Этиология (от греч. aetia – причина, logos – учение) – это учение о причинах и условиях возникновения болезни.
Первый вопрос, который возникает при столкновении врача с болезнью, касается ее причины. Найти причину болезни означало бы найти путь к лечению и профилактике ее. Однако этот вопрос часто оказывается очень нелегким и в разное время решался в медицине по-разному. Это определялось общим уровнем развития науки, а также мировоззрением врачей, т. е. той методологической позицией, на которой они стояли.
В период, когда медицина как наука еще не существовала, и в начале ее развития за причину болезней принимали злого духа, который вселялся в человека и причинял ему страдания. Религия поощряла эти представления, проповедовала, что избавиться от болезни можно, изгнав злого духа при помощи божественного начала. Существовало и другое представление, согласно которому болезнь есть результат гнева божества, которое надо умилостивить молитвой и жертвоприношением.
Положение особенно изменилось к началу XIX века, когда были найдены возбудители многих инфекционных болезней. Открытия Пастера, Коха и других ученых того времени имели важное значение для материалистического понимания этиологии болезней. Под влиянием этих открытий значительно усилились дальнейшие поиски причин болезней.
В связи с этим в этиологии возник и получил на некоторое время широкое распространение взгляд на причинность в медицине, известный под названием монокаузализма.
Монокаузализм (от греч. monos – один, causa – причина) – это такое направление в этиологии, согласно которому всякая болезнь имеет одну единственную причину и столкновение организма с этой причиной должно непременно привести к болезни. На первый взгляд это кажется убедительным, но, как оказалось, эта убедительность только кажущаяся. Во-первых, далеко не всякая болезнь вызывается бактериями. Кроме того, наличие микроорганизмов в организме еще не означает болезнь. В организме в течение длительного времени могут находиться возбудители инфекции, а человек остается здоровым (бациллоносительство).
При вскрытии трупов людей, умерших не от туберкулеза, обнаружено, что у 95 % из них имеется первичный аффект. Это объясняется тем, что они когда-то были инфицированы микобактериями туберкулеза, но при жизни явных признаков туберкулеза у них не было.
Далее оказалось, что при заражении группы людей одним и тем же видом патогенных микробов реакция их нередко различна: одни заболевают тяжелой формой болезни, другие – легкой, третьи не заболевают. Эти наблюдения поколебали концепцию монокаузализма.
Монокаузализм основан на метафизических принципах в философии и не мог указать правильный путь решения проблемы. Монокаузализм не учитывал взаимодействие болезнетворного фактора и организма, изменчивость первого и огромные защитные возможности второго. Он не учитывал и того, что причина болезни действует не одна. Вместе с ней организм испытывает влияние и многих других факторов, которые могут способствовать или препятствовать действию причины.
Монокаузализм как этап в учении о причинах болезней был закономерен и необходим, поскольку отражал более прогрессивные взгляды на причины болезней. Но метафизический материализм не мог способствовать решению проблемы.
В начале XX ст. приобрела широкое распространение другая доктрина, известная под названием кондиционализма.
Кондиционализм (от греч. conditio – условие) представляет собой направление в патологии, основные положения которого заключаются в следующем: механическое понятие причинности, как и каузальное мышление вообще, стали догмой, и изжили себя. Истинно научный подход заключается не в поисках причин болезней, а в рассмотрении всей совокупности условий, в которых эта болезнь проявилась. Все условия принципиально равнозначны.
Ферворн утверждал, что причин болезней не существует и поиски их бесполезны. Ищущий причину лишь обнаруживает недостаточность своего мышления, он уподобляется дикарю, который думает, что "после этого" означает "вследствие "этого", например причиной дня является ночь. На самом же деле болезнь является следствием множества разных факторов, и ни один из них не может быть выделен, возвышен над другими и назван причиной. Все эти факторы суть условия, и полный анализ может быть достигнут только тогда, когда они все будут изучены. Выделение одного из факторов ничего не меняет, так как является субъективным мнением врача.
Кажущаяся убедительность этих доводов привлекла в свое время внимание многих исследователей, да и ныне кондиционализм имеет большое распространение, особенно на Западе. На самом же деле кондиционализм – учение идеалистическое.
Философской базой, на которой возник кондиционализм, является махизм. Ферворн называл Маха своим духовным отцом. Как махизм, так и кондиционализм носят субъективно-идеалистический характер, поскольку отрицают объективное существование законов природы. Они утверждают, что закономерность порождается субъективной деятельностью человека. Мах писал, что материя как объективная реальность не существует. Ферворн, вторя ему, говорил, что причин болезней нет и поиски их бесполезны.
Кондиционализм обезоруживает врача. Раз нет причины, нет необходимости искать ее и бороться против нее. В то же время изучение всех условий болезни практически невозможно. Таким образом, кондиционализм, как и всякая идеалистическая концепция, несостоятелен.
Диалектико-материалистическое представление о причинности в патологии опирается на основные положения материалистической диалектики:
1. Все явления в природе имеют свою причину.
2. Причина материальна, она существует вне и независимо от нас.
3. Причина болезни взаимодействует с организмом, т. е. изменяя его, она изменяется и сама.
4. Причина придает процессу (болезни) специфичность.
5. Причина действует в определенных условиях, которые могут повлиять на конечный эффект.
Самым важным в данном представлении является признание объективной реальности причины. Далее – взаимодействие причины и организма. Это необходимо подчеркнуть, поскольку никакой материальный фактор (микроорганизм, канцероген, яд) не является причиной болезни (фурункулеза, рака, отравления) до тех пор, пока он не подействовал на организм и последний не среагировал. При этом меняются обе стороны: в организме, например, вырабатываются антитела, в микробе происходят мутации и меняются наследственные свойства. Строго говоря, причины вне взаимодействия нет. Когда спрашивают, что есть причина – вещь или взаимодействие, правильно было бы ответить: взаимодействие вещей.
Важно отметить также, что причина действует на организм непременно в конкретных условиях: или способствующих действию причины, или препятствующих ему.
Наконец, причиной можно назвать только то, что придает патологическому процессу специфичность, т. е. среди множества факторов, действующих на организм, есть один, который придает процессу своеобразные, неповторимые черты. Все остальное есть условия. Стоя на этих позициях, исследователь ищет причину и, найдя ее, определяет пути устранения не только болезни, но самой возможности ее возникновения. И сколь ни важны условия возникновения болезни, они не могут создать нозологической единицы. Туберкулез может возникнуть только при действии микобактерии туберкулеза (палочки Коха). Она и есть причина данной болезни, в развитии которой, несомненно, важную роль играют наследственная предрасположенность, условия труда и быта и другие внешние и внутренние условия.
Если же причина болезни в настоящее время неизвестна (например, рак) или если еще не выделен из многих известных факторов один, удовлетворяющий перечисленным выше требованиям, тогда в борьбе с заболеванием может быть эффективно устранение какого-либо условия (например, осушение болот, где размножается малярийный комар). Можно вылечить больного, повысив его неспецифическую резистентность. Однако нельзя сказать, что причиной пневмонии является ослабление организма, а не пневмококк.
В последнее время в медицинской практике широко применяется термин "факторы риска". Так, при анализе причин атеросклероза называют ожирение, курение, гиподинамию, наследственные дефекты ферментов, стресс, сахарный диабет. Это помогает из огромного количества внутренних и внешних факторов выделить такие, которые имеют ближайшее отношение к формированию данного заболевания. В то же время следует иметь в виду, что к факторам риска относят такие, которые являются причинами или условиями или даже звеньями патогенеза данного заболевания, требующими дальнейшего разделения и самостоятельного анализа.
Условия возникновения болезни. Взаимодействие причины болезни с организмом всегда происходит в определенных условиях. Отличие условий от причины состоит в том, что причина одна, а условий много и что последние не обязательны для возникновения болезни и не придают ей специфичности. Как ни важны для возникновения туберкулеза такие факторы, как питание, условия труда и быта, все же не они определяют появление именно туберкулеза. Нарушения питания, влияя на иммунологическую реактивность организма, могут иметь значение в возникновении различных инфекционных болезней, но только микобактерия туберкулеза вызывает туберкулез, является его причиной.
Различают условия, способствующие действию причины и препятствующие ему. Например, способствуют возникновению болезни перенапряжение нервной системы, нарушение режима труда и отдыха, нерегулярное питание, алкоголизм, наследственная предрасположенность и т. д., препятствуют – правильно построенный режим дня, рациональное питание, закаливание организма, улучшение экологической обстановки и др.
Патогенез. Местное и общее в патогенезе. Основное звено патогенеза. Механизмы компенсации и адаптации. Порочные круги и их роль в патогенезе заболеваний. Соотношение структурных и функциональных нарушений в развитии заболеваний. Значение изучения этиологии и патогенеза заболеваний.
Патогенез (от греч. pathos – страдание, genesis – происхождение) – это механизм развития и исхода болезни.
В то время как этиология трактует вопросы, касающиеся причин и условий возникновения болезни, патогенез включает в себя все, что происходит после действия причины. Иногда причина, совершив акт агрессии, исчезает (травма, ожог, радиация). Тогда отчетливо видно различие между этиологией и патогенезом во временном аспекте: сначала этиология, потом патогенез, сначала "почему", а потом "как, каким образом". Чаще причина продолжает свое действие в процессе развития болезни. Такая картина особенно характерна для инфекционных заболеваний.
Причинно-следственная связь.
В патогенезе болезни можно выделить ряд этапов или звеньев, которые связаны между собой причинно-следственными отношениями. Это значит, что изменения, возникшие в процессе заболевания, становятся причинами новых нарушений, "… причины и следствия постоянно меняются местами: то, что здесь или теперь является причиной, становится там или тогда следствием и наоборот"1. Например, первое звено в патогенезе травматического шока – боль. Сильная боль приводит к угнетению жизненно важных центров, в частности к снижению артериального давления, что является причиной кислородного голодания. Гипоксия головного мозга приводит к еще большему угнетению сосудодвигательного центра й еще большему снижению артериального давления. Как видно, смена причин и следствий привела к образованию порочного круга (circulus vitiosus). Значение порочного круга можно проиллюстрировать также на примере метеоризма. Вздутие кишок тормозит их моторную и секреторную функции, а это способствует брожению, образованию газов и еще большему метеоризму.
Понятие о причинно-следственных связях в патогенезе представляет большой практический интерес, так как позволяет врачу целеустремленно вмешиваться в развитие болезни. При этом надо учитывать, что не все звенья патогенеза одинаково важны – среди них есть главные и второстепенные. Главным звеном патогенеза называют тот процесс, который необходим для развертывания всех остальных. Своевременная ликвидация главного звена приводит к устранению процесса в целом. Так, при сахарном диабете главным звеном патогенеза является недостаток инсулина. Ликвидация его (введение гормона) приводит к исчезновению других проявлений болезни (гипергликемия, кетоз, кома). При остром панкреатите имеется множество нарушений со стороны всех систем, но главным звеном является активация протеолитических ферментов поджелудочной железы, повреждающих ткань ее и других органов. Самое эффективное в данном случае – ингибирование протеиназ.
Местное и общее.
Анализ патогенеза болезни требует четкого понимания соотношения между общим и местным, от чего в известной степени зависит эффективность лечебных мероприятий. В единстве общего и местного надо найти ведущую сторону, которая определяет тенденцию процесса. Если, скажем, установлено, что кариес зуба поддается местному лечению, то достаточно поставить пломбу. Если же кариес является результатом общих нарушений минерального и белкового обмена, то и лечение должно быть прежде всего общим.
Соотношение между общим и местным меняется во времени.
Местное (фурункул) может распространиться и стать общим (сепсис), общий патологический процесс благодаря защитным силам организма может ограничиться, локализоваться и исчезнуть.
Форма и функция.
Болезнь всегда имеет то или иное морфологическое выражение. Существование понятия "функциональная болезнь" можно объяснить тем, что морфологические признаки ее пока не установлены (например, некоторые расстройства психики). Об этом свидетельствует и то, что количество "функциональных болезней" с течением времени уменьшается. Изменяется и понятие о морфологическом субстрате болезней. Создатель патологической анатомии Р. Вирхов начинал исследование трупа, рассекая его ножом, затем применял микроскоп. Ныне морфологи пользуются сложными современными оптическими и электронными микроскопами, фиксируют изменения не только на клеточном, но и субклеточном уровне. Наконец, в настоящее время интенсивно развивается молекулярная патология. Установлено, что многие болезни являются результатом структурных дефектов макромолекул (молекулярная патология). Сочетание функциональных и морфологических исследований дает более полное представление о болезни. Согласно известному положению, морфологические и физиологические явления, форма и функция взаимно обусловливают друг друга.
Общее (неспецифическое) и специфическое.
В болезни всегда можно различить признаки (симптомы), характерные только для данной болезни (например, иррадиирующая боль при стенокардии), а также признаки, характерные для многих болезней или даже для всех. Эти общие, неспецифические реакции организма возникли в эволюции и передаются по наследству. Их смысл состоит в защите организма, и они пускаются в ход всякий раз, когда возникает патологическая ситуация. Таких неспецифических реакций по крайней мере пять, и все они развиваются с участием нервной или же нервной и эндокринной систем: патологический парабиоз, патологическая доминанта, неврогенная дистрофия, нарушение кортико-висцеральной динамики и стресс.
Парабиоз - это застойное, нераспространяющееся возбуждение, которое возникает при повреждении возбудимой ткани. Имеет значение, например, в патогенезе некоторых форм сердечной блокады.
Доминанта, т. е. наличие в центральной нервной системе господствующего очага возбуждения, который как бы подчиняет себе все другие центры, может обусловливать многие патологические явления при психических заболеваниях (например, бред преследования). Доминантой можно объяснить обострение боли всякий раз, когда на организм действует даже индифферентный раздражитель (например, свет, звук). При бронхиальной астме и гипертонической болезни в головном мозге возникают застойные очаги возбуждения, которые отвечают на любое раздражение спазмом бронхов (в первом случае) или сужением сосудов.
Отечественной науке принадлежит большая заслуга в установлении связи между корой большого мозга и внутренними органами (К. М. Быков). Связь эта прежде всего регуляторная, положительная, но она может выступать и как патогенетический фактор. Нельзя понять, как развивается язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или, скажем, базедова болезнь, если не учитывать того, что желудок и щитовидная железа теснейшим образом связаны с нервной системой. При нарушении функции нервной системы (прежде всего коры головного мозга) именно эти органы могут стать мишенями патологической импульсации.
В патогенез включается также нарушение трофической функции нервной системы. А. Д. Сперанский считал, что нет ни одной болезни, в которой бы не играл роли трофический компонент. При таких совсем разных заболеваниях, как сахарный диабет и туберкулез, именно от нервной системы, от ее трофической функции зависит в одном случае чувствительность ткани к инсулину, а в другом – ее резистентность к туберкулезной палочке.
Представление о неспецифическом в болезни достигло особого развития в учении Селье о стрессе. Автор показал, что разнообразные раздражители (тепло, холод, токсин, боль) всегда вызывают стандартную, неспецифическую реакцию. Во всех случаях это выброс кортикотропина – гормона гипофиза, на который кора надпочечников отвечает повышенной выработкой гормонов. Если действие агентов не слишком длительно и не слишком сильно, гормоны надпочечников только помогают организму адаптироваться к обстоятельствам. Если же действие повреждающего агента чрезмерно, развивается болезнь или наступает смерть.
Что касается специфического в патогенезе, т. е. тех признаков, по которым ставится диагноз, то здесь первостепенную роль играет этиологический фактор. На общее, одинаковое наслаивается особенное. Причина как бы вышивает свой узор на общем фоне.
Кроме того, следует иметь в виду те пять факторов патогенеза (парабиоз, доминанта, кортико-висцеральные связи, нервно-трофическая функция, стресс), которые сами по себе неспецифичны, но в сложной комбинации между собой также могут давать особенное именно для данной болезни.
Таким образом, каждая болезнь есть сплав специфического и неспецифического, особенного и общего.
Адаптация и компенсация.
Адаптация – приспособление организма к условиям существования. Механизмы адаптации выработаны в эволюции и направлены на сохранение гомеостаза. Так, при подъеме на высоту наблюдается увеличение количества эритроцитов в крови, при увеличенной работе отмечается гипертрофия сердца и т. д. Говорят об адаптации к темноте, к теплу, к холоду, к гипоксии. Адаптационные механизмы всегда наготове и включаются в ответ на соответствующий сигнал. В этом и состоит их гомеостатическая роль.
Совсем другая ситуация складывается при болезни. Тогда воздействие патогенного фактора так велико, что обычных адаптационных механизмов уже недостаточно и гомеостаз нарушается. Меняется температура тела, сахар крови, рН. Начинаются разрушительные явления в тканях. Здесь в реакцию организма включаются, кроме адаптивных, еще и другие механизмы, которые называются компенсаторными. Последние тоже возникают в процессе эволюционного развития, но отличаются от адаптационных как в количественном, так и в качественном отношении. Задачи у них тоже разные. Адаптация обеспечивает постоянство основных физиологических параметров, т. е. гомеостаз в норме, компенсация же есть борьба за гомеостаз в условиях, когда он уже нарушен и возможно его дальнейшее нарушение.
Строго говоря, когда болезнь уже началась, разграничить адаптационные и компенсаторные механизмы невозможно: они существуют и действуют вместе, но решающую роль играют последние. Недаром Ю. Конгейм говорил, что болезнь есть жизнь в ненормальных условиях, возможная благодаря компенсаторным приспособлениям. Соотношение между адаптацией и компенсацией схематически представлено на рис. 2.1.
Патология клетки. Общие механизмы повреждения клетки. Последствия нарушения структуры и функции клеточных мембран, ядра, митохондрий, лизосом, шероховатого и гладкого эндоплазматического ретикулума. Нарушение механизмов клеточной сигнализации.
Повреждение клетки – типический патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей.
В зависимости от скорости развития и выраженности основных проявлений повреждение клетки может быть острым и хроническим. Острое повреждение развивается быстро, как правило, в результате однократного, но интенсивного повреждающего воздействия, в то время как хроническое – протекает медленно и является следствием многократных, но менее интенсивных патогенных влияний.
В зависимости от периода жизненного цикла, на который приходится действие повреждающего агента, повреждение клетки может быть митотическим и интерфазным.
В зависимости от степени нарушения внутриклеточного гомеостаза повреждение бывает обратимым и необратимым.
Выделяют два патогенетических варианта повреждения клеток.
1. Насильственный вариант. Развивается в случае действия на исходно здоровую клетку физических, химических и биологических факторов, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована. Наиболее чувствительны к данному варианту повреждения функционально малоактивные клетки, обладающие малой мощностью собственных гомеостатических механизмов.
2. Цитопатический вариант. Возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае фактором, запускающим патогенетические механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях становятся повреждающими. К цитопатическому варианту относятся все виды повреждения клетки вследствие отсутствия каких-либо необходимых ей компонентов (гипоксическое, при голодании, гиповитаминозное, нервнотрофическое, при антиоксидантной недостаточности, при генетических дефектах и др.). К цитопатическому повреждению наиболее чувствительны те клетки, интенсивность возмущений, а следовательно, и функциональная активность которых в естественных условиях очень высоки (нейроны, миокардиоциты).
Этиология.
Нарушения внутриклеточного гомеостаза, составляющие сущность повреждения клетки, могут возникать как в результате непосредственного воздействия на клетку патогенного агента, так и опосредованно, вследствие нарушений постоянства внутренней среды самого организма.
1. Непосредственное (первичное) повреждение. В зависимости от происхождения все факторы, способные при взаимодействии с клеткой вызвать ее повреждение, можно разделить на 3 группы:
• Факторы физической природы. К ним относятся механическое воздействие, высокая и низкая температура, ультрафиолетовые лучи, ионизирующая радиация и др.
• Факторы химического происхождения. Повреждение клетки могут вызвать неорганические вещества (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов), низкомолекулярные органические соединения (фенолы, альдегиды, галогенопроизводные), высокомолекулярные соединения (гидролитические ферменты, основные катионные белки, иммуноглобулины, комплексы антиген-антитело, комплемент). В настоящее время описано более 20 000 химических соединений, оказывающих повреждающее действие.
• Факторы биологической природы. К ним относятся микроорганизмы, способные взаимодействовать с клетками организма – вирусы, бактерии, простейшие.
2. Опосредованное (вторичное) повреждение. Возникает как следствие первичных нарушений постоянства внутренней среды организма. К повреждению клетки приводят гипоксия, гипо- и гипертермия, ацидоз и алкалоз, гипер- и гипоосмия, гипогликемия, гиповитаминозы, повышение содержания в организме конечных продуктов метаболизма, оказывающих токсическое действие (аммиак, билирубин и др.).
Патогенез.
Можно выделить 6 групп молекулярных механизмов, имеющих важное значение в патогенезе повреждения клетки: липидные, кальциевые, электролитно-осмотические, ацидотические, протеиновые и нуклеиновые.
Липидные механизмы
Липидные механизмы повреждения клетки включают в себя перекисное окисление липидов, активацию мембранных фосфолипаз и детергентное действие свободных жирных кислот.
1. Перекисным окислением липидов (ПОЛ) называется свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран. Инициаторами ПОЛ являются свободные радикалы, среди которых наибольшее значение имеют: О2- – супероксидный анион-радикал (в водной среде находится в виде НО2•); ОН• – гидроксильный радикал; Н• – водородный радикал; О2 – синглетный (возбужденный) кислород, у которого один из электронов перешел на более высокий энергетический уровень.
В процессе повреждения клетки возможны 2 механизма активации ПОЛ.
• Первый механизм – избыточное образование первичных свободных радикалов. В такой ситуации имеющиеся в клетке антиоксидантные системы не в состоянии "потушить" реакции ПОЛ. По данному механизму происходит активация ПОЛ в случае повреждающего воздействия на клетку ультрафиолетовых лучей, ионизирующей радиации, гипероксии, некоторых ядов, в частности четыреххлористого углерода; в условиях сильного стресса (образование свободных радикалов из катехоламинов); при гипервитаминозе Д (образование свободных радикалов в результате процессов аутоокисления эргокальциферола).
• Второй механизм активации ПОЛ – нарушение функционирования антиоксидантных систем клетки. В этом случае инициаторами ПОЛ являются первичные свободные радикалы, образующиеся в процессе естественно протекающего обмена веществ. Антиоксидантная недостаточность может быть обусловлена наследственными и приобретенными нарушениями синтеза антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы); дефицитом железа, меди, селена, необходимых для функционирования этих ферментов; гиповитаминозами Е, С; нарушениями пентозного цикла и цикла Кребса, в реакциях которых образуются НАДФН и НАДН, обеспечивающие восстановление истинных и вспомогательных антиоксидантов и, наконец, действием детергентов, вследствие чего нарушается строение липидного бислоя мембран и открывается доступ свободных радикалов к обычно скрытым в гидрофобном слое ненасыщенным жирным кислотам. Независимо от механизма активации ПОЛ в клетке развиваются тяжелые изменения, связанные с нарушениями барьерной и матричной функции клеточных мембран.
2. Активация мембранных фосфолипаз. В патогенезе повреждения клетки важное значение имеет чрезмерная активация фосфолипазы А, – фермента, осуществляющего гидролитическое отщепление ненасыщенной жирной кислоты – одного из двух гидрофобных хвостов молекулы фосфолипида.
Освободившиеся под действием фосфолипазы А, ненасыщенные жирные кислоты (арахидоновая, пентаноевая и др.) расходуются на образование физиологически активных соединений – простагландинов и лейкотриенов. Оставшаяся часть молекулы фосфолипида (лизофосфолипид) имеет лишь один жирнокислотный "хвост", вследствие чего обладает способностью к мицеллообразованию и является очень сильным детергентом. С детергентным действием лизофосфолипидов и связано повреждение клеточных мембран в условиях чрезмерной активации фосфолипазы А,. Основным фактором, вызывающим такую активацию, является высокая концентрация ионов Ca в цитоплазме клетки.
3. Детергентное действие избытка свободных жирных кислот. Свободные жирные кислоты в больших концентрациях, так же как и лизофосфолипиды, оказывают детергентное действие и вызывают нарушение липидного бислоя мембран. Можно выделить четыре основных механизма повышения содержания свободных жирных кислот в клетке:
• усиленное поступление свободных жирных кислот в клетку при гиперлипоцидемии (повышении концентрации свободных жирных кислот в крови), что наблюдается при активации липолиза в жировой ткани, в частности, при стрессе, сахарном диабете;
• усиленное освобождение свободных жирных кислот в лизосомах из триглицеридной части липопротеидов, поступающих в клетку, что имеет место в условиях гиперлипопротеинемий, сопровождающих развитие атеросклероза;
• усиленное освобождение свободных жирных кислот из фосфолипидов мембран под действием уже упоминавшихся мембранных фосфолипаз;
• нарушение использования клеткой свободных жирных кислот в качестве источника энергии, что отмечается при уменьшении активности ферментов Р-окисления и цикла Кребса, а также при гипоксии.
Для того чтобы предотвратить повреждающее действие избытка жирных кислот, клетка располагает системой ферментов, которые переводят свободные жирные кислоты в триглицериды. При этом наблюдается несвойственное в норме отложение последних в клетке в виде жировых капель, т. е. возникает жировая дистрофия клетки.
Описанные выше липидные механизмы повреждения приводят к нарушению двух основных функций липидного бислоя клеточных мембран: барьерной и матричной. В основе нарушения барьерной функции мембран лежат два основных механизма: ионофорный и механизм электрического пробоя. Первый из них обусловлен появлением в клетке веществ, обладающих свойствами ионофоров, т. е. соединений, способных облегчать диффузию ионов через мембрану благодаря образованию проходимых через ее слои комплексов иона и ионофора. В процессе активации перекисного окисления липидов среди промежуточных продуктов его реакций появляются вещества – ионофоры по отношению к ионам кальция и водорода, в результате чего повышается проницаемость клеточных мембран для указанных ионов. Второй механизм ("самопробой") реализуется за счет существующей на многих мембранах (плазматической, внутренней митохондриальной) разности потенциалов. В результате появления гидрофильных продуктов перекисного окисления липидов, а также вследствие детергентного действия лизофосфолипидов и избытка свободных жирных кислот нарушаются электроизолирующие свойства гидрофобного слоя клеточных мембран, уменьшается электрическая их стабильность, что приводит к электрическому пробою мембраны, т. е. к электромеханическому ее разрыву с образованием новых трансмембранных каналов ионной проводимости.
Сущность матричной функции липидного бислоя мембран состоит в том, что в нем вмонтированы мембранные ферменты и некоторые специализированные белки. В процессе перекисного окисления липидов нарушается активность мембранных ферментов в связи с изменением их липидного микроокружения, во многом определяющего свойства белковых молекул. Кроме того, в ходе реакций ПОЛ может произойти образование "сшивок" между молекулами белков и фосфолипидов, а также окисление сульфгидрильных групп активных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов.
Кальциевые механизмы.
Целый ряд важных патогенетических механизмов повреждения клетки обусловлен повышением концентрации ионов кальция в ее цитоплазме. В основе такого повышения могут лежать 2 механизма: избыточное поступление ионов Ca в цитоплазму и нарушение удаления их из цитоплазмы.
1. Избыточное поступление ионизированного кальция в цитоплазму может осуществляться через неповрежденную плазматическую мембрану в случае повышения градиента его концентрации, например при гиперкальциемии. Однако гораздо чаще поступление кальция в цитоплазму усиливается в результате нарушения барьерной функции мембран, как это имеет место в условиях активации уже рассмотренных липидных механизмов повреждения клетки.
2. Удаление ионов Ca из цитоплазмы нарушается вследствие недостаточности трех основных кальцийтранспортирующих систем клетки:
• Ca-насосов плазматической мембраны и эндоплазматического ретикулума;
• Na-Ca-обменного механизма и
• Ca-аккумулирующей функции митохондрий.
Нарушение функционирования Ca-насосов может быть связано с наследственно обусловленными и приобретенными дефектами белковых компонентов Ca-насосов, а также с уменьшением в клетке концентрации АТФ, необходимой для осуществления процессов активного транспорта. Дефицит АТФ в клетке в свою очередь закономерно возникает в условиях нарушения энергетического обмена: при недостаточности энергетических источников в клетке, при гипоксии, при уменьшении активности ферментов гликолиза и цикла Кребса, при угнетении процессов клеточного дыхания и окислительного фосфорилирования. Na-Ca-обменный механизм удаления ионизированного кальция из цитоплазмы обеспечивается энергией градиента концентраций ионов Na по обе стороны плазматической мембраны. Поэтому основной причиной нарушения Na-Ca-обмена является уменьшение указанного градиента, что происходит в условиях нарушения функции Na-К-насоса, создающего этот градиент.
Ca-аккумулирующая функция митохондрий является одним из альтернативных путей использования энергии транспорта электронов по дыхательной цепи, когда освобождающаяся энергия идет не на синтез АТФ, а на транспорт ионов Ca из цитоплазмы в митохондрии против концентрационного градиента. С учетом этого Ca-аккумулирующая функция митохондрий угнетается во всех случаях нарушения процессов транспорта электронов по дыхательной цепи.
Стойкое повышение содержания ионов Ca в цитоплазме вызывает ряд важных последствий:
1. нарушение специфических функций клетки, в осуществлении которых принимают участие ионы Ca; примером является развитие контрактуры миофибрилл мышечных клеток. При этом утрачивается способность таких клеток к расслаблению, а пересокращенные миофибриллы подвергаются разрушению под действием активированных избытком кальция протеолитических ферментов;
2. активация фосфолипазы А, (см. выше);
3. разобщение окисления и фосфорилирования.
В условиях повышения концентрации ионов Ca в цитоплазме данный эффект возникает в результате использования энергии клеточного дыхания не на синтез АТФ, а на транспорт кальция из цитоплазмы в митохондрии. Кроме того, важное значение имеет повышение проницаемости внутренней митохондриальной мембраны под влиянием фосфолипазы А2, активированной избытком ионов кальция.
Электролитно-осмотические механизмы.
Электролитно-осмотические механизмы повреждения клетки обусловлены сдвигами в содержании главных клеточных катионов: Na и К. Выравнивание концентраций этих ионов по обе стороны плазматической мембраны приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ионов Na и уменьшению концентрации ионов К в клетке.
В основе указанных сдвигов могут лежать два механизма:
1. усиленная диффузия ионов через плазматическую мембрану
2. нарушение механизмов активного транспорта Na и К, обеспечивающих поддержание концентрационных градиентов указанных ионов.
Усиление диффузии ионов Na в клетку и выход ионов К из клетки могут происходить как через неповрежденную плазматическую мембрану в условиях общих нарушений водно-электролитного обмена в организме (гипернатриемия, гипокалиемия), так и при нарушении барьерной функции плазматической мембраны. Перемещение ионов Na и К в этих случаях осуществляется через имеющиеся и вновь образовавшиеся каналы ионной проводимости за счет существующих концентрационного и электрического градиентов.
Основу нарушений активного транспорта ионов Na и К через плазматическую мембрану составляет недостаточность Na-К-насосов. Главной причиной нарушений работы этих механизмов является дефицит АТФ, за счет энергии которой достигается перемещение ионов Na и К против электрохимического градиента. Поскольку основным источником АТФ для Na-К-насосов является гликолиз, то нарушения этого процесса при недостаточном поступлении глюкозы в клетку или уменьшении активности соответствующих ферментов будет приводить к рассматриваемым здесь электролитным сдвигам. Причиной нарушения функции Na-К-насосов может быть также изменение свойств липидного бислоя наружной клеточной мембраны и, в частности, увеличение содержания в нем холестерина, что наблюдается при атеросклерозе. Угнетение работы Na-К-насосов вызывается и целой группой специфических ингибиторов Na-К-АТФазы (строфантин, оубаин и др.).
Сдвиги электролитного состава клетки в процессе ее повреждения проявляются развитием ряда изменений, среди которых наиболее важными являются:
1. потеря клеткой электрического мембранного потенциала (потенциала покоя),
2. отек клетки
3. осмотическое растяжение мембран, приводящее к нарушению их барьерной функции.
Ацидотические механизмы.
В основе этой группы механизмов повреждения лежит увеличение концентрации ионов водорода в клетке, т.е. внутриклеточный ацидоз.
Развитие внутриклеточного ацидоза может быть обусловлено следующими механизмами:
1. избыточным поступлением ионов водорода в клетку из внеклеточной среды, что наблюдается в условиях общих нарушений кислотно-основного гомеостаза в организме – при декомпенсированных газовом и негазовом ацидозе;
2. избыточным образованием кислых продуктов в самой клетке, что отмечается при активации гликолиза (молочная кислота), нарушениях цикла Кребса (три-и дикарбоновые кислоты), гидролитическом расщеплении фосфолипидов клеточных мембран (жирные кислоты, фосфорная кислота), усиленном распаде свободных адениновых нуклеотидов (фосфорная кислота);
3. нарушением связывания ионов водорода в результате недостаточности буферных систем клетки; и, наконец,
4. нарушением выведения ионов водорода из клетки при недостаточности Na-Н-обменного механизма цитоплазматической мембраны, а также в условиях расстройства местного кровообращения в ткани.
Повышение внутриклеточной концентрации ионов водорода приводит к развитию ряда изменений:
1. нарушению функциональных свойств белков (ферментов, сократительных и др.) в результате изменений конформации их молекул;
2. активации лизосомальных гидролитических ферментов;
3. повышению проницаемости клеточных мембран вследствие изменения жидкостного состояния мембранных липидов.
Протеиновые механизмы включают в себя:
3. ингибирование ферментов (обратимое и необратимое);
4. денатурацию – т. е. нарушение нативного строения белковых молекул в результате изменений вторичной и третичной структуры белка, обусловленных разрывом нековалентных связей, и
5. протеолиз, осуществляющийся под действием лизосомальных гидролитических ферментов (катепсинов) и Ca-активируемых протеаз.
Основу нуклеиновых механизмов повреждения клеток составляют нарушения 3 процессов: репликации ДНК, транскрипции и трансляции.
На субклеточном уровне реализация рассмотренных выше молекулярных механизмов повреждения клетки приводит к нарушению строения и функции отдельных ее органелл. Поскольку большинство из них относится к мембранным образованиям, то универсальным механизмом повреждения субклеточных структур является нарушение проницаемости и целостности клеточных мембран. Суммируя приведенные в этом разделе сведения, можно выделить 5 основных механизмов повреждения мембран:
1. перекисное окисление липидов,
2. активация фосфолипаз,
3. осмотическое растяжение мембран,
4. адсорбция белков на мембране (например, комплексов антиген-антитело),
5. изменение фазового состояния мембранных липидов (ацидоз, изменения температуры).
Повреждение цитоплазматической мембраны может проявляться нарушениями ее барьерной функции, расстройствами систем активного транспорта веществ (Na-К- и Ca-насосов, Na-Ca- и Na-H-обменных механизмов и др.); изменениями белков, образующих специфические каналы ионной проводимости; повреждением рецепторных макромолекул, воспринимающих внешние регуляторные сигналы; нарушениями белковых комплексов, осуществляющих межклеточные взаимодействия и, наконец, изменениями гликопротеидов, определяющих антигенность клетки.
Наиболее характерными проявлениями повреждения митохондрий являются эффект разобщения окисления и фосфорилирования и угнетение клеточного дыхания.
Основным патогенетическим фактором разобщения окисления и фосфорилирования является нарушение барьерной функции внутренней митохондриальной мембраны, в результате чего не может быть реализован постулированный Митчелом хемиосмотический механизм сопряжения клеточного дыхания и ресинтеза АТФ. Повышение ионной проницаемости внутренней митохондриальной мембраны делает неэффективной работу водородной "помпы", приводит к падению электрохимического градиента, энергия которого обеспечивает в норме ресинтез АТФ в определенных точках митохондриальной мембраны благодаря встроенным здесь сложным АТФ-азным комплексам. Ситуация усугубляется также и тем, что переход ионов Na и К в митохондриальный матрикс закономерно сопровождается набуханием и отеком митохондрий. Это в свою очередь приводит к растяжению митохондриальной мембраны и, как следствие, к еще большему нарушению ее барьерных функций. В результате такого "порочного круга" разобщение окисления и фосфорилирования приобретает стойкий характер.
Повреждение эндоплазматического ретикулума проявляется нарушениями свойственных ему многочисленных функций: синтетической, детоксикационной, депонирующей и др. Повреждение лизосом сопровождается выходом и активацией многочисленных гидролитических ферментов, в результате чего повреждение клетки становится необратимым, происходит ее аутолиз.
С повреждением микротрубочек и микрофиламентов могут быть связаны изменение формы клетки, нарушение ее подвижности, угнетение процессов клеточного деления.
Все многообразные защитно-компенсаторные реакции клетки в ответ на ее повреждение можно условно разделить на 2 группы:
1. направленные на восстановление нарушенного внутриклеточного гомеостаза
2. направленные на создание функционального покоя поврежденной клетки.
Первая группа включает в себя активацию механизмов активного транспорта ионов, репаративный синтез поврежденных компонентов клетки, усиленную регенерацию антиоксидантных систем и др. Непременным условием реализации этих механизмов является достаточное энергетическое обеспечение клетки. Это достигается, с одной стороны, повышением интенсивности энергетического обмена (активация гликолиза, клеточного дыхания, пентозного цикла), а с другой, перераспределением имеющихся в клетке энергетических ресурсов.
Вторая группа реакций направлена на то, чтобы устранить возможные дополнительные сдвиги внутриклеточного гомеостаза при действии физиологических нервных и гуморальных возмущающих факторов (стабилизация повреждения) и свести к минимуму энергетические траты на выполнение специфических функций клетки, обеспечив таким образом энергетические ресурсы для восстановления нарушенного гомеостаза. Примером может служить образование в поврежденной клетке простагландинов, которые ингибируют аденилатциклазу и тем самым "охраняют" клетку от действия целого ряда медиаторов и гормонов (катехоламинов, тироксина и др.). При полном дефосфорилировании АТФ образуется аденозин, который, являясь естественным блокатором кальциевых каналов плазматической мембраны, препятствует запуску Ca-опосредуемых клеточных функций. Все перечисленные изменения, направленные на создание функционального покоя поврежденной клетки, имеют двойное значение. С одной стороны, они являются защитно-компенсаторными для самой клетки, поскольку помогают ей выжить в условиях действия повреждающего агента, с другой стороны, они имеют неблагоприятное значение для организма в целом, особенно если происходят в клетках жизненно важных органов.
