных факторов используют:

• лактулозу;

• гидролизат казеина;

• муцин;

• дрожжевой экстракт;

• молочную сыворотку;

• пантетин;

• экстракт моркови;

• кетозу;

• лактоферрин,

а также новые олигосахариды:

• фруктоолигосахариды;

• изомальтоолигосахариды;

• галактоолигосахарид;

• ксилоолигосахарид;

• соевый олигосахарид.

Большого внимания заслуживает еще одна категория функцио­нального питания — пищевые волокна.

Не подвергаясь воздействию ферментов пищеварительного тракта, пищевые волокна легко достигают толстого кишечника и встраиваются в его архитектонику.

В толстом кишечнике растительные волокна создают обширную дополнительную поверхность. На этой поверхности осуществля­ется формирование микроколоний и в последующем формиру­ется биопленка.

Таким образом, благодаря растительным пищевым волокнам в просвете толстой кишки во много раз увеличивается число мест фиксации для кишечных микроорганизмов, что приводит к увеличению количества микроорганизмов на единицу объема кишки.

 

Вопрос 16. Понятие о химиотерапии

1. Требования, предъявляемые к химиотерапевтичееким средствам

2. Классификация химиотерапевтических средств по направленности действия

3. Классификация химиотерапевтических средств по способности накапливаться

1. Одним из крупнейших достижений медицины второй половины XX в. является широкое использование химиотерапии — лече­ния инфекционных и опухолевых заболеваний химическими препа­ратами, не являющимися продуктами реакции организма и возбу­дителя.

Препараты, используемые для химиотерапии, называются химиотерапевтическими.

К ним предъявляют ряд требований — химиотерапевтический препарат должен:

• обладать этиотропностью, т. е. подавлять жизнедеятельность и развитие возбудителя болезни или опухолевых клеток либо уничтожать его в тканях и средах организма. Вся химиотерапия в целом всегда является этиотропной, т. е. направленной на причину заболевания — микроорганизм — возбудитель заболе­вания или опухолевую клетку:

• достаточно хорошо растворяться в воде, так как только в таком виде химиопрепараты могут быть доставлены во внутреннюю среду организма. Для того чтобы соответствовать именно этому условию, для химиотерапии довольно часто используются со­ответствующие производные основного действующего вещест­ва. Малорастворимые или нерастворимые вещества пригодны только для местного применения;

• быть достаточно стабильным во внутренней среде организма;

• не иметь кумулятивного эффекта — способности накапливаться в макроорганизме;

• быть безвредным.

Требование безвредности к качеству химиопрепаратов означает, что несмотря на то, что любой химиотерапевтический препарат обладает тем или иным побочным действием на организм че­ловека, это действие должно быть по возможности минималь­ным, а тератогенный (способность вызывать образование от­клонений в развитии) и мутагенный (способность вызывать мутации) эффекты должны по возможности отсутствовать. Безвредность оценивается химиотерапевтическим индексом, который представляет собой отношение минимальной терапев­тической дозы препарата к максимально переносимой. Очевидно, что чем меньше химиотерапевтический индекс, тем лучше препарат; если же индекс больше или равен 1, то такое веще­ство не может быть использовано как средство химиотерапии. Нередко в клинической практике понятия "химиотерапия" и "антибиотикотерапия" используются как синонимы. Однако это неверно, так как антибиотики — только один из классов химиотерапевтических препаратов, и, следовательно, антибио­тикотерапия — только один из видов химиотерапии. В настоящее время известно несколько сотен химиотерапевти­ческих препаратов, и постоянно ведется поиск все новых и но­вых веществ.

2. По направленности действия все химиопрепараты делятся:

• на противопротозойные — метронидазол (флагил, трихопол), орнидазол (тиберал), пентамидин (пентам), пириметамин;

• противовирусные — азидомитидин, фоскарнет (фоскавир), ган-цикловир (цитовен), амантадин, римантадин (ремантадин), ацикловир (зовиракс), рибавирин (виразол, виразид) и др.;

• противогрибковые — полиены — амфотерицин В (фунгилин), нистатин (микостатин), леворин, натамицин (пимофуцин); азолы — клотримазол (кандид), бифоназол (микоспор), мико-назол (монистат), интраконазол (оругал, споранокс), флукона-зол (дифлюкан), кетоконазол (низорал, ороназол) и др. — флу-цитозин, тербинафин, гризеофульвин и др.;

• антибактериальные.

Среди антибактериальных препаратов в клинической практике всегда отдельно вьщеляются противотуберкулезные (антимико-бактериальные) и противосифилитические средства, что связано с особенностями возбудителей этих заболеваний.

3. По способности накапливаться в тех или иных тканях, т. е. по фармакокинетике, клинииисты и фармакологи среди химиотера­певтических веществ выделяют:

• цитостатики — накапливаются в опухолевых клетках и подав­ляют их рост;

• уросептики — накапливаются в моче и подавляют развитие возбудителей инфекций почек и мочевыводящих путей; и др.

 

Вопрос 17. Классификация химиопрепаратов по химическому строению

1. Производные мышьяка, сурьмы и висмута

2. Сульфаниламиды

3. Диаминопиримидины

4. Нитрофурановые препараты

5. Хинолоны

6. Азолы

1. По химическому строению выделяют несколько групп химиоте­рапевтических препаратов.

Производные мышьяка, сурьмы и висмута — это группа химио­терапевтических веществ ~ производных соответствующих со­единений.

Эти соединения были первыми препаратами для этиотропной терапии и применялись для лечения паразитарных инфекций (сонная болезнь) и сифилиса.

В настоящее время они практически не используются, хотя эта группа по-прежнему вполне может успешно применяться для местной терапии многих заболеваний.

2. Сульфаниламиды — к этой группе относятся многочисленные производные сульфаниловой кислоты. Они были открыты и ис­пользуются с 30-х гг. XX в., но и к настоящему времени многие из них достаточно эффективны:

• сульфаметоксазол (гантанол);

• сульфаметизол (руфол);

• сульфацетамид (альбуцид);

• сульфадиметоксин (препарат пролонгированного действия) и др.

Механизм их действия состоит в том, что они представляют со­бой структурные аналоги парааминобензойной кислоты и на­рушают синтез фолиевой кислоты, а через него — синтез ДНК, т. е. являются микробными антиметаболитами: будучи близки по структуре, заменяют то или иное соединение, принимаю­щее участие в микробном метаболизме.

3. Диаминопиримидины — препараты этой группы также являются антиметаболитами. Но поскольку они подменяют пиримиди-новые основания, то и спектр их действия шире, чем у суль­фаниламидов. К ним относятся:

• триметоприм;

• пириметамин (антипротозойный препарат);

• тетроксоприм.

4. Нитрофурановые препараты — производные пятичленного гете­роциклического соединения — фурана. К ним относятся:

• фурациллин;

• фурагин;

• фуразолидон;

• нитрофурантоин (фурадонин);

• нитрофаразон;

• солафур и др.

Механизм их действия состоит в одновременной блокаде несколь­ких ферментных систем микробной клетки.

5. Хинолоны — группа химиотерапевтических веществ, полученных на основе:

• собственно хинолонов (препараты группы налидиксовой ки­слоты):

• налидиксовая кислота (неграм, невиграмон);

• циноксацин (цинобак);

• производных хинолонов:

• 4-аминохинолон (оксолипиевая кислота);

• 8-аминохинолон (нитроксолин- 5-НОК);

• фторхинолонов:

• офлоксацин (заноцин, таривид);

• норфлоксацин (норбактин);

• ципрофлоксацин (цифран, ципробай, ципролет);

• ломефлоксацин (максаквин).

Механизм действия хинолонов состоит в нарушении различных этапов (репликации, дупликации, транскрипции, репарации) синтеза ДНК микробной клетки.

Несмотря на универсальный, казалось бы, механизм действия на микробную клетку, фторхинолоны не оказывают влияния на анаэробные бактерии, а налидиксовая кислота активна толь­ко в отношении грамотрицательных микроорганизмов (исклю­чая род псевдомонад), что отражено в коммерческом названии одного из препаратов — неграм. 6. Азолы — группа различных производных имидазола:

• клотримазол (канестен, кандид);

• миконазол (монистат);

• кетоконазол (низорал);

• эконазол (экостатин);

и других азолов, к которым относятся:

• бифиназол (микоспор);

• инраконазол (оругал, споранокс);

• флуконазол (дифлюкан).

Все препараты этой группы обладают антимикотической ак­тивностью.

Один из механизмов их действия состоит в ингибировании био­синтеза стеролов, что приводит к повреждению наружной кле­точной мембраны грибов и повышению ее проницаемости. Другой механизм — в ингибировании синтеза триглицеридов, фос-фолипидов, увеличению активности окисления и уменьшению ак­тивности ферментов, тормозящих образование свободных ради­калов.

Последнее ведет к внутриклеточному накоплению перекиси водорода и повреждению клеточных органелл.

У дрожжеподобных грибов рода Candida азолы ингибируют трансформацию бластоспор в инвазивный мицелий. Среди азолов выделяются 2 группы препаратов:

• для местного применения:. поверхностные микозы;

• кандидозы;

• для системного применения:

• пневмонии;

• менингиты;

• перитониты;. сепсис;

• урогенитальные поражения грибковой этиологии. Наиболее эффективным считается дифлюкан.

Вопрос 18. Антибиотики

1. Понятие антибиотиков

2. Основные классификации антибиотиков

3. Классификация по химическому строению

4. Механизм антимикробного действия антибиотиков

1. Антибиотики — группа соединений природного происхождения или их полусинтетических и синтетических аналогов, обладаю­щих антимикробным или противоопухолевым действием.

К настоящему времени известно несколько сотен подобных ве­ществ, но лишь немногие из них нашли применение в медицине.

2. В основу классификации антибиотиков также положено не­сколько разных принципов.

По способу получения их делят:

• на природные;

• синтетические;

• полусинтетические (на начальном этапе получают естествен­ным путем, затем синтез ведут искусственно).

Продуценты антибиотиков:

• по преимуществу актиномицеты и плесневые грибы;

• бактерии (полимиксины);

• высшие растения (фитонциды);

• ткани животных и рыб (эритрин, эктерицид).

По направленности действия:

• антибактериальные;

• противогрибковые;

• противоопухолевые.

По спектру действия — числу видов микроорганизмов, на кото­рые действуют антибиотики:

• препараты широкого спектра действия (цефалоспорины 3-го поколения, макролиды);

• препараты узкого спектра действия (циклосерин, линкомицин, бензилпенициллин, клиндамицин). В некоторых случаях могут быть предпочтительнее, так как не подавляют нормальную микрофлору.

3. По химическому строению антибиотики делятся:

• на бета-лактамные антибиотики;

• аминогликозиды;

• тетрациклины;

• макролиды;

• линкозамиды;

• гликопептиды;

• полипептиды;

• полиены;

• антрациклиновые антибиотики.

Основу молекулы бета-лактамных антибиотиков составляет бета-лактамное кольцо. К ним относятся:

• пенициллины ~ группа природных и полусинтетических анти­биотиков, молекула которых содержит 6-аминопенициллано-вую кислоту, состоящую из 2 колец — тиазолидонового и бета-лактамного. Среди них выделяют:

. биосинтетические (пенициллин G — бензилпенициллин);

• аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин, бекампи-циллин);

. полусинтетические "антистафилококковые" пенициллины (оксациллин, метициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин), основное преимущество которых — ус­тойчивость к микробным бета-лактамазам, в первую оче­редь стафилококковым;

• цефалоспорины — это природные и полусинтетические антибио­тики, полученные на основе 7-аминоцефалоспориновой кисло­ты и содержащие цефемовое (также бета-лактамное) кольцо,

т. е. по структуре они близки к пенициллинам. Они делятся на иефалоспорины:

1-го поколения — цепорин, цефалотин, цефалексин;

• 2-го поколения — цефазолин (кефзол), цефамезин, цефаман-дол (мандол);

• 3-го поколения — цефуроксим (кетоцеф), цефотаксим (кла-форан), цефуроксим аксетил (зиннат), цефтриаксон (лонга-цеф), цефтазидим (фортум);

• 4-го поколения — цефепим, цефпиром (цефром, кейтен) и др.;

• монобактамы — азтреонам (азактам, небактам);

• карбопенемы — меропенем (меронем) и имипинем, применяе­мый только в комбинации со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы циластатином — имипинем/цилас-татин (тиенам).

Аминогликозиды содержат аминосахара, соединенные глико-зидной связью с остальной частью (агликоновым фрагментом) молекулы. К ним относятся:

• синтетические аминогликозиды — стрептомицин, гентамицин (гарамицин), канамицин, неомицин, мономицин, сизомицин, тобрамицин (тобра);

• полусинтетические аминогликозиды — спектиномицин, амика-цин (амикин), нетилмицин (нетиллин).

Основу молекулы тетрациклинов составляет полифункцио­нальное гидронафтаценовое соединение с родовым названием тетрациклин. Среди них имеются:

• природные тетрациклины — тетрациклин, окситетрациклин (клинимицин);

• полусинтетические тетрациклины — метациклин, хлортетрин, доксициклин (вибрамицин), миноциклин, ролитетрациклин. Препараты группы макролидв содержат в своей молекуле мак-роциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или не­сколькими углеводными остатками. К ним относятся:

• эритромицин;

• олеандомицин;

• рокситромицин (рулид);

• азитромицин (сумамед);

• кларитромицин (клацид);

• спирамицин;

• диритромицин.

К линкозамидам относятся линкомицин и клиндамицин. Фар­макологические и биологические свойства этих антибиотиков очень близки к макролидам, и, хотя в химическом отношении это совершенно иные препараты, некоторые медицинские ис­точники и фармацевтические фирмы - производители хими-опрепаратов, например делацина С, относят линкозамины к группе макролидов.

Препараты группы гликопептидов в своей молекуле содержат замещенные пептидные соединения. К ним относятся:

• ванкомицин (ванкацин, диатрацин);

• тейкопланин (таргоцид);

• даптомицин.

Препараты группы полипептидов в своей молекуле содержат остатки полипептидных соединений, к ним относятся:

• грамицидин;

• полимиксины М и В;

• бацитрацин;

• колистин.

Препараты группы поливное в своей молекуле содержат не­сколько сопряженных двойных связей. К ним относятся:

• амфотерицин В;

• нистатин;

• леворин;

• натамицин.

К антрациклиновым антибиотикам относятся противоопухоле­вые антибиотики:

• доксорубицин;

• карминомицин;

• рубомицин;

• акларубицин.

Есть еще несколько достаточно широко используемых в на­стоящее время в практике антибиотиков, не относящихся ни к одной из перечисленных групп: фосфомицин, фузидиевая ки­слота (фузидин), рифампицин.

В основе антимикробного действия антибиотиков, как и дру­гих химиотерапевтических средств, лежит нарушение мгтабо-лизма микробных клеток.

4. По механизму антимикробного действия антибиотики можно разделить на следующие группы:

• ингибиторы синтеза клеточной стенки (муреина);

• вызывающие повреждение цитоплазматической мембраны;

• подавляющие белковый синтез;

• ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот.

К ингибиторам синтеза клеточной стенки относятся:

• бета-лактамные антибиотики — пенициллины, цефалоспори-ны, монобактамы и карбопенемы;

• гликопептиды — ванкомицин, клиндамицин.

Механизм блокады синтеза бактериальной клеточной стенки ванкомицином. отличается от такового у пенициллинов и це-фалоспоринов и соответственно не конкурирует с ними за места связывания. Поскольку пептидогликана нет в стенках живот­ных клеток, то эти антибиотики обладают очень низкой ток­сичностью для макроорганизма, и их можно применять в вы­соких дозах (мегатерапия).

К антибиотикам, вызывающим повреждение цитоплазматиче­ской мембраны (блокирование фосфолипидных или белковых компонентов, нарушение проницаемости клеточных мембран, изменение мембранного потенциала и т. д.), относятся:

• полиеновые антибиотики — обладают ярко выраженной проти­вогрибковой активностью, изменяя проницаемость клеточной мембраны путем взаимодействия (блокирования) со стероид­ными компонентами, входящими в ее состав именно у грибов, а не у бактерий;

• полипептидные антибиотики.

Самая многочисленная группа антибиотиков — подавляющие бел­ковый синтез. Нарушение синтеза белка может происходить на всех уровнях, начиная с процесса считывания информации с ДНК и кончая взаимодействием с рибосомами — блокирование связывания транспортной т-РНК с ЗОБ-субъединицами рибо­сом (аминогликозиды), с 508-субъединицами рибосом (макро-лиды) или с информационной и-РНК (на 308-субъединице ри­босом — тетрациклины). В эту группу входят:

• аминогликозиды (например, аминогликозид гентамицин, угне­тая белковый синтез в бактериальной клетке, способен нару­шать синтез белковой оболочки вирусов и поэтому может об­ладать противовирусным действием);

• макролиды;

• тетрациклины;

• хлорамфеникол (левомицетин), нарушающий синтез белка микробной клеткой на стадии переноса аминокислот на рибо­сомы.

Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот обладают не только антимикробной, но и цитостатической активностью и поэтому используются как противоопухолевые средства. Один из анти­биотиков, относящихся к этой группе, — рифампицин — инги-бирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и тем самым блоки­рует синтез белка на уровне транскрипции.

 

Вопрос 19. Осложнения антимикробной терапии

/. Виды осложнения химиотерапии