Атеросклеротические изменения сосудов характерны практически для всех людей старше 40 лет, отличия заключаются только в степени изменений. Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта холестерина в артериальную стенку в составе липопротеинов низкой и очень низкой плотности и с процессами удаления холестерина из артериальной стенки с помощью липопротеинов высокой плотности. Если отношение «липиды низкой и очень низкой плотности/липиды высокой плотности» сохраняется как 3:1, атеросклероз не возникает даже при высоком содержании (более 6,21 ммоль/л) холестерина в плазме крови. В клинической практике используют холестериновый коэффициент атерогенности:
где СO — концентрация общего холестерина; СЛПВП — концентрация холестерина липидов высокой плотности.
Это отношение является идеальным у новорожденных детей, у лиц в возрасте 20—30 лет его величина колеблется от 2 до 2,8, старше 30 лет (без клинических признаков атеросклероза) она находится в пределах 3,0 —3,5, а у лиц с ишемической болезнью сердца превышает 4, достигая нередко 5 —6 и выше.
В настоящее время полагают, что первичным в развитии атеросклероза являются очаговые изменения структуры и функции клеток эндотелия сосудистой стенки. Любое повреждение эндотелия (действие токсинов, иммунных комплексов, медиаторов воспаления, холестерина, модифицированных липопротеинов и т.д.) увеличивает его проницаемость, приводит к проникновению моноцитов под эндотелий и превращению их в макрофаги.
На поверхности макрофагов есть рецепторы как для немодифицированных, так и модифицированных липидов низкой плотности. Эти рецепторы не снижают активность при накоплении холестерина в макрофагах. Последние, накапливая липиды, превращаются в пенистые клетки (содержат много этерифицированного холестерина). Эндотелий, перегруженный пенистыми клетками, начинает сокращаться, и макрофаги приходят в контакт с кровью. Они секретируют в окружающую среду множество сигнальных веществ, в том числе модифицирующих гладкомышечные клетки, которые имеют рецепторы для факторов роста. Начинается пролиферация гладкомышечных клеток среднего слоя и их миграция во внутренний слой. Скопления модифицированных гладко-мышечных клеток, насыщенных жировыми капельками, чаще всего превращаются в пролиферирующую бляшку.
Модифицированные гладкомышечные клетки синтезируют коллаген, эластин и другие компоненты соединительнотканного матрикса атеросклеротической бляшки. Формируется фиброзная бляшка. В дальнейшем возможен атероматозный распад бляшек, выпадение кристаллов холестерина и солей кальция, которые раздражают окружающую ткань, вызывают сужение просвета сосудов и тромбоз, что может повлечь за собой инфаркт и инсульт. На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена холестерина и липопротеинов — дислипо-протеинемии. В большинстве случаев повышается содержание в плазме крови атерогенных частиц, главным компонентом которых является холестерин, в качестве белка — апопротеин В. Это ведет к локальному окислению липопротеинов низкой плотности, накоплению модифицированных липопротеинов низкой плотности и образованию атеросклеротических бляшек. При малой концентрации антиатерогенных липопротеинов высокой плотности в крови (в 30 % случаев) ускоренный атеросклероз возникает даже при низком уровне общего холестерина (менее 5,18 ммоль/л).
Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полиненасыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию гепатоцитами липопротеинов очень низкой плотности, снижают концентрацию в плазме крови липопротеинон низкой плотности, тормозят синтетромбоксана А и агрегацию тромбоцитов, стимулируют синтез эндотелиальными клетками простациклина.
Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды и насыщенные жирные кислоты. Концентрация атерогенных липопротеинов в крови может повышаться за счет снижения скорости их выведения из крови в печень, повышения скорости и синтеза, нарушения метаболизма липопротеинов в плазме, включая образование аномальных модифицированных липопротеинов.
Нарушение обмена холестерин, происходит в следующих условиях: при отсутствии на поверхности клеток рецепторов к липопротеина низкой плотности. Специфически: эндоцитоз невозможен, в результат: увеличивается уровень этих липопротеинов в плазме (наследственная гиперхолестеринемия — II тип гиперлипопротеинемии) и усиливается неспецифический эндоцитоз: клетки ретикулоэндотелиальной системы захватывают липопротеины, что ведет нерегулируемому накоплению в клетке холестерина и его эфиров;
увеличении сродства липопротеинов к мембране из-за насыщенности холестерином наружного слоя липопротеинов очень низкой плотности (III тип гиперлипопротеинемии): прямом повреждающем действии избытка холестерина на эндотелий гладкомышечные клетки сосудов. В участке повреждения происходит адгезотромбоцитов и выделение факторе роста. Увеличение проницаемости способствует процессу захвата клетками липопротеилных частиц, возникновению микроповреждений, миграции лейкоцитов из сосудистого русла в стенку сосуда, образованию здесь атеросклеротической бляшки;
стрессе, который ускоряет развитие атеросклероза. Повышение концентрации в крови адреналина и ангиотензина вызывает сокращение клеток эндотелия, увеличение щелей между ними и накопление в медиальном слое липопротеинов очень низкой и низкой плотности;
избытке липопротеинов низкой плотности в плазме крови (уровень их в плазме коррелирует с отложением холестерина). Липопротеины низкой плотности могут привести к формированию розеткообразуюших комплексов, происходит стимуляция иммунного процесса и повреждение сосудистой стенки;
низком содержании липопротеинов высокой плотности, которые, контактируя с поверхностью фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток, захватывают холестерин. Холестерин этерифицируется и транспортируется в составе липопротеинов высокой плотности в печень. Эти липопротеины конкурируют за рецепторы с липопротеинами низкой и очень низкой плотности, препятствуя проникновению холестерина в клетки. Они способны эвакуировать холестерин через водную фазу по градиенту концентрации, а также доставляют через рецепторы в подкожно-жировую клетчатку (депо) избыток пищевых триглицеридов и холестерина;
нарушении процессов этерификации холестерина в липопротеинах высокой плотности и транспорта его между липопротеинами отдельных классов. При этом снижается способность липопротеинов высокой плотности удалять холестерин из тканей. У больных с коронарным атеросклерозом липопротеины высокой плотности обогащаются неэтерифицированным холестерином, а липопротеины низкой плотности — эфирами холестерина;
генетическом дефекте аполипопротеинов и их рецепторов, ферментов липопротеинного и холестеринового метаболизма (наследственные формы ускоренного атеросклероза). В печени изменяется скорость синтеза и катаболизма циркулирующих в крови липопротеинов. В разных семьях отмечены различные молекулярные дефекты, которые ведут к дисбалансу холестерина либо в клетках, либо в циркулирующих в крови липопротеинах.
