Реакції замикання циклу. Типи реакцій

Реакції замикання циклу включають внутрішньомолекулярне утворення σ- зв’язку. В значно більшій степені розповсюдженні процеси, в яких нуклеофільний центр атакує електрофільний. Розрізняють: нуклеофільне заміщення при насиченому атомі С, нуклеофільне приєднання до ненасиченого атома С і приєднання – елімінування. Гетероциклічні системи можна також отримати в результаті внутрішньомолекулярного процесу, електроциклічного замикання циклу з участю спряженої π-електронної системи чи за участі карбенів.

Хоч реакції замикання циклу включає утворення одного зв’язку, зазвичай інтермедіат отримують «на місці» з двох чи більше простих реагентів (рис. 16). Інший приклад – синтез піролів за Паалю – Кнорру (з 1,4 – дикарбонільних сполук і первинних амінів).

(1,4 – дикетон в даному випадку двічі виступає в ролі електрофіла)

В більшості інших синтезів первинна електрофіл – нуклеофільна взаємодія двох реагентів спричиняє процес аналогічного типу, що призводить до замкнення кільця. Різні типи таких взаємодій:

Приклади «будівельних блоків», які часто використовують при синтезі гетероциклів (рис. 17.).

Рис. 17. Приклади «будівельних блоків» різного типу, які використовують при синтезі гетероциклів.

Найважливіший метод синтезу бензоконденсованих гетероциклів анулювання гетероциклічного ядра до бензольного. При цьому існують два основних стратегічних підходи: використання ди – о – похідних бензолу, та монозаміщених бензолів, о – положення яких реагує як нуклеофіл (тобто піддаватись електрофільній атаці). Наприклад – синтез хінолінової системи (рис. 18.). Недоліком б є неоднозначність протікання процесу при наявності в аніліну нерівноцінних о – положень (в)

Рис. 18. Підходи до синтезу хінолінової системи.

Система номенклатури типів циклізації характеризується типом гібридизації атома, який атакується нуклеофілом, і напряму зсуву електронної густини (рис. 19).

Рис. 19. Система номенклатури типів циклізації при електрофільно – нуклеофільній взаємодії.

Для того, щоб визначити, яка система переважно утворюється при замиканні циклу треба враховувати розмір циклу, характер перехідного стану.

Інший важливий фактор для при визначенні можливості протікання процесу замикання циклу зв’язана з геометрією підходу нуклеофільного центру до електрофільного в перехідному стані.

Рис. 20. Приорітетна геометрія перехідних станів при нуклеофільній атаці.

При циклізації найлегше утворюються п’яти та шестичленні цикли.

 

Піроли.

Піроли – це пятичленні цикли з атомом N, і можливими замісниками. Крім чисто теоретичного інтересу до піролів, як до ароматичних систем, вони притягують до себе увагу науковців, бо є складовою багатьох природних сполук, таких як вітамін В₁₂, пігменти жовчі, гем, хлорофіл і ін., тому до цієї пори хімія піролу залишається областю активних досліджень.

Рис. 21. Структура певних монопірольних сполук: (1)-порфобілінлген, (2)-піролнітрин, (3)-піолютеорин, (4)-феромон комах, (5)-(S)-пролін, (6)-нікотин.

Пірол – рідина з Т_кип = 129°С, Т_пл=-23,4°С,з запахом хлороформу, яка темніє на повітрі і світлі. Дипольний момент піролу направлений від N до С і лежить в інтервалі 11,55 – 3,0 Д в залежності від природи розчинника, d = 0.9698, n = 1.5086, гігроскопічний, з органічними розчинниками змішується у всіх співвідношеннях, погано розчинний у воді.

Пірол синтезують:

(1) - варіант синтезу Пааля – Кнорра.

(2) – перегонка іміду янтарної кислоти над Zn стружкою.

(3) – пропусканням ацетилену та NH₃ через прокалену трубку в присутності оксидів Fe(III) та Pb(III).

Реакція Юрьева – перетворення фурану в його аналоги – пірол, тіофен і селенофен (Х=NH, S, Se). Виконують пропусканням парів фурану з NH₃, H₂S, H₂Se над Al₂O₃ при Т = 400 – 450 °С з виходом 30 – 40 %.

ТГФ практично кількісно перетворюється на тетрагідротіофен. Її переважно використовують для отримання деяких заміщених піролів.

Синтез кільця.

Для побудови пірольного кільця найчастіше використовують:

− синтез Пааля – Кнорра:

− синтез Кнорра:

Табл. 4. Приклади реакцій циклізації за синтезом Кнорра.

 

− циклізація ізонітрилів:

Табл. 5. приклади циклізації ізонітрилів.

Найважливішим і широко використовуваним методом синтезом служить синтез Кнорра. Класичним прикладом є реакція на рис.22 (7-дикарбетоксипірол).

Рис. 22. Синтез утворення дикарбетоксипіролуз ацетооцтового ефіру; 1- NaNO₂ , MeCO₂H; 2 – Zn, MeCO₂H.

Для досягнення значних виходів в синтезі N- заміщених піролів необхідно використовувати двома акцепторними групами метиленові компоненти. В той час необхідно відмітити, що число таких сполук досить обмежене.

Синтез Пааля – Кнорра (отримання піролів з 1,4-дикарбонільних сполук) служить дуже хорошим методом, якщо потрібні дикарбонільні сполуки легко доступні, цим методом зручно отримувати 2,5-диметилпіроли, а через простоту реакції її використовують для захисту NH₂ групи:

Аміни RNH₂ можна регенерувати з диметилпіролів (8) реакцією з гідро хлоридом гідроксил аміну.

Цим методом отримують конденсовані піроли (9), піроли з алкільними мостиками (10). Для отримання 1 – заміщених піролів використовують реакцію амінів з 2,5-диалкокситетрагідрофураном (11):

Синтез Ганча представляє собою реакцію α – галогенкетону з β – кетоефіром и аміаком (рис 23).

Рис. 23. Приклад синтезу за Ганчем.

Хоча треба відмітити, що α – галогенкетони з β – кето ефірами реагують з утворенням фуранів – синтез Фейста – Беннарі (небажана побічна реакція):

реагенти інтермедіат продукти

 

Недоліком цих «класичних» методів є неможливість прямого утворення 2 – і 2,5 – незаміщених піролів, але деякі сучасні методи дають змогу частково подолати цей бар’єр: табл. 6 (рис.6.3), табл. 7.

Табл. 6. Приклади синтезів піролів з вільним α – положенням.

− Інші методи показані в табл. 8, 9, 10, 11, 12, 13, та рис. 24, 25.

 

Рис. 24. Утворення піродідинів за реакцією Гофмана – Льофлера.

 

Табл. 7. Приклади синтезів піролів з вільним α – положенням.

 

Табл. 8. Приклади циклізації, які включають екзо-приєднання до нітрилів та алкінів.

 

Табл. 9. Приклади радикальних циклізацій.

Рис. 25. Деякі приклади реакцій Дільса – Альдера за участі нітрозо сполук: (а) – циклоприєднання з розщепленням N – О зв’язку; (б) – циклоприєднання α-хлоронітрозосполук з наступним етанолізом.

 

Табл. 10. приклади синтезу з використанням внутрішньо молекулярної єнової реакції.

Табл. 11. Приклади 1,5 – диполярної циклізації.

 

Табл. 12. Приклади 1,3 – диполярного приєднання до потрійних С – С зв’язків.

 

Табл. 13. Приклади реакцій Дільса – Альдера за участі гетероциклів.