Термодинамический и кинетический контроль

Для того чтобы термодинамически допустимое превращение X → Y могло осуществиться, реагирующая система X (это может быть одно вещество или несколько компонент, словом, все участники процесса), как правило, долж­на преодолеть некоторый потенциальный барьер. Возникновение этого барьера обусловлено необходимостью для системы пройти переходное со­стояние, которое более богато энергией, чем исходные или конечные про­дукты. Энергией, достаточной для преодоления барьера, обладает за счет флуктуации лишь небольшая часть сталкивающихся молекул, и лишь малая часть столкновений происходит при нужной для реакции взаимной ориента­ции молекул. Поэтому органические реакции протекают не мгновенно, а с измеримой скоростью, величина которой зависит от высоты барьера (энер­гии активации). Если барьер мал, то скорость реакции высока, а если очень велик, то скорость реакции почти нулевая. Наличие подходящего канала для реакции или, что тоже, существование подходящего механизма для данного превращения означает наличие возможности реализации переходного состо­яния сравнительно низкой энергии (рис.2.2).

Рис.2.2. Потенциальные барьеры реакции: а — барьер мал, реакция протекает почти мгновенно; B — барьер средней высоты, реакция протекает с измеримой скоростью; с— очень высокий барьер, реакция практически не идет.

 

-> Вообще говоря, барьер между исходными веществами и продуктами реак­ции никогда не бывает бесконечно высоким. В самом деле, у нас всегда есть в запасе теоретически мыслимый крайний путь, определяющий верхний предел высоты барьера, а именно: разобрать исходные молекулы на атомы (например, пиролизом), а потом собрать их по-новому так, чтобы образовались нужные п^родукты. При условии, что это превращение термодинамически разрешено, то и этот путь мог бы рассматриваться как вполне законный, если бы не суще­ствовало никаких других разрешенных направлений превращения системы.

Рассмотрим ту же систему X →Y, прибавив еще один компонент — термо­динамически более стабильный продукт Z (рис. 2.3).

Рис.2.3. Энергетические профили реакций с кинетическим или термодинамическим контролем: а — реакция X → Y доминирует, продукт Y кинетически устойчив; B — до­минирует побочная реакция X→Z;c — доминирует реакция X → Y, но продукт Y ки­нетически неустойчив и быстро превращается в побочный продукт Z.

 

Наиболее благоприятный случай для синтеза Y представлен кривой а. Ис­ходная система X может реагировать в двух направлениях: с образованием целевого продукта Y и побочного продукта Z. Барьер первой реакции суще­ственно ниже, чем второй. Поэтому скорость реакции образования целевого продукта значительно превышает скорость побочной реакции, в результате чего весь исходный материал X расходуется на образование Y, а побочная ре­акция просто не успевает пройти. Хотя по условиям задачи Z является более стабильным продуктом, в рассматриваемом случае его образование не про­исходит ш-за достаточно высокого барьера для превращения Y -* Z. Стабильность Y есть стабильность кинетическая, и возможность его образования из X в данном случае определяется низкой скоростью превра­щения Y в термодинамически более выгодный продукт Z. Иными словами, Y по-прежнему сохраняет тенденцию «свалиться в яму», но система «заперта» потенциальными барьерами, которые и обеспечивают возможность ее сохра­нения. Именно наличие сравнительно высоких потенциальных барьеров обусловливает возможность существования огромного числа органических соединений, подавляющее большинство которых термодинамически неста­бильны, а также и возможность проведения синтеза «против термодинами­ки», как в рассмотренном на рис. 2.1 примере получения продукта Р из ис­ходного соединения А.

Кривые b и с описывают неблагоприятные ситуации для синтеза Y из X. В первом из этих случаев преобладает побочная реакция X -> Z, и продукт Y просто не успевает образоваться. Во втором случае желаемая реакция осуще­ствляется достаточно легко, но продукт Y оказывается кинетически неста­бильным, и из-за малости барьера между Y и Z превращение Y -> Z протека­ет очень легко, и в этом случае образование продукта Z и будет основным ре­зультатом превращения системы X.

Следующие два конкретных примера могут служить хорошей иллюстра­цией роли кинетической и термодинамической стабильности. Как известно, в середине XIX в. острейшие дискуссии вызывала структура бензола — соеди­нения, которому долгое время не удавалось приписать непротиворечивую структурную формулу. В числе других вариантов в 1867 г. Дьюаром была пред­ложена для бензола гипотетическая структура 2. Довольно быстро быто пока­зано, что эта структура неверна и на самом деле наилучшим представлением строения бензола следует считать предложенную Кекуле структуру 3. Однако почти столетие спустя оказалось, что структура 2, предложенная Дьюаром, не так уж фантастична, и соединение, имеющее такое строение, «бензол Дьюара», удалось получить ван Тамелену [1а]. Как и следовало ожидать, соедине­ние 2 оказалось гораздо менее стабильным термодинамически, чем «нормаль­ный» бензол 3 (схема 2.2). Действительно, превращение 2 → 3 протекает с выделением значительной энергии, примерно 14—17 Дж/моль. Тем не менее, 2 оказался довольно устойчивым соединением даже при комнатной темпера­туре, и его самопроизвольная изомеризация в 3 в этих условиях протекает до­вольно медленно (время полупревращения при 20°С составляет примерно 2 сут). Эти наблюдения указывают на существование достаточно высоких энергетических барьеров, буквально запирающих молекулу 2 в потенциальной яме и предотвращающих ее немедленное превращение в бензол. Естественно, что синтез такого соединения оказался возможным только потому, что для этого был разработан путь, исключающий все возможные альтернативы, ко­торые могли бы привести к образованию более стабильного 3.

Схема 2.2

 

В некотором смысле альтернативным примером может служить адаман­тан (4). Этот углеводород, скелет которого представляет собой повторяю­щийся элемент кристаллической структуры алмаза, вплоть до 40-х годов XX столетия еще считался довольно экзотическим веществом, поскольку его многостадийный синтез оставался слишком трудоемким делом. Впоследст­вии было установлено, что среди всех возможных изомеров состава C_]0Hi6 именно структура адамантана отвечает минимуму потенциальной энергии. Подобная исключительная термодинамическая стабильность 4 подсказала возможность его синтеза путем термодинамически контролируемой изоме­ризации других углеводородов СюН^. Действительно, как было показано Шлейером [1Ь], легко доступный углеводород 5 может претерпевать под действием кислотных катализаторов превращение в 4. Впоследствии эта реак­ция была усовершенствована и стала удобным препаративным методом по­лучения адамантана (4). Тот факт, что адамантан обнаруживается в заметных количествах в ископаемом углеводородном сырье (в некоторых сортах неф­ти), также является следствием и наглядной демонстрацией его высокой тер­модинамической стабильности.

Необходимо подчеркнуть, что энергетические профили типа показанных на рис. 2.2 и 2.3, не есть нечто абсолютное, жестко задаваемое только струк­турой рассматриваемых соединений. Огромную роль в реализации той или иной энергетической картины играют внешние условия, в которых прово­дятся превращения: природа растворителя и температура, наличие и приро­да катализаторов, темновые условия или облучение и т. п. Влияние этих факторов на возможность реализации того или иного пути реакции в общем поддается рациональной интерпретации. Соответственно, при правильном выборе параметров в очень многих случаях удается обеспечить протекание ре­акции в направлении, требуемом для решения данной синтетической задачи.

Рассмотрим, насколько разнообразными могут быть пути превращений од­ного органического соединения и какими способами удается управлять на­правленностью этих превращений на примере реакций толуола (6) (схема 2.3).

Две из показанных на схеме реакций толуола, а именно (1) и (2) проходят по одной и той же стехиометрической схеме:

С₇Н₈ + Вг₂ → С₇Н₇Вг + НВг

но дают изомерные продукты — бензилбромид (7) и п -бромтолуол (8). В под­ходящих условиях получение каждого из них можно провести избирательно при практически полном подавлении конкурирующего процесса. Для того чтобы понять, каким образом этого удается добиваться, необходимо проана­лизировать механизм этих превращений.

Схема 2.3

Схема 2.4

Механизм бромирования толуола, приводящий к образованию бензил-бромида (7), показан на схеме 2.4. Истинным реагентом, атакующим молеку­лу толуола, является атомарный бром, образующийся при облучении за счет обратимой диссоциации молекулы брома под действием фотона. В атоме брома заключается около 50% энергии фотона, поглощенного молекулой Вг₃, поэтому он является высоко активной частицей, способной отрывать атомы или радикалы от других молекул. Хотя в молекуле толуола содержится 8 атомов водорода, только три из них, а именно водороды метальной группы, способны эффективно реагировать с атомарным бромом. Причина избира­тельности состоит в том, что результатом такой реакции будет образование бензилъного радикала (6а), наиболее стабильного из радикалов, которые мо-i^r образоваться из толуола. Бензильный радикал далее взаимодействует с молекулярным бромом, давая конечный продукт 7 и регенерируя при этом атом брома, что и обеспечивает возможность продолжения цепи реакций.

Реакция толуола с бромом в присутствии бромида железа(Ш) протекает по совершенно другому механизму. Здесь реагентом не является ни молеку­лярный, ни атомарный бром. В этом случае молекулярный бром при дейст­вии бромида железа(Ш) превращается в солеобразный комплекс, условно обозначаемый как Br⁺[FeBr₄]^- (схема 2.5). Эта реакция является обратимой, и стационарная концентрация бром-катиона в системе никогда не бывает высокой (как, впрочем, и в случае с атомарным бромом), но она вполне до­статочна, чтобы эффективно вести основную реакцию.

Атомы водорода метальной группы довольно инертны по отношению к ата­ке заряженных частиц. Напротив, поляризуемая система я-электронов арома­тического ядра легко взаимодействует с активными катионами, в частности с Вг⁺. В упрощенном виде это взаимодействие включает последовательность, по-казанную на схеме 2.5. На первой стадии реакции одна из электронных пар аро­матической системы сдвигается к атакующему катиону, завязывая связь С—Вг, что сопровождается перераспределением электронной плотности с возникно­вением положительного заряда на атоме, несущем метальную группу, как это показано в структуре а-комплекса 13. Отщепление протона из этого комплекса и восстановление ароматической системы связей дает продукт 8*.

Схема 2.5

 

Показанные схемы механизмов, несмотря на их крайнюю упрощенность, позволяют, тем не менее, четко сформулировать условия, которые должны соблюдаться, если мы намерены получать при бромировании толуола избира­тельно либо бензилбромид (7), либо я-бромтолуол (8). В первом случае реак­цию надо проводить при облучении, и реагенты не должны содержать приме­сей, способных вызвать образование бром-катиона (например, нельзя исполь­зовать без очистки толуол, хранившийся в железных бочках и содержащий следы ржавчины). Что касается ионного бромирования, приводящего к и-бромтолуолу (8), го его лучше проводить в темноте, иначе почти неизбежно побочное образование продукта радикального замещения, бензилбромида (7).

Многие другие реакции в ароматическом ряду протекают по механизму, показанному выше для образования соединения 8 (электрофильное замеще­ние). К их числу, в частности относится реакция толуола с ацетилхлоридом в присутствии хлорида алюминия [реакция (3)?ia схеме 2.3 (реакция Фриде-ля—Крафтса)]. Здесь реагентом является комплекс CH3COCI-AICI3, кото­рый служит источником катиона ацетилия, СН₃СО⁺, реагирующего с толуо­лом с образованием а-комплекса, аналогичного комплексу \Ъ.

Сопоставим теперь другую пару реакций, итогом каждой из которых яв­ляется присоединение водорода к толуолу [(реакции (4) и (5), схема 2.3]. Ис­черпывающее гидрирование 6, приводящее к метилциклогексану (10), тре­бует использования катализаторов, содержащих металлы VIII группы. Этот процесс протекает в адсорбционном слое на поверхности катализатора по довольно сложному механизму, суть которого сводится к активации водорода и субстрата, причем водород в этом состоянии может быть в первом при-бдижении описан как атомарный. В таком состоянии водород достаточно легко может присоединяться по двойным связям субстрата, адсорбирован­ного на том же катализаторе, что в случае толуола и приводит в конце концов ^соединению 10. Очевидно, что для успешного проведения такого восста-давления необходимо наличие катализатора с хорошо развитой поверхно­стью, высокая концентрация водорода (повышенное давление) и отсутствие ^субстрате примесей, способных эффективно блокировать активные центры катализатора (каталитические яды).

к. Реакция (5) известна как реакция Берча. Она проводится с помощью ме­таллов I группы (обычно натрия) в жидком аммиаке в присутствии донора протонов (обычно спирта). Ее результатом также является присоединение водорода, но в этом случае не трех, а лишь одной молекулы с образованием циклогексадиена (11). Причина подобного хода реакции становится ясной, если рассмотреть механизм процесса.

Растворение щелочного металла, например натрия, в жидком аммиаке — это в сущности электролитическая диссоциация, непосредственным резуль­татом которой является образование системы, содержащей ионную пару: оольватированный катион металла — сольватированный электрон (схе­ма 2.6). Первой стадией реакции Берча является атака сольватированного эдектрона на ароматическое ядро с образованием анион-радикала 14. По­следний отрывает протон от спирта, давая при этом радикал 15. Этот радикал Присоединяет второй электрон, давая карбанион 16, взаимодействие которо-toco второй молекулой донора протона дает диен 11.

Схема 2.6

Образование именно диена 11, а не других изомеров определяется тем, что из всех возможных альтернативных структур для первично образующегося анион-радикала наиболее стабильной является структура 14.

Итак, управление степенью восстановления толуола может быть обес­печено достаточно просто и надежно за счет выбора путей проведения этой реакции — каталитическим гидрированием или восстановлением по Берчу.

Еще одна из показанных реакций толуола — окисление перманганатом с образованием бензойной кислоты (12) [(реакция (6), схема 2.3] — также яв­ляется радикальным процессом, до некоторой степени аналогичным броми-рованию. Она состоит в последовательном замещении всех трех атомов водо­рода метальной группы с образованием карбоксильной группы. Интересно, что направленность этой реакции мало чувствительна к вариациям условий ее проведения. Это окисление может быть выполнено в воде или в среде ор­ганического растворителя, при комнатной температуре или нагревании — продуктом всегда будет бензойная кислота, хотя ее образование будет проте­кать с разной скоростью.

Показанные на схеме 2.3 реакции толуола иллюстрируют еще одну из осо­бенностей большинства органических реакций, а именно тот факт, что в них принимают участие высокоактивные промежуточные продукты (интермедианты), строение и свойства которых определяют как направленность реакции, так и саму возможность ее осуществления. В наших примерах это были бром-катион и атомарный бром, сг-комплекс 13, анион-радикал 14 и карбанион 16. Однако интермедиаты ни в коем случае нельзя отождествлять с переходны­ми состояниями, хотя нередко по строению и энергетике они могут быть близки последним. Различия между ними можно проиллюстрировать энер­гетическим профилем реакции, представленном на рис. 2.4.

Рис. 2.4 Энергетический профиль реакции, включающей образование интермедиата. А – начальная система, В и D - переходные состояния; С - интермедиат; Е – конечный продукт.

 

Интермедиат С — это вполне определенное химическое соединение, кото­рое в принципе может быть выделено и охарактеризовано. Его отличие от «нормальных» соединений А и Е — чисто количественное, связанное с боль­шим запасом энергии и с соответственно более низкими барьерами, отделяю­щими его от стабильных продуктов. Именно эти особенности и определяют высокую реакционную способность интермедиатов: благодаря большому за-досу энергии их реакции даже с малоактивными веществами оказываются лермодинамичски разрешенными, а благодаря низким барьерам эти реакции -могут протекать достаточно быстро.

Переходное состояние — это нечто совсем иное. Это именно мгновенное даястояние реагирующей системы в ее динамике, которое в принципе не может существовать в статике. Энергетический профиль показывает это на своем языке: отсутствие потенциальных барьеров для В и D делает невозможным даже их кратковременное существование. Система, достигшая максимума В или D, должна немедленно скатиться до состояния с более низкой энергией (А, С или Е), где она может закрепиться благодаря наличию потенциальных барьеров. Рис. 2.4 иллюстрирует еще одну важную черту этих реакций. Барьер меж­ду исходными соединениями и интермедиатами выше, чем между интерме-арнятами и конечными продуктами. Это означает, что именно образование интермедиата С будет самой медленной, лимитирующей, стадией процесса, показанного на этой схеме. Превращение же интермедиата С → Е будет быстрой стадией, поскольку система уже поднята почти до уровня потенциального барьера этой стадии.

Из сказанного можно вывести два заключения. Во-первых, интермедиа--1Ы могут существовать в типичной реакционной системе лишь в очень низ-f*HX концентрациях, поскольку они расходуются быстрее, чем накапливают--cgv Поэтому их выделение в индивидуальном состоянии или просто регист­рация инструментальными методами могут оказаться достаточно сложной -задачей. Во-вторых, если удается каким-либо образом получить интермеди-far в виде стабильного соединения, то его реакции с субстратами могут про-гводиться в гораздо более мягких условиях и с большей селективностью. Это утверждение требует некоторых пояснений.

Поскольку интермедиаты, как мы уже отмечали, являются высокоактив­ными веществами, то их образование требует значительной затраты энергии, ст.е. применения высокоактивных реагентов, высокой температуры, сильных -кислот или оснований. Если проводить стадию генерации этих интермедиа­тов в присутствии субстратов, то может оказаться, что в применяемых жест--кнм условиях эти субстраты будут не только реагировать с образующимися «нтермедиатами, но и претерпевать совсем иные, побочные превращения, 'несвязанные с основной реакцией. Этих осложнений можно избежать, если удается разработать метод генерации интермедиата как стабильного соеди­нения с тем, чтобы далее вводить его в реакцию с требуемым субстратом. При таком постадийном проведении процесса обеспечивается возможность про­ведения каждой из его стадий (генерации интермедиата и его реакции с суб­стратом) в оптимальных для нее условиях. Преимущества подобного подхо­да очевидны, и поэтому неудивительна наблюдаемая тенденция как можно шире использовать его при проведении самых разных превращений. Хотя мы еще неоднократно будем возвращаться к обсуждению этого важного момен­та, уместно здесь рассмотреть один из поучительных примеров.

Ацетилированиетолуола по Фриделю—Крафтсу [(реакция (3), схема 2.3)] проходит удовлетворительно при комнатной температуре (типичный выход кетона 9 — 70%), но ароматические системы, содержащие электроноакцеп-торные заместители, например галоген- или нитрозамещенные арены, реа­гируют весьма вяло, а форсирование реакции нагреванием может во многих случаях приводить к нежелательным осложнениям. Роль катализатора в этой реакции состоит в поляризации связи МеСО–Сl, что в пределе огвечает об­разованию формального интермедиата — соли ацетилия МеСО⁺АlСl₄^-. Ока­залось, что на самом деле подобного рода соли могут быть довольно легко получены как стабильные (в растворе или в твердом состоянии) соединения, например, MeCO⁺SbF₆^-. Поскольку ацилий-катион уже присутствует «в го­товом виде» в такого рода реагентах, то с их участием реакции Фриделя— Крафтса могут проводиться при пониженных температурах даже для малоак­тивных ароматических субстратов.

Итак, на ряде примеров мы видели, что существуют достаточно широкие возможности для того, чтобы управлять реакционной способностью органи­ческих соединений и направлять их превращения в желаемую сторону путем тщательного выбора необходимых для этого реагентов и условий, оптималь­ных для протекания требуемой реакции. Разнообразие органических реак­ций поистине поразительно, однако далеко не все они могут служить эффек­тивными инструментами в направленном органическом синтезе. Действи­тельно, основные пути взаимного превращения органических соединений уже были найдены к 30-м годам XX в., и уже не существовало принципиаль­ных препятствий для реализации превращения «чего угодно во что угодно» или, иначе говоря, для синтеза соединений любой сложности. Иными слова­ми, уже в те времена органическая химия могла решать, по крайней мере в принципе,синтетические задачи любой сложности. Однако потребовалось еще несколько десятилетий для того, чтобы теоретически возможное превра­тилось в практически реализуемое*. Такая кардинальная трансформация са­мого «образа» органического синтеза стала возможной в первую очередь бла­годаря действительно революционным достижениям в области создания новых синтетических методов. Конечно, многие из этихметодов были созда­ны благодаря открытию новых реакций, но не меньшее значение имела разработка проблем, связанных с синтетическим использованием уже хоро­шо известных реакций, так сказать, возведением этих реакций в ранг синте­тических методов. Посмотрим, что же для этого требуется от органической реакции.