Синтез простагландинов
На первой стадии циклического пути эйкозаноидов метаболизм катализируется простагландин-Н-синтазой (PGHS). Этот гемсодержащий фермент обладает двумя каталитическими активностями: циклооскигеназной и пероксидазной. В процессе просоединения двух молекул кислорода к арахидоновой кислоте образуется простагландин G2 (PGG2), которой далее в пероксидазной реакции превращается в PGH2. Простагландин Н2 является предшественником простагландинов второй серии – PGE2, PGE2ά и PGD2 простоциклинов и тромбоксанов (рис. 3). Циклооксигеназная активность этого фермента получила общее название циклооксигеназа (СОХ).
Тромбоциты содержат тромбоксансинтазу, которая непосредственно формирует из PGH2 тромбоксан А2 (ТхА2). Тромбоксин А2 является вазоконстриктором и стимулирует агрегацию тромбоцитов. В клетках эндотелия сосудов присутствует простациклинсинтаза. Она катализирует синтез простациклинов I2 (PGI2) – образующиеся простациклины являются вазодилятаторами и ингибируют агрегацию тромбоцитов. Тромбоциты и простоциклины действуют противоположно, и таким образом поддерживают баланс в сердечно-сосудистой системе.
МБХ. В записную книжку врача
Простагландинсинтаза имеет две изоформы, циклооксигеназу-1(СОХ-1) и циклооксигеназу-2(СОХ-2), которые имеют 60% идентичности по аминокислотному составу и структурной гомологии. СОХ-1 постоянно присутствует в большинстве, если не во всех клетках млекопитающих, таким образом, поддерживая уровни синтеза простагландинов, необходимого для гомеостаза в частности, в клетках слизистой желудочно-кишечного тракта. Напротив, экспрессия СОХ-2 происходит только в определенных тканях в ответ на воспалительные стимулы, такие как цитокины, белковые факторы роста и эндотоксины и, следовательно, ответственна за повышение уровня простагландинов в случае воспаления. Нестероидные противовоспалительные препараты избирательно ингибируют СОХ-2, но не СОХ-1. Нестероидные противовоспалительные препараты могут оказывать неблагоприятный эффект, в большинстве случаев в виде язв желудочно-кишечного тракта, когда их используют при лихорадке или воспалении. Поэтому были созданы препараты, которые связываются с СОХ-2, но не СОХ-1. Эти препараты Rofecoxib (Vioxx) и Сelecoxib (Celebrex), которые используются в лечении артритов. Лекарственный препарат аспирин (ацетилсалициловая кислота) обладает аналгезирующим, антипирогенным и противовоспалительным действием. Аспирин связывается с циклооксигеназой и происходит ацетилирование фермента путем присоединения остатка уксусной кислоты к гидроксильной группе серина. Фермент превращается в неактивную форму (рис. 4). Низкие дозы аспирина избирательно ингибируют агрегацию тромбоцитов. Это связано с тем, что эти клетки, лишенные ядра, имеют короткое время жизни и циркулируют около 10 дней, они не могут ресинтезировать инактивированные ферменты. Эндотелиальные клетки сосудов не подвергаются столь сильному действию, поскольку они большей частью находятся в отдалении от того места, где абсорбируется аспирин и, в ряде случаев, могут синтезировать диполнительные простагландины.
Синтез лейкотриенов
Первые две реакции в превращении арахидоновой кислоты в лейкотриены катализируются 5-липооксигеназой, которая содержит негемовое железо, Fe(III). Эти реакции представлены на рис.
Образующийся интермедиат 5-гидропероксиэйкотетраеновая кислота затем превращается в лейкотриен А4 (LTA4).
В свою очередь лейкотриен А4 в реакции, катализируемой лейкотриен С4-синтазой и глутатион-С-трансферазой превращается в пептидолейкотриен С4 (LTС4). Лейкотриен С4 в свою очередь в g-глутамилтрансферазной реакции превращается в лейкотриен Е4, который после отщепления глицина, превращается в лейкотриен В4. Лейкотриен В4 вызывает хемотаксис белых клеток крови к очагу воспаления (рис.).
Рис. Строение некоторых пептидолейкотриенов.
МБХ. В записную книжку врача
Пептидолейкотриены являются компонентами медленно реагирующей анафилактической субстанцией, которая освобождается из сенсибилизированных тканей легкого. Они действуют в очень малых концентрациях и вызывают спазм гладких мышц сосудов, дыхательных путей и тонкого кишечника. Они оказывают более мощное действие, чем гистамин. В дыхательной системе они вызывают спазм бронхов, повышают секрецию слизи, и поэтому, их рассматривают в качестве медиаторов, участвующих в развитии бронхиальной астмы.
