Химическое строение и физико-химические свойства местных анестетиков

Подавляющее большинство местных анестетиков представляет собой амфифильные молекулы, содержащие липофильную (ароматическую) и гидрофильную (амидную) группировки, которые соединены эфирной или амидной связью. Важнейшими факторами, которые определяют действие местных анестетиков являются:

· Липофильность – чем более крупные липофильные заместители содержит молекула тем выше его сила и длительность действия. Считают, что это связано с тем, что липофильные молекулы образуют депо в липидах мембраны нервных клеток. Одновременно с силой липофильность повышает и токсичность местных анестетиков.

· Размеры молекулы – они определяют скорость взаимодействия местного анестетика с мишенью действия. Чем меньше размеры молекулы, тем большая частота взаимодействия местного анестетика с молекулами-мишенями.

Все местные анестетики являются слабыми основаниями, поэтому, чтобы повысить устойчивость их растворов, обычно их готовят в форме кислых солей (гидрохлоридов). pK_BH⁺ большинства местных анестетиков лежит в пределах 8,0-9,0 и степень ионизации их молекул зависит от соотношения рН среды организма и pK_BH⁺ анестетика. В нормальной ткани, при рН=7,3-7,4 только 3-24% анестетика находится в неионизированном липофильном состоянии и может проникать через мембрану клетки к ее внутренней стороне, где он оказывает свое действие[2]. Впрочем, даже такого небольшого количества молекул достаточно для реализации их действия.

Внутри клетки среда более кислая (рН=6,0-7,0) за счет интенсивно протекающих процессов гликолиза. В таких условиях неионизированными остаются лишь 0,1-1,0% молекул, а остальные 99,0-99,9% лекарства уже не могут покинуть нервное волокно. В воспаленной ткани происходит смещение рН среды в кислую сторону (за счет выделения клетками биологически активных веществ, органических кислот, появления продуктов цитолиза) и она сравнивается с внутриклеточным рН. В таких условиях количество ионизированных молекул местного анестетика во внеклеточной среде резко возрастает до 99,0-99,9% и он уже не в состоянии проникнуть через мембрану нервного волокна для реализации анестезирующего действия. Поэтому неудивительно, что инфильтрационная анестезия абсцессов, флегмон, гнойно-септических очагов челюстно-лицевой области неэффективна и хирурги обычно прибегают к проводниковой анестезии тканей на удалении от очага воспаления.

МД: Считают, что основным механизмом действия местных анестетиков является их способность блокировать натриевые каналы мембран клетки.

Натриевые каналы представляют собой олигомерные белки, состоящие из a, b₁ и b₂-субъединиц. Основой канала служит a-субъединица, которая формирует пору. Внутри поры имеются 2 воротных механизма – активационный и инактивационный. В состоянии покоя мембрана возбудимых клеток поляризована, ее потенциал»-90¸-60 мВ и в канале закрыты активационные (m) ворота и открыты инактивационные (h) ворота. Такое состояние предупреждает поступление ионов Na⁺ в клетку (состояние I или состояние покоя, схема 1).

При прохождении нервного импульса или действия раздражителя возникает пороговая деполяризация, которая открывает m-ворота и в клетку устремляется поток Na⁺ (состояние II).

Поступление натрия деполяризует мембрану и обеспечивает генерацию и распространение потенциала действия на данный участок мембраны. Одновременно, деполяризация начинает медленно закрывать h-ворота и канал постепенно инактивируется, ток натрия прекращается (состояние III).

В это время начинается реполяризация мембраны за счет утечки ионов K⁺ из клетки по K⁺-каналам и работы Na⁺/K⁺-АТФазы. Реполяризация способствует возвращению m-ворот в закрытое состояние (состояние IV), после чего h-ворота открываются и канал вновь переходит в состояние покоя.

Схема 1. Цикл функционирования Na⁺-каналов клетки.

А – работа каналв в физиологических условиях: I – состояние покоя, II – активное состояние канала, III-IV – состояние инактивации, m – акивационные ворота, h – инактивационные ворота.

В – работа канала при аппликации местного анестетика. Молекулы анестетика проникают внутрь клетки и подвергаются ионизации, после чего блокируют канал в области инактивационных ворот в момент открытия канала. Блокада канала продолжается до его перехода в фазу полной инактивации IV.

Молекулы местных анестетиков в неионизированной форме проникают через мембрану клетки в цитоплазму, где они протонируются и по водной фазе заходят в устье канала с внутренней стороны в момент его активации (состояние II). Работа канала при этом блокируется, а ток ионов Na⁺ в клетку прекращается. Связь местного анестетика с каналом сохраняется и в состоянии инактивации (состояние III), при этом лекарство крайне медленно освобождает канал и состояние его инактивации затягивается в 10-1.000 раз. Канал перестает реагировать на повторные нервные импульсы.

Т.о. местные анестетики блокируют открытые и инактивированные каналы, продлевая состояние их инактивации.

ФЭ:

1. Локальное местноанестезирующее действие. Связано с действием анестетика в месте введения. Характеризуется блокадой мембран рецепторов, нервных волокон и ганглиев под влиянием местного анестетика. При инъекции в ткани анестетик вначале выключает вегетативные рефлексы, затем болевую чувствительность, температурную и наконец тактильное чувство и чувство давления. Последними выключаются проприоцептивныая чувствительность и произвольные движения (двигательные нервы). Если нанести анестетик на слизистую оболочку рта и языка, то первыми исчезают ощущения горечи, затем сладкого и кислого, последним утрачивается чувство соленого. Такое действие лекарств зависит от нескольких факторов:

[ Диаметра нервного волокна и его миелинизации. Чем меньше диаметр нервного волокна, тем меньше площадь его мембраны и расстояние между точками проведения – требуется меньшая концентрация анестетика, чтобы нарушить распространение импульса. Напротив, толстые нервные проводники имеют большую площадь мембраны, узлы проведения лежат в них далеко и требуется значительное количество анестетика, чтобы блокировать нерв. Миелинизация нерва усиливает его чувствительность к блокаде, т.к. достаточно нарушить проведение на небольшом участке нерва – 2-3 перехвата Ранвье – чтобы вызвать блок.

[ Потенциала нервного волокна и частоты импульсации. Чем более низок потенциал волокна, тем более оно чувствительно к действию анестетика, т.к. при снижении потенциала большее число Na⁺-каналов может переходить в инактивированное состояние, которое и стабилизируют местные анестетики. Аналогично, при увеличении частоты импульсации нерва, его чувствительность к анестетику возрастает, т.к. большое количество Na⁺-каналов находится в каждый момент времени в открытом состоянии. Волокна вегетативных и чувствительных нервов генерируют длительные (более 5 мс) потенциалы действия с высокой частотой, тогда как моторные нервы генерируют низкочастотные ультракороткие потенциалы (менее 0,1 мс) и поэтому более резистентны к действию анестетика.

[ Положения нервных волокон в нервных стволах. Как правило, в нервном стволе снаружи расположены двигательные волокна, затем лежат проксимальные и в самом центре – дистальные чувствительные нервы. Очевидно, что в этом случае, при проводниковой анестезии крупного ствола первым пропадет двигательная активность, затем будет исчезать перцептивная чувствительность в направлении от центра (места инъекции) к периферии.

Чувствительность различных нервных волокон к местным анестетикам (без учета их локализации в нервном стволе) представлена в таблице 3.

Таблица 3. Влияние местных анестетиков на нервные волокна

(по Carpenter & MacKey, 1992 с изм.)

Тип	Функция	Диаметр, мкм	Миелинизация	Чувствительность к анестетикам
A-тип Aa   Ab Ag   Ad	Двигательная (эфферентные), проприорецепция (афферентные) Давление, тактильная (афферентные) Работа мышечных веретен, сухожильный рефлекс (афферентные) Боль, температура (афферентные)	6-22   5-12 3-6   1-4	Ê   Ê Ê   Ê	Ê   ÊÊ ÊÊ   ÊÊÊ
B-тип	Преганглионарные вегетативные	<3	Ê	ÊÊÊÊÊ
C-тип	Постганглионарные, афферентные корешки	0,3-1,3		ÊÊÊÊ

2. Резорбтивное действие местных анестетиков. Связано с поступлением местноанестезирующих средств в системный кровоток и рассматривается в целом как нежелательное действие. В основе резорбтивного действия местноанестезирующих средств также лежит их влияние на Na⁺-каналы мембран клеток.

[ Нарушение функций ЦНС[3]. Связано с угнетением возбудимости мембран нейронов, под влиянием местноанестезирующих средств. Влияние анестетиков на ЦНС двухфазное – вначале подавляется работа тормозных нейронов и развивается беспокойство, тремор, эйфория, клонические подергивания мышц. Затем, угнетается работа возбуждающих нейронов и возникает сонливость, утрата сознания, нарушения работы дыхательного центра.

[ Миокард. Местноанестезирующие средства способны блокировать Na⁺-каналы проводящей системы сердца и рабочего миокарда. Это приводит к замедлению генерации в них импульсов, снижению возбудимости и проводимости с развитием брадикардии, уменьшением силы сердечных сокращений. В тяжелых случаях возможно развитие аритимй и сердечной недостаточности под влиянием анестетиков. Действие местноанестезирующих средств на миокард проявляет четкую частотную зависимость и реализуется тем сильнее, чем выше частота сердечных сокращений. Данная особенность действия анестетиков положена в основу их применения как антиаритмических средств при тахиаритмиях.

[ Сосуды. За счет блокады проведения импульсов по симпатическим сосудосуживающим нервам местные анестетики расширяют артериальные сосуды, что приводит, с одной стороны, к гипотензии, а с другой, - ускоряет их абсорбцию в системный кровоток и укорачивает продолжительность местной анестезии. Данный нежелательный эффект легко устраним добавлением к раствору местноанестезирующих средств сосудосуживающих веществ – эпинефрина (из расчета 1:50.000-1:200.000 или 1 капля 0,1% раствора на 10 мл анестетика), фенилэфрина (1:20.000). Такое совместное применение местноанестезирующих средств и симпатомиметических аминов имеет несколько отличительных черт:

· Сосудосуживающие средства в 1,5-2,0 раза увеличивают длительность анестезии, за счет замедления абсорбции анестетика из места введения;

· Снижается токсичность местноанестезирующих средств, т.к. их концентрация в системном кровотоке уменьшается;

· Инъекция анестетиков становится более болезненной;

· Повышается риск локальной ишемии ткани в месте инъекции, снижается скорость заживления раны, т.к. сосудосуживающие агенты ухудшают доставку кислорода в ткани.

[ Аллергогенность. Местноанестезирующие средства (особенно эфирной структуры) достаточно часто провоцируют аллергические реакции в виде крапивницы, дерматита, отека Квинке, бронхоспазма и анафилактического шока. При развитии гиперчувствительности у пациента, она, как правило, носит перекрестный характер, т.е. проявляется ко всем местноанестезирующим средствам эфирного строения.

Таблица 4. Сравнительная характеристика местных анестетиков

Лекарство	Сила*	Токсичность*	Длительность§
Прокаин Бензокаин Тетракаин Лидокаин Артикаин Бупивакаин		0,5	30 мин 30 мин 2-3 часа 1 час 1-2 часа 7-14 часов

Примечание:

^* - в относительных единицах, по сравнению с прокаином;

^§ - при инфильтрационной или поверхностной (для бензокаина и тетракаина) анестезии

Прокаин (Procaine, Novocain) Первый синтетический местный анестетик, внедрен в клиническую практику в 1905 г. До конца XX в. оставался одним из широко применявшихся анестетиков ввиду малой токсичности. По активности (силе) уступает другим анестетикам. Действует непродолжительно, т.к. подвергается быстрому гидролизу псевдохолинэстеразой крови и эстеразами печени. В процессе гидролиза образуется пара-аминобензойная кислота, которая ослабляет действие сульфаниламидных средств, поэтому прокаин нерекомендуется применять у пациентов, которые проходят лечение сульфаниламидными средствами.

Прокаин лишен поверхностной местноанестезирующей активности, т.к. очень плохо проникает в толщу кожи и слизистых. Оказывает слабое М-холиноблокирующее, ганглиоблокирующее и Н₁-гистаминоблокирующее действие.

Показания к применению и режимы дозирования:

1. В анестезиологической практике для выполнения местной анестезии: инфильтрационной (0,25-0,5% растворы), проводниковой (1-2% растворы), эпидуральной (2% раствор).

2. При лечении ожогов ЖКТ, вызванных коррозивными ядами, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки с тяжелым болевым синдромом 0,25-0,5% растворы по 30-40 мл внутрь.

3. Лечение анальных трещин, симптоматическая помощь при геморрое – по 1 свече 2-3 раза в день.

4. Прокаин используют как растворитель некоторых антибиотиков для уменьшения болезненности в процессе инъекции (0,25-0,5% растворы).

Максимальная безопасная доза прокаина при инъекционном введении составляет 700-750 мг.

ФВ: растворы 0,25 и 0,5% в ампулах по 1, 2, 5 10 и 20 мл, 1 и 2% в ампулах по 1, 2, 5 и 10 мл, 0,25 и 0,5% во флаконах по 200 и 400 мл, мазь 5 и 10%, суппозитории 100 мг.

Тетракаин (Tetracaine, Dicain) Можно рассматривать как N-бутилзамещенный прокаин. Введение заместителя сопровождается повышением липофильности и активности молекулы (более чем в 10 раз). Однако, одновременно возрастает и токсичность тетракаина.

Метаболизм тетракаина протекает подобно прокаину, однако, скорость его значительно ниже, поэтому действие тетракаина более длительное.

Применение и режим дозирования. Ввиду высокой токсичности, тетракаин применяют в основном для терминальной анестезии при офтальмохирургических вмешательствах, измерении внутриглазного давления в виде 0,25-2,0% глазных капель. Глазные пленки назначают при лечении язвы роговицы, герпеса глаз (для купирования болевого синдрома).

В ЛОР-практике при выполнении хиругических вмешательств прибегают к орошению слизистых 2-3 мл 0,5-1,0% раствора.

Иногда тетракаин используют для спинальной анестезии (1 мл 1% раствора).

Максимально безопасная доза тетракаина составляет 100 мг. Ввиду высокой токсичности, все растворы тетракаина в обязательном порядке должны содержать сосудосуживающие средства.

ФВ: порошок для приготовления 0,25-2,0% растворов, глазные пленки 0,75 мг

Бензокаин (Benzocaine, Anesthezin) Является дездиэтиламино-прокаином. Устранение диэтиламиновой части молекулы не позволяет бензокаину образовывать хлористоводородные соли, поэтому он практически не растворим и применяется, как правило, наружно. При нанесении на кожу и слизистые бензокаин не всасывается и обеспечивает длительную терминальную анестезию, расположенных в ней окончаний.

Показания для применения и режимы дозирования:

1. Лечение зудящих дерматозов, терминальная анестезия при язвах, анальных трещинах, эрозиях – используют мази на основе бензокаина, аэрозоли, суппозитории.

2. Купирование болевого синдрома при гастродуоденитах, язвенной болезни ЖКТ - назначают в виде таблеток 2-4 раза в день. Иногда таблетки бензокаина применяют при лечении икоты, тошноты и рвоты.

НЭ: Низкая системная абсорбция предполагает и низкую токсичность бензокаина. Однако, в медицинской литературе имеются сообщения о развитии метгемоглобинемии у пациентов, получающих чрезмерно высокие дозы бензокаина. Может вызвать перекрестную сенсибилизацию к другим анестетикам эфирной структуры.

ФВ: порошок, таблетки по 300 мг, мазь 5%, комбинированные средства – таблетки «Bellalgin», суппозитории «Anaesthesol», аэрозоль «Dentispray».

Лидокаин (Lidocaine, Xylocaine) Был первым анестетиком амидной структуры, внедренным в 1948 г в клиническую практику. Отличается быстрым началом действия и достаточно длительным сохранением эффекта. Он значительно превосходит прокаин по активности, но лишь незначительно токсичнее его.

Особенности метаболизма. В отличие от анестетиков эфирной структуры лидокаин не подвергается действию эстераз. Основными метаболизирующими его ферментами являются микросомальные печеночные оксидазы. Активность данных ферментов в отношении лидокаина столь высока, что практически 100% леакрственных средств разрушается при первом прохождении через печень. В процессе метаболизма из лидокаина образуется моноэтилглицинксиламид и глицинксиламид. Эти соединения обладают некоторой местноанестезирующей активностью.

Особенности фармакологических эффектов. Для лидокаина характерна не только местноанестезирующая активность, но и четко выраженное противоаритмическое действие, которое связано с его влиянием на Na⁺-каналы миокарда желудочков. Способность лидокаина блокировать Na⁺-каналы миокарда проявляется только при высокой ЧСС, когда частота поступления импульсов совпадает с частотой блокирования-деблокирования канала лидокаином. При нормальной частоте сердечных сокращений противоаритмическое действие лидокаина практически не проявляется[4].

Показания для применения и режим дозирования:

1. В анестезиологической практике растворы лидокаина применяют для инфильтрационной (0,25-0,5%), проводниковой анестезии (0,5-2,0%), спинальной (2,0-5,0%). Для терминальной анестезии при выполнении фибробронхоскопии, фиброгастродуоденоскопии, хирургических манипуляций на орофарингеальной зоне применяют 5% растворы и 10% аэрозоли. Максимальная безопасная доза лидокаина составляет 500 мг.

2. В кардиологической практике 1 и 2% растворы применяют для лечения желудочковых тахиаритмий путем внутривенного и внутримышечного введения[5].

НЭ: Лидокаин редко вызывает реакции гиперчувствительности, не обладает перекрестной сенсибилизацией с местными анестетиками эфирной структуры. Однако, для лидокаина характерно нейротоксическое резорбтивное действие, которое обусловлено, в значительной мере, метаболитами лидокаина.

ФВ: раствор 1% в ампулах по 10 мл, 2% в ампулах по 2 и 10 мл, 10% в ампулах по 2 мл, аэрозоль 10% во флаконах по 38 и 50 мл.

Бупивакаин (Bupivacaine, Anekain, Marcaine) Отличается от лидокаина рядом особенностей:

· Превосходит по своей активности лидокаин. Отличается длительным действием, что обусловлено наличием анестезирующей активности не только у бупивакаина, но и у его метаболитов.

· В отличие от других анестетиков, бупивакаин в меньшей степени вызывает моторную блокаду, по сравнению с блоком проведения по афферентным нервам.

· Бупивакаин характеризуется выраженной кардиотоксичностью. В отличие от лидокаина, он способен блокировать Na⁺-каналы миокарда и нарушать проведение импульсовне только при тахиаритмиях, но и при нормальной частоте сердечных сокращений. Это связано с тем, что бупивакаин крайне медленно диссоциирует из связи с каналом и блокада сохраняется к моменту поступления очередного импульса. Бупивакаиновые аритмии очень устойчивы и с трудом поддаются лечению.

Показания к применению и режимы дозирования. В анестезиологической практике бупивакаин применяют для проведения инфильтрационной (0,25% раствор), проводниковой (0,25-0,5% растворы), эпидуральной (0,5-0,75% растворы) анестезии. Максимальная безопасная доза бупивакаина составляет 150 мг (при условии совместного применения с сосудосуживающими средствами).

ФВ: раствор 0,5% во флаконах по 20 мл.

Артикаин (Articaine, Ultracain, Citocartin, Ubistesin) По своим характеристикам занимает промежуточное положение между лидокаином и бупивакаином. Отмечается высокой активностью, длитель ным действием и низкой токсичностью. Артикаин плохо проникает через гистогематические барьеры, что связано с его высокой константой ионизиации (при рН организма он ионизирован на 90%), поэтому его предпочитают использовать в акушерско гинекологической практике, т.к. он не проникает через плаценту в организм плода.

Применение в медицинской практике и режим дозирования. Артикаин в медицинской практике в виде 0,25-0,5% растворов применяют для инфильтрационной и проводниковой анестезии при выполнении стоматологических и акушерских вмешательств. Иногда его используют для спинальной анестезии. Максимальная безопасная доза артикаина составляет 500 мг.

ФВ: раствор 4% в ампулах по 2 мл и картриджах по 1,7 мл с добавлением 0,06% или 0,12% раствора эпинефрина