Алкалоиды, производные пиридина

· Простые производные пиперидина

В основе целой группы алкалоидов лежит пиперидиновый цикл. Сам пиперидин также обнаружен в одном из растений семейства мареновых.

Кониин относится к простым производным пиперидина. Главный алкалоид болиголова, сильнейший яд. Представляет собой α-пропилпиперидин, что явствует из его дегодрогенизации в α-пропилпиридин и окислении последнего в α-пиридин карбоновую кислоту.

 

Ладенбург синтезировал кониин следующим образом:

 

 

В коре гранатового дерева среди других алкалоидов содержится пельтьерин – альдегид, гидразон которого при нагревании с этилатом натрия образует вещество идентичное кониину, что и доказывает его строение. Пельтьерин применяется как антигельминтное средство.

 

 

Среди многих алкалоидов лобелии важнейшим является лобелин, применяемый в медицине для возбуждения дыхательных центров мозга. Синтез лобелина (а также и прочих алкалоидов лобелии) был осуществлен в 1929 году Шейингом и Винтергальдером с бензальдегидом с образованием дистирилпиридина. В этом веществе имеется уже основной скелет лобелина, и нужно только превратить группы –CH=CH– в –CO–CH2– или в –CH(OH) – для того чтобы прийти к последнему.

 

В плодах арековой пальмы найдена группа родственных между собой алкалоидов, выделенных в 1888-1891 годах Яном. Рассмотрим два из них ареколин и арекаидин. Оба алкалоида чрезвычайно близки между собою по строению. Ареколин имеет свойства сложного эфира, при действии кислот и щелочей он легко омыляется с отщеплением метилового спирта. Образующаяся при этом аминокислота оказалась идентичной с арекаидином. Обратно, если этерифицировать арекаидин при помощи спирта и соляной кислоты, то получается ареколин.

 

Среди 12 алкалоидов табака главным является никотин. Он был впервые выделен в чистом виде Поссельтом и Рейманом в 1828 году. Это жидкость, с запахом махорки, при комнатной температуре смешивающаяся с водой. Никотин сильный яд, поражающий мозг и нервную систему, повышает кровяное давление. Он применяется в сельскохозяйственной практике как инсектицид и для этого извлекается из махорки.

Никотин включает два третичных атома азота и является сильнейшим основанием, при окислении (HNO3, KMnO4) он дает никотиновую (β –пиридинкарбоновую) кислоту. При обработке никотина Br2, с последующим окислением продукта образуется та же β-пиридинкарбоновая кислота, малоновая кислота и метиламин, что доказывает наличие в никотине следующих группировок:

 

 

Поскольку никотин двухтретичное основание, группа >N– CH3 должна замыкать цикл, группа из трех атомов углерода (малоновой кислоты) должна быть привязана к углеродному атому карбонила никотиновой кислоты, что дает группировку:

 

 

Если отбросить маловероятные структуры с 4х и 3х членными кольцами, то для никотина остается только одно строение.

 

При окислении уксуснокислым серебром пирролидиновый цикл никотина переходит в пиррольный и образуется никотирин, также содержащийся в табаке.

 

 

А. Пикте решил следующим образом проблему синтеза никотина.

 

Изомером никотина является анабазин, открытый в 1929 году А.П. Ореховым в среднеазиатском растении ежевике безлистном. Строение установлено им же и Г.П. Меншиковым в 1931 году.

Анабазин смешивается с водой. Он представляет собой сильное двухатомное основание, один азот находится в виде вторичной аминогруппы. Окислением анабазин превращается в никотиновую кислоту, дегидрированием - в α, β-дипиридин. Все эти факты дали основание А.П. Орехову установить для анабазина строение.

 

Синтез анбазина осуществил Г.П. Меншиков по схеме:

 

К этой же самой группе относятся и тропановые производные или иначе бициклические производные, заключающие конденсированные пирролидиновое и пиперидиновое кольца. Такие алкалоиды чаще всего встречаются в растениях семейства пасленовых и эритроксилоновых, являются очень важными лекарственными веществами. Важнейшие из них атропин (мидриатическое средство) и кокаин (местно обезболивающее).

Атропин был почти одновременно выделен из корня белладонны Мейном, с одной, и Гейгером и Гессе, с другой стороны, в 1833 году. Гиосциамин был впервые выделен из белены Гейгером и Гессе в то же время. Эти два алкалоида являются стереоизомерами, причем атропин оптически неактивен, а гиосциамин вращает плоскость поляризации влево. При гидролизе образуют один и тот же гетероциклический спирт - тропин и троповую кислоту.

Р. Робинсон синтезировал тропин следующим путем: янтарный диальдегид в присутвии метиламина вступает с ацетоном в конденсацию кротонового типа, и по образовавшийся двойной связи присоединяется метиламин. Образовавшийся тропинон, восстанавливают в тропин. А тропин, в свою очередь, в процессе этерификации с рацемированной троповой кислотой превращается в антропин.

 

Атропин – важнейшее средство против спазмов. Применяют его при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистите, желчнокаменной болезни, при спазмах кишечника и мочевых путей, бронхиальной астме, для уменьшения секреции слюнных, желудочных и бронхиальных желез. При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, атропин часто вводят вместе с анальгезирующими средствами. Атропин нашел также примение в анестезиологической практике, в рентгенологических исследованиях желудочно-кишечного тракта. В глазной практике атропин применяют для расширения зрачка с диагностической целью, а также для терапевтических целей при острых воспалительных заболеваниях и травмах глаза: вызываемое атропином расслабление мышц глаза способствует его функциональному покою и ускоряет ликвидацию патологического процесса.

Кокаин, открытый в 1860 году Ниманом в листьях южноамериканского растения кока, представляет собой сложный эфир оксикислоты ряда тропана, носящей название экгонина, в которую может быть превращен гидролизом.

 

Последовательной этерификацией экгонина хлористым бензоилом (по гидроксилу) и метанолом получают кокаин, что и устанавливает их отношения.

В свою очередь экгонин окисляет в кетокислоту, которая легко декарбоксилируется в водном растворе подобно β-кетокислотам и превращается при этом в тропинон. И обратно, натриевые енолят тропинона карбоксилируется действием CO2 в кетокислоту.

 

Таким образом выясняется строение экгонина, а следовательно и кокаина тоже.

Еще с III века до нашей эры листья коки использовались индейцами инка в медицинских и религиозных целях, а также как средство для снятия чувств усталости и голода. В 1883 году немец Теодор Ашенбрандт рекомендовал кокаин к употреблению военнослужащим баварской армии и выяснил, что он повышает выносливость солдат во время манёвров. В 1884 году Фрейд приступил к исследованиям психостимулирующих свойств кокаина, на собственном опыте проверяя его клинические эффекты. Он издал статью («Über Coca»), в которой пропагандировал кокаин как лекарство от депрессии, различных неврозов, сифилиса, алкоголизма, морфийной наркомании, сексуальных расстройств, и начал активно применять кокаин в своей психотерапевтической практике. В 1885 году на рынок поступило изобретение Джона Пембертона, газированный напиток Кока-Кола, содержавший кокаин. В состав этого напитка входили листья коки и орехи кола, чем и было обусловлено название напитка. В 1906 году после принятия в США федерального закона «О чистоте пищи и лекарств», из напитка кокаин был полностью выведен; в качестве стимулирующего ингредиента был оставлен лишь кофеин. Также в 1885 году американская фирма Parke-Davis начала продажу кокаина в разных формах, включая раствор для внутривенных инъекций, к которому прилагалась игла. В рекламе утверждалось: продукт «заменит вам пищу, сделает труса храбрым, безмолвного — красноречивым… сделает страждущего бесчувственным к боли». В Москве германский кокаин продавался в аптеках по рублю за коробочку. В 1963 году кока и кокаин по решению ООН были внесены в список запрещенных веществ. В 1912 году кокаин рассматривался в числе других наркотических веществ на Опиумной Конвенции, выяснилось, что это смертельно опасное вещество. В 1914 году В США закон Харрисона о налогах на наркотические средства наложил серьёзные ограничения на распространение кокаина. Он был официально объявлен наркотиком, а в 1922 году поставлен вне закона.

К этому времени расшифровка химической структуры кокаина дала толчок к синтезу таких известных местных анестетиков, как анестезин, новокаин и других. В связи с синтезом этих местных анестетиков к середине XX века кокаин был практически полностью вытеснен из медицинской практики.

 

 

Производные хинолина

К группе производных хинолина относится довольно большое число алкалоидов. Наряду с довольно простыми производными, заключающими одно хинолиновое кольцо, мы имеем также вещества, в которых находится конденсированная система из хинолинового и фуранового колец. Но, наиболее важной в этом ряду остается подгруппа хинина и его аналогов. В этих веществах мы имеем хинолиновое ядро, соединенное со второй бициклической системой, получившей название хинуклидиновой системы. Эти алкалоиды построены по общему типу.

Из коры хинного дерева в 1820 году Пельтье и Кавенту выделили два алкалоида – хинин и цинхонин. Хинин основной алкалоид коры хинного дерева с сильным горьким вкусом, обладающий жаропонижающим и обезболивающим свойствами, а также выраженным действием против малярийных плазмодиев. Это позволило в течение длительного времени использовать хинин как основное средство лечения малярии. Сегодня с этой целью применяют более эффективные синтетические препараты, но по ряду причин хинин находит своё применение и в настоящее время. Его строение было установлено Штреккером лишь только в 1854 году, это метоксильное производное цинхонина. При действии едкого кали на хинин в жестких условиях А.М. Бутлеров и А.Н. Вышнеградский впервые выделили хинолин. Хинин двухатомное основание, с йодистым метилом он дает дийодметилат (по обоим азотам), с HY отщепляет CH3Y (наличие метоксила), с хлористым бензоилом образует монобензойный эфир (наличие гидроксила). Хинин можно окислять в кетон (вторичность оксигруппы). В молекуле хинина содержится одна активная двойная связь и окисление перманганатом направленно именно на нее, при этом образуется карбоновая кислота, содержащая на один углеродный атом меньше, чем хинин. Следовательно, эта двойная связь принадлежит CH2=CH– группе боковой цепи.

 

 

Рабе синтезировал дигидрохинин. Синтез самого хинина (с винильной группой) осуществлен в 1944 году Вудвордом и Дерингом.

Производные изохинолина

Группа изохинолиновых производных охватывает большое число разнообразных алкалоидов, имеющих важное значение в качестве лекарственных веществ и встречающихся в разниях довольно многих семейств. Наиболее богато ими семейство маковых.л

Папаверин был открыт Мерком в 1898 году в опии. Строение папаверина было выяснено многолетними работами Гольдшмидта (1876-1881). Первый синтез его осуществлен Пиктэ и Гамсом в 1910 году.

Папаверин является слабым третичным основанием. При сплавлении со щелочью папаверин распадается на диметоксиизохинолин и на диметиловый эфир гомопирокатехина. Окислением папаверина мы получаем вератровую и α-карбоцинхомероновую кислоту, а также ещё одну C11H10O2NCOOH, которая идентична с α-карбоксильным производным диметоксиизохинолина.

 

 

Папаверин является спазмолитическим средством, оказывает гипотензивное действие, снижает тонус и расслабляет гладкие мышцы внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, дыхательной и мочеполовой системы) и сосудов. В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость. Действие на центральную нервную систему выражено слабо (в больших дозах оказывает седативный эффект).

Морфин является первым открытым алкалоидом. В 1803 году Дерон, извлекал опий водой и осаждал экстакт поташом, получил кристаллическое вещество, которое назвал «опийной солью». В 1806 году Сертюрнер описал получение из опия чистого основания морфина. Правильная суммарная формула морфина была установлена Лораном в 1847 году. Морфин использовался (и продолжает использоваться под строгим контролем) для облегчения боли. Кроме того, его применяли в качестве «лечения» опиумной и алкогольной зависимости. Широкое применение морфина во время Американской гражданской войны, согласно предположениям, привело к возникновению «армейской болезни» (морфиновой зависимости) у более 400 тысяч человек. В небольших количествах морфин также образуется в ходе деметилирования кодеина, которое происходит внутри печени человека. Данный процесс происходит после применения кодеинсодержащих препаратов. Подвергается деметилированию примерно 10% кодеина. В 1874 году из морфина синтезировали диацетилморфин, более известный как героин.

Кодеин был открыт в опии Робикэ в 1832 году, но только в 1842 году Герхардт установил правильную суммарную формулу. Морфин и кодеин настолько близки между собой по строению, что изучение их шло все время параллельно. По характеру действия кодеин близок к морфину, но болеутоляющие свойства выражены слабее; сильно выражена способность уменьшать возбудимость кашлевого центра. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание. Меньше тормозит также деятельность желудочно-кишечного тракта. На некоторых людей оказывает наоборот, возбуждающее действие, с сильно выраженной бессонницей. Содержится во многих сиропах от кашля и в других лекарственных препаратах. Применяется при бронхопневмонии, бронхите, головная болях, невралгии (в сочетании с ненаркотическими анальгетиками).

 

 

Производные индола

Группа производных индола охватывает довольно большое число алкалоидов весьма различной степени сложности. Наряду с простыми произвольными индольного кольца имеется ряд алкалоидов, в которых индольное кольцо конденсировано с одним или несколькими 6- и 5-членными кольцами.

Резерпин – алкалоид индийского растения Rauvolfia serpentina. Начиная с 1950 годов, он применялся как одно из главных гипотензивных (понижающих кровяное давления) средств. Его строение обнаруживалось в процессе долгого функционального анализа. А также с помощью ультрафиолетовых и инфракрасных спектров поглощения. Синтез резерпина осуществлен Вудвордом в 1957 году. Это была достаточно сложная задача, в связи со сложной стереохимией молекулы, отраженной в следующей формуле:

 

Резерпин оказывает сложное воздействие на организм. С влиянием на периферическую нервную систему в значительной мере связано его антигипертензивное действие, а с влиянием на центральные нейрохимические процессы — нейролептическое. Первоначально, до появления современных нейролептических средств, резерпин применяли для лечения психических заболеваний. В настоящее время резерпин как антипсихотическое средство применяют редко, в основном его используют как антигипертензивное средство для лечения артериальной гипертензии. Назначают чаще в сочетании с другими антигипертензивными средствами (диуретики и др.).

Стрихнин, выделенный в 1818 году Пельтье и Кавенту из рвотных орешков — семян чилибухи (Strychnos nux-vomica), чрезвычайно токсичен. Может использоваться в качестве пестицида. Стрихнин и другие препараты чилибухи возбуждают ЦНС и в первую очередь повышают рефлекторную возбудимость. Под влиянием стрихнина рефлекторные реакции становятся более генерализованными, при больших дозах стрихнина различные раздражители вызывают появление сильных болезненных тетанических судорог. В терапевтических дозах стрихнин оказывает стимулирующее действие на органы чувств (обостряет зрение, вкус, слух, тактильное чувство), возбуждает сосудодвигательный и дыхательный центры, тонизирует скелетную мускулатуру, а также мышцу сердца, стимулирует процессы обмена, повышает чувствительность сетчатки глаза.

 

 

Производные имидазола

Производные имидазола среди алкалоидов встречаются достаточно редко. К этому ряду относятся только пилокарпин и его аналоги и эрготионеин.

Пилокарпин был изолирован (Арди, 1895 г) из листьев Pilocarpus Jalorandi, произрастающего в Африке, и нашел широкое применение в борьбе с глаукомой – глазной болезнью, связанной с повышением внутриглазного давления, причиной большей части случаев слепоты. Пилокарпин суживает зрачок. Строение пилокарпина, как производное имидазола следует из его превращений при нагревании с известью в 1,5-диметилимидазол и 1-метил-5-н-амилимидазол. С другой стороны, при окислении пилокарпина перманганатом, наряду с азотсодержащими продуктами распада имидазольного цикла получены пилоновая кислота и её гомолог – гомопилоповая кислота.

 

Строение пилоповой и гомопилоповой кислот было потверждено синтезом (А.Е. Чичибабин, Н.А. Преображенский).