Средние века – Парацельс применяет в лечебной практике уже неорганические лекарственные вещества: соединения железа, ртути, свинца, меди, мышьяка. Постепенно развиваются экспериментальные методы исследования. («Все вещ-ва являются ядами, лекарство от яда отличается только дозой»).
4) Для отечественной фармакологии большое значение имели реформы Петра 1, послужившие началу зарождения фармацевтической промышленности в России.
5)В конце XVIII – начале XIX вв. появились первые руководства по лекарствоведению. Развитию фармакологии способствовали достижения химии и физиологии XIX в. Были открыты фармакологические лаборатории.
Огромное значение для развития фармакологии имели исследования И. П. Павлова в области физиологии сердечно-сосудистой системы и его учение об условных рефлексах. Кроме того, И. П. Павловым была создана крупная школа отечественных фармакологов. Н.И.Пирогов – клиницист, хирург. Изучал действие эфира на ЦНС, применяя его действие в массовом масштабе для обезболивания раненных при операциях в Крымской войне. Ввел ректальный эфиро-масляный наркоз.
6) 20 век (войны, революции)– поиск новых ЛС, эксперименты, опыты.
7)21 век – создание синтетических ЛС с помощью современной техники, клинические испытания.
3.. Источники и пути изыскания лекарственных средств, их клинические испытания.
Источниками получения ЛС являются:
1. Растительного происхождения. Растения собирают в определенное время года, определенные части растений, в которых содержится наибольшее количество действующих начал (начал, оказывающих лечебное действие). Растение высушивают, отправляют на заводы, аптеки, где из них готовят лекарство.
Кофеин – из листьев чая.
Атропин – из красавки, белены. Касторовое масло (из кустарника клещевины) – слабительное.
2. Минерального происхождения. Получают препараты путем обработки полезных ископаемых – сера, фосфор, соли, вазелин – из нефти, фенол – из каменного угля. калия йодид – отхаркивающее = лечение дефицита йода.
3. Животного происхождения. Препараты получают из органов и тканей животных – натуральный желудочный сок, рыбий жир, инсулин, гематоген.
4. Микробного происхождения. Это продукты жизнедеятельности микроорганизмов (Пенициллин). Их назвали антибиотиками.
5. Синтетического происхождения. Получены химическим путем – анальгин, стрептоцид и др.
Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями — Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением М3 РФ по внедрению новых лекарственных средств.
Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice — Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная клиническая практика).
Этапы создания новых ЛС:
1) Получение новой активной субстанции
2) Доклинические испытания
3) Клинические испытания
4) Постмаркетинговые испытания
5) Химико-фармацевтическая промышленность
6) Внедрение в медицинскую практику.
ЛВ может быть отозвано на любом этапе создания, если не удовлетворяет стандартам и НД.
1 этап: Получение новой активной субстанции
Основными направлениями создания ЛС являются:
1.химический синтез (около 70% всех лекарственных средств);
2.получение ЛС из лекарственного сырья - растительного, животного, минералов, продуктов жизнедеятельности грибов и микроорганизмов;
3.биотехнология (клеточная и генная инженерия).
1)Химический синтез: (несколько путей)
Эмпирический путь (от греч. empeiria — опыт) создания ЛВ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которое используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининг а (от англ, screen — отсеивать, сортировать).
Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины.
2) Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов
Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновые, новогаленовые препараты, органопрепараты и минеральные вещества.
3)Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии)
Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных. Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.
2 этап: Доклинические испытания:
Помимо изучения специфической активности, во время доклинических испытаний в опытах на животных полученная субстанция исследуется на острую и хроническую токсичность; исследуется также ее влияние на репродуктивную функцию; субстанция исследуется на эмбриотоксичность и тератогенность; канцерогенность; мутагенность. Эти исследования проводятся на животных в соответствии со стандартами GLP. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД50 — доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и среднюю летальную дозу (БД50 — доза, которая вызывает гибель 50% животных).
3 этап: Клинические испытания: (На людях. Не нарушая этические нормы).
Планирование и проведение клинических испытаний проводятся клиническими фармакологами, клиницистами, специалистами по статистике. Эти испытания проводятся на основе системы международных правил GCP. В Российской Федерации на основе правил GCP разработан и применяется стандарт отрасли «Правила проведения качественных клинических испытаний».
Правила GCP - это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические испытания, а также анализируются и обобщаются их результаты.
Клинические испытания проводятся в 4 фазы.
1-я фаза клинических испытаний проводится с участием небольшого числа добровольцев (от 4 до 24 человек). Каждое исследование проводится в одном центре, длится от нескольких дней до нескольких недель. Отвечает на вопрос: ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО БЕЗОПАСНЫМ?
В ходе испытаний I фазы исследуют:
· фармакодинамику и фармакокинетику одной дозы и множественных доз при разных путях введения;
· биодоступность;
· метаболизм активной субстанции;
· влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на фармакокинетику и фармако динамику активной субстанции;
· взаимодействие активной субстанции с другими лекарственными средствами.
В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата.
2-я фаза клинических испытаний предназначена для оценки эффективности активной субстанции (лекарственного вещества) у больных с профильным заболеванием, а также для выявления отрицательных побочных явлений, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим контролем и наблюдением на больных в группе 100—200 человек. (ОКАЗЫВАЕТ ЛИ ВЕЩЕСТВО ДЕЙСТВИЕ В ОРГАНИЗМЕ ПАЦИЕНТА?)
3-я фаза клинических испытаний представляет собой многоцентровые расширенные исследования. В ходе проведения III фазы определяются оптимальные дозы и схемы введения, изучаются характер наиболее частых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.п. Условия исследований максимально приближены к реальным условиям применения препарата. Такие исследования вначале проводятся с использованием открытого метода (open) (врач и больной знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо).
(ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО ЭФФЕКТИВНЫМ?)
Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов:
Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов является основным видом контроля качества воспроизведенных (генерических) препаратов - лекарственных препаратов, содержащих то же лекарственное вещество в той же дозе и лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат. Два лекарственных препарата (в одной лекарственной форме) являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества и одинаковую скорость достижения максимальной концентрации вещества в крови.
Регистрация лекарственного препарата:
Полученные в ходе исследований данные оформляются в виде соответствующих документов, которые направляются в государственные организации, регистрирующие данный препарат и дающие разрешение на его медицинское применение. В РФ регистрация лекарственных препаратов производится Министерством здравоохранения РФ.
4) Постмаркетинговые испытания:
Регистрация препарата не означает, что исследования его фармакологических свойств прекращены. Существует IV фаза клинических испытаний, которая получила название «постмаркетинговых исследований», т.е. IVфаза клинических исследований проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различных лекарственных формах и дозах, при длительном применении у различных групп пациентов, что позволяет более полно оценить стратегию применения препарата и выявить отдаленные результаты лечения. Полученные данные оформляются в виде отчета, который направляется в организацию, давшую разрешение на выпуск и применение препарата.
Химико-фармацевтическая промышленность – изготовление.
Внедрение в медицинскую практику
4.Определение лекарственного средства, формы, препарата. Лекарственные формы, классификация.
Основные понятия:
Все ЛП состоят из одного или нескольких веществ (субстанций)
1) Лекарственные средства - вещества или их комбинации, применяемые для профилактики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты (ФЗ №61 «Об обращении ЛС»).
2) Лекарственное вещество - это отдельное химическое или биологическое соединение, которое взаимодействует с рецепторами клеток живого организма, оказывая целенаправленное лечебное или профилактическое воздействие.
3) Фармацевтическая субстанция - одно или несколько действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, обладающих фармакологической активностью, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность;
4) Лекарственная форма - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта;
5) Лекарственные препараты – дозированные лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности;
6) Лекарственное растительное сырье — растительное сырье, используемое для производства лекарственных средств организациями-производителями лекарственных средств или изготовления лекарственных препаратов аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность.
7) вспомогательные вещества - вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств;
Классификация ЛФ
1) От путей введения:
А) Пероральные – растворы, суспензии, эмульсии, настои, отвары, порошки, таблетки, желе, гранулы, капсулы, микрокапсулы.
Б)Инъекционные - растворы, суспензии, эмульсии, порошки
В)Ингаляционные – аэрозоли, инхалеры (ингаляторы).
Г)Сублингвальные (под язык) – драже, таблетки, капсулы.
Д)Перкутальные (трансдермальные, на кожу и слизистые) – мази, кремы, линименты, пасты, аэрозоли, пластыри.
Е) Ректальные – суппозитории, капсулы, мази, аэрозоли, микроклизмы.
Ж) Вагинальные – суппозитории, шарики, таблетки, эмульсии, суспензии.
З) Глазные – растворы, мази, пленки, карандаши.
2 ) В практической деятельности:
Общего действия: пероральные, сублингвальные, инъекционные.
Местного действия: накожные и другие
3) По агрегатному состоянию:
А)Твердые: порошки, таблетки, драже, сборы.
Б)Мягкие: мази, пасты, кремы, суппозитории.
В)Жидкие: растворы, капли, микстуры, суспензии, эмульсии.
Г) Газообразные: аэрозоли.
4) Дозированные (таблетки) и недозированные (настойка)
5) Стерильные (инъекц-е р-ра)и нестерильные (крем).
6) По месту изготовления: экстемпоральные – в аптеке по рецептам и требованиям; Готовые ЛФ. И др.
Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами, иначе говоря, общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств.
5. Фармакокинетика. Пути введения лекарственных средств. Всасывание лекарственных веществ при различных путях введения.
Фармакокинетика — раздел фармакологии, изучающий поведение лекарственного средства в организме: поступление, всасывание, распределение, связывание, биотрансформация, выведение.
Основные этапы:
Всасыванию ЛВ и дальнейшему его распределению предшествует поступление его в организм.
1 этап: Основные пути введения ЛВ:
А) Энтеральный - через пищеварительный тракт
Б)Парентеральный – минуя ЖКТ
Энтеральный путь
-Сублингвальный – под язык
-Пероральный – внутрь (через рот)
-Трансбуккальный – за щеку
- Ректальный – прямая кишка
Парентеральный путь
-Инъекционный и инфузионный
-Ингаляционный
-Через кожу и слизистый (в т.ч. электрофорез)
1) Пероральный путь – При пероральном введении вещества оно достигает системного кровотока путем всасывания. Эффект – 20-60 минут.
Всасывание в большей или меньшей степени происходит по ходу всего желудочно-кишечного тракта, однако наиболее интенсивно оно происходит в тонком кишечнике.
Введение лекарств через рот - наиболее удобный и естественный для больного путь. Всасывание лекарств, принятых через рот, происходит преимущественно путем простой диффузии неионизированных молекул в тонкой кишке, реже - в желудке. При этом до поступления в общий кровоток лекарства проходят два активных в биохимическом отношении барьера - кишечник и печень, где на них воздействуют соляная кислота, пищеварительные и печеночные (микросомальные) ферменты, и где большинство лекарств разрушаются (биотрансформируются). Скорость и полнота всасывания лекарств из желудочно-кишечного тракта зависит от времени приема пищи, ее состава и количества. Так, натощак кислотность меньше, и это улучшает всасывание алкалоидов и слабых оснований, в то время как слабые кислоты усваиваются лучше после еды. Лекарства, принятые после еды, могут взаимодействовать с компонентами пищи, что влияет на их всасывание. Например, кальция хлорид, принятый после еды, может образовывать с жирными кислотами нерастворимые кальциевые соли, ограничивающие возможность всасывания его в кровь.
На доступность препарата при введении внутрь влияют растворимость и концентрация действующего вещества в лекарственной форме, рН и площадь поверхности всасывания, секреторная и моторная функции ЖКТ, интенсивность метаболизма в печени (так называемый эффект первичного пассажа), взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Прием натощак влияет и на проявление побочного эффекта. Например, никотиновая кислота может вызвать ангионевротический синдром, антибиотиков - осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и т.д. При оральном пути введения побочное действие лекарств нередко проявляется в полости рта (аллергические стоматиты и гингивиты, раздражение слизистой оболочки языка. Иногда этот путь введения невозможен из-за состояния пациента (заболевания желудочно- кишечного тракта, бессознательное состояние больного, нарушение акта глотания и т.д.). Некоторые лекарства при введении внутрь разрушаются в кислой среде желудка (пенициллины, инсулины). Масляные растворы (например, препараты жирорастворимых витаминов) всасываются только после эмульгирования, что требует жирных и желчных кислот. Поэтому при заболеваниях печени и желчного пузыря введение их внутрь малоэффективно.
+ - безопасность по сравнению с инъекциями; наиболее физиологичный путь введения, не требует спец навыков.
- невозможность введения полимеров из-за из распада или отсутствия всасывания; нельзя использовать в бессознательном состоянии или при рвоте; инактивация ряда ЛВ в кислой среде желудка; - зависимость эффективности ЛС от приема пищи и других ЛП.
2) При сублингвальном введении.
Быстрое всасывание лекарств из подъязычной области обеспечивается наличием богатого кровоснабжения слизистой оболочки полости рта. При таком способе введения лекарственный препарат не разрушается желудочным соком и ферментами печени, действие наступает быстро (через 2-3 мин). Это позволяет вводить сублингвально некоторые препараты неотложной, помощи (нитроглицерин - при болях в сердце; клофелин - при гипертонических кризах и др.) или лекарства, разрушающиеся в желудке (некоторые гормональные препараты). Иногда для быстрого всасывания препараты применяют за щеку (буккально) или на десну в виде пленок (тринитролонг).
Сублингвально назначают вещества с высокой активностью, доза которых весьма мала (низкая интенсивность всасывания): нитроглицерин, отдельные гормоны. В этом случае препараты поступают в системный кровоток, минуя печень, и не подвергаются действию ферментов ЖКТ.
3) Ректальный путь – используют реже (слизи, суппозитории): при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при бессознательном состоянии больного. Всасывание из прямой кишки происходит быстрее, чем при введении внутрь. Около 1/3 лекарственного препарата поступает в общий кровоток, минуя печень. Скорость и сила действия при этом способе введения выше, чем при введении через рот.
Эффект – 30-40 мин.
+ значительная часть (до 50%) ЛВ поступают в кровоток, минуя печень. Кроме того, в просвете прямой кишки лекарство на подвергается действию ферментов желудочно-кишечного тракта. Ректально лекарственные вещества применяют в суппозиториях (свечах) или лекарственных клизмах. Преимущ-но применяется в педиатрической практике.
- -индивид-е особенности полноты всасывания; - психологические затруднения.
Факторы, влияющие на всасывание ЛВ из пищеварительного тракта:
1) Физ-хим св-ва ЛВ – завис-ть от РН среды (в кислой среде диссоциируют щелочи, а в щелочной – кислоты, поэтому лв-основания – до еды, а лв – слабые кислоты – после еды)
2) ЛФ – лв быстрее всасывается из растворов, чем из таблеток.
3) Концентрация ЛВ
4) Особенности диеты – каким вещ-вами богата пищи
5) Функцион-е состояние пищеварительного тракта.
Парентеральные пути введения: на кожу и слизистые оболочки, инъекции, ингаляции.
Инъекционный путь
Инъекция – введение в организм ЛС с помощью шприца.
-в-в
-в-м
-внутриартериально
- подкожно
-под оболочки и др.
Инфузия – введение значительного объема ЛВ (более 100 мл).
Особенности: нефизиологичный путь введения, тк происходит разрушение целостности кожных покровов. Это повышает вероятность развития побочных эффектов (аллергии и инфицирования). Требует специального оборудования и обученного персонала.
+ - быстрый эффект; отсутствие зависимости от приема пищи; высокая биодоступность; точный расчет доз; возможность применения в бессознательном состоянии.
Инъекционно вводят лекарственные вещества, которые не всасываются или разрушаются в желудочно-кишечном тракте. Этот путь введения используется также в экстренных случаях для оказания неотложной помощи. При подкожном введении лекарство всасывается через капилляры и попадает в общий кровоток. Эффект развивается через 10-15 мин, величина его больше, а длительность меньше, чем при введении через рот.
При внутривенном введении лекарство сразу попадает в кровь (всасывание отсутствует). Во избежание токсических проявлений сильнодействующие препараты разводят изотоническим раствором или раствором глюкозы и вводят, как правило, медленно. Внутривенные инъекции часто используются в неотложной помощи. Если внутривенно лекарство ввести не удается (например, у обожженных), для получения быстрого эффекта его можно ввести в толщу языка или в дно полости рта.
Для создания высокой концентрации (например, цитостатиков, антибиотиков) в определенном органе, препарат вводят в приводящие артерии. Эффект будет выше, чем при внутривенном введении, а побочное действие меньше. При менингитах и для спинномозговой анестезии используется субарахноидальное введение лекарств. При остановке сердца адреналин вводят внутрисердечно. Иногда лекарства вводят в лимфатические сосуды. В полости – суставы, брюшина, пазухи носа и др.
Ингаляционный путь
Ингаляцию лекарств (бронхолитики, противоаллергические средства и т.д.) используют для воздействия на бронхи (местное действие), а также для получения быстрого (сопоставимого с внутривенным введением) и сильного резорбтивного эффекта, поскольку в легочных альвеолах имеется большое количество капилляров, и здесь происходит интенсивное всасывание лекарств. Этим путем можно вводить летучие жидкости, газы, а также жидкие и твердые вещества в виде аэрозолей.
В завис-ти от размера частиц достигают различных органов дых системы.
+ - быстрый эффект (1-5 мин); хорошая управляемость действия (дозирующие устройства).
- при ингаляции раздражающих веществ возможно развитие спазмов.
Интраназальный путь – в полость носа в виде капель и спреев. ЛВ всасывается со слизистой оболочки.
Путь введения через кожу и слизистые
Трансдермальный путь – ЛВ вводятся в виде мазей, гелей, пластырей. Элекрофорез – раствор.
На слизистые – р-ры, мази, порошки.
Преимущества трансдермального введения ЛП:
1) По сравнению с пероральным приемом обеспечивает более быстрое усвоение и действие препарата, а также избежание желудочного метаболизма и эффекта первой проходимости печени.
2) При применении трансдермальных терапевтических систем и пластырей преимуществом является поддержание постоянной концентрации лечебного препарата в крови.
3) Возможность понижения частоты введения назначенного вам лекарства трансдермальным способом в связи с пролонгированным действием трансдермальных терапевтических систем.
4) Возможность уменьшения необходимой дозы назначенного лекарственного препарата:
5) Экономичность.
6) Удобство лечения и простота применения.
7) Возможность прекратить лечение в любой момент.
Ограничения трансдермального введения лекарственного препарата:
1) Возможно небольшое раздражение кожи в месте наложения из-за аллергической реакции.
2) Препараты трансдермального введения показывают эффект достаточно быстро, но не сразу, как инъекционные лекарственные формы.
3) Трансдермальным способом введения можно доставлять лишь сильнодействующие лекарственные вещества, обладающие определенными физико-химическими свойствами.
2-й Этап: Всасывание
Это процесс поступления ЛВ из места введения в кровь. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами: а) лекарственной формой (таблетки, свечи, аэрозоли); б) растворимостью в тканях; в) кровотоком в месте введения.
При приеме препарата внутрь, кроме биологических мембран, стоящих на пути из просвета кишечника в кровь, имеется еще один фактор, ограничивающий поступление лекарства в системный кровоток – печеночный метаболизм. Лекарственное вещество, поступая из ЖКТ по воротной вене в печень, может подвергнуться ферментативному разрушению, в связи с чем в системный кровоток попадает лишь часть (иногда незначительная часть) принятой дозы. Данный феномен носит название «эффект первого прохождения через печень». Часть введенной дозы, достигшая системного кровотока, является важнейшей характеристикой препарата. Последняя обозначается как «биодоступность» и по определению ВОЗ понимается как степень и скорость, с которой вещество или его активная часть доставляется из лекарственной формы в системный кровоток. При внутривенном введении биодоступность принимается за 100%.
При приеме внутрь она зависит от ряда факторов: устойчивости лекарства к действию соляной кислоты желудочного сока, активности разрушения препарата ферментами в просвете и стенке кишечника, выраженности эффекта первого прохождения через печень, то есть от потерь вследствие, так называемой, пресистемной элиминации.
Пресистемная элиминация — комплекс биохимических процессов, приводящих к инактивации ЛВ до его попадания в системный кровоток. Осуществляется в процессе прохождения вещества через стенку кишечника, при первом прохождении через печень и лёгкие. Интенсивность пресистемной элиминации — один из параметров, который определяет величину биодоступности или биоусвоения вещества.
Механизмы всасывания:
Существует несколько вариантов прохождения лекарственного вещества через биологические мембраны:
1. Пассивная диффузия.
2. Фильтрация через поры.
3. Активный транспорт.
4. Пиноцитоз.
Пассивная диффузия — основной механизм всасывания лекарств. Перенос лекарственных веществ осуществляется через липидную мембрану по градиенту концентрации (из области большей концентрации в область меньшей концентрации).
Фильтрация осуществляется через поры, имеющиеся между клетками эпидермиса слизистой оболочки ЖКТ, роговицы, эндотелия капилляров и так далее (большинство капилляров мозга не имеет таких пор. Эпителиальные клетки разделены очень узкими промежутками, через которые проходят только небольшие водорастворимые молекулы (мочевина, аспирин, некоторые ионы).
Активный транспорт — ЛС проникают через клеточные мембраны посредством активного транспорта, близки по своей химической структуре к естественным для организма веществам.
Пиноцитоз - захват клеточной поверхностью жидкости с содержащимися в ней веществами. Один из основных механизмов проникновения в клетку высокомолекулярных соединений, в частности белков и углеводно-белковых комплексов.
й этап: Распределение и перераспределение ЛВ - протекают одновременно.
Распределение ЛВ – после попадания в системный кровоток. (мб неравномерным).
Распределение лекарственного вещества определяется его растворимостью в липидах, качеством связи с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока, гистогематическими барьерами (гематоэнцеф-кий барьер, плацентарный и другими факторами).
Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки).
4 –й этап: Элиминация – биотрансформация и выведение ЛВ из организма.
Элиминация - выведение ЛВ (экскреция) и все подготовительные реакции (биотрансформация).
Метаболизм (биотрансформация) — это комплекс физико-химических и биохимических превращений, которым подвергаются лекарственные вещества в организме. В результате образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма.
Биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и в других тканях. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника.
Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ (этапы):
• несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
• синтетические реакции (конъюгация).
биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под действием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.
конъюгаци я (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.
Лекарственные препараты могут влиять на скорость биотрансформации в печени, угнетая ее – ингибиторы (индометацин, циметидин, аминазин, левомицетин, эритромицин, тетрациклин, новобиоцин, ПАСК и др.) или ускоряя (Индукторы)(фенобарбитал, зиксорин, дифенилгидантоин (дифенин), бутадион, амидопирин, рифампицин, теофиллин, ноксирон, хлордиазепоксид и др.). Длительно назначая и/или комбинируя лекарственные препараты, необходимо учитывать такую возможность.
На биотрансформацию влияют заболевания печени, характер питания, половые особенности, возраст и ряд других факторов. При поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на центральную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефалопатии.
Экскреция (выведение)
Основные органы выведения ЛВ:
1) Почки – основной путь выведения. (с мочой – путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции). На выведение влияет РН мочи и наличие заболеваний. Выводятся – водорастворимые соед-я.
2) Печень – ряд ЛП связ-ся с желчными кислотами и вместе с желчью попадает в 12-перст-ю кишку – далее выводится с калом.
3) Легкие – выводятся газообр-е и летучие вещ-ва – ср-ва для наркоза, эфиры, этанол и др.
4) Молочные железы – почти любой ЛП попадает в грудное молоко матери.
5) Прочие органы – потовые железы, слюна и д.
Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:
· константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);
· период полуэлиминации (полувыведения) — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т1/2);
· общий клиренс ЛС (С\) — объем плазмы крови, очищаемый от лекарства за единицу времени (мл/мин) за счет выведения почками, печенью и т.д. Общий клиренс представляет собой сумму почечного и печеночного клиренса;
6. Фармакодинамика
Фармакодинамика - Раздел клинической фармакологии, изучающий совокупность основных и побочных эффектов лекарственных средств и механизмы их развития.
Изменения функций организма под влиянием ЛВ обусловлены взаимодействием его молекул с молекулами организма, которое обозначают как первичную фармакологическую реакцию, Она определяет сущность механизма действия ЛВ.
Механизм действия ЛВ (первичная фарм-я реакция) – взаимодействие е лекарства с молекулой-мишенью в организме, приводящее к запуску каскада фармакологических реакций, результатом которых будет изменение внутриклеточной, тканевой и органной активности.
Фармакол-е эффекты – это изменения функций органов и систем организма, вызываемые ЛВ. (Например, увеличение ЧСС, снижение АД, температуры тела и др). Эти эффекты вызываются действием на определенные биохимические субстраты («мишени»). К ним относят:
-рецепторы
-ионные каналы
-ферменты
- Транспортные системы
Группа I. взаимодействие с рецепторами. «Рецепторы» — специальные макромолекулярные клеточные структуры, с функцией восприятия специфических стимулов с последующим вторичным изменением активности ферментов и целенаправленным влиянием на метаболизм и функционирование клетки. В роли таких стимулов выступают – лиганды, посредством которых осуществляется передача информации от одной клетки к другой. Специфичность лигандов для рецепторов служит тем признаком, на основе которого проводится классификация рецепторов (ГАМК-эргические, дофаминовые, и т. п.). Рецепторы чаще располагаются на поверхности клеточной мембраны (опиатные, ангиотензиновые), внутри клетки, например, рецепторы к глюкокортикоидам..
Вещества, возбуждающие рецепторы — агонисты, (агонист опиатных рецепторов – морфин). Вещества, препятствующие возбуждающему действию агонистов, называются антагонистами, или блокаторам и: антагонист опиатных рецепторов – налоксон. Если же вещество, защищая рецептор от влияния агониста, само обладает стимулирующим действием, которое меньше максимально возможного, то оно относится к частичным агонистам или агонистам-антагонистам (агонист-антагонист опиатных рецепторов — налорфин].
Антидоты – ЛС, которые устраняют действие других ЛС, вызывающих отравление.
Свойства лигандов: «Аффинитет» — количественной характеристикой Степени сродства фармакологического вещества к рецептору (мишени) и определяющее скорость образования и прочность связи между ними. Высокий аффинитет позволяет лекарственному веществу при небольших концентрациях связываться с рецепторами, при низком же аффинитете для достижения эффекта требуются более значительные концентрации.
Внутренняя активность – спос-ть лиганда к возбуждению рецептора.
Лиганды, обладающие аффинитетом и активностью – миметики, а те, которые обладают только аффинитетом, без внутр-ней активности – блокаторы.
Типы лигандов:
1) Нейромедиаторы – хим вещ-во, осуществляющее перенос импульса через синаптическую щель. Является маркером определенной медиаторной системы (МС – группа нейронов, синтезирующих определенный нейромедиатор, а также передающих нервные волокна и синаптический аппарат). Синтез нейромедиатора – в пресинаптической мембране или теле нейрона. МС бывают центральные и периферические.
2) Нейромодуляторы – хим вещ-ва, ктр одновременно с нейромедиатором выделяются в синаптическую щель и регулируют их активность.
3) Гормоны – хим вещ-ва, выделяемые эндокринными клетками в кровеносное русло и распространяемые с кровью в различные структуры организма и взаимодействующие с рецепторами (внесинаптическими).
Виды действия ЛВ:
Местное действие. Это действие лекарственного вещества на месте его приложения до всасывания в кровь. Например, действие обволакивающих средств, местноанестезирующее (обезболивающее) действие при нанесении растворов местных анестетиков на слизистые оболочки. С целью местного действия применяются различные лекарственные формы: присыпки, примотки, мази, растворы и др. Местное действие в чистом виде встречается, однако редко, так как часть вещества все же всасывается в кровь или вызывает рефлекторные реакции.
· Резорбтивное действие. Это действие лекарств после всасывания в кровь и проникновения в ткани, независимо от путей его введения в организм. Так действует большинство лекарств.
· Общеклеточное действие. Это действие лекарственных веществ, направленное на все клетки организма.
· Избирательное действие связано со способностью лекарств накапливаться в отдельных тканях или с неодинаковой чувствительностью клеточных рецепторов к различным лекарствам. Например, сердечные гликозиды влияют избирательно на сердце, а нейролептики - на центральную нервную систему, некоторые курареподобные вещества вызывают избирательную блокаду холинорецепторов двигательных нервов и расслабление скелетной мускулатуры, причем в терапевтических дозах на другие рецепторы почти не оказывают действия (например, дитилин).
· Общее действие - это, когда лекарственные вещества не имеют выраженного избирательного действия (антибиотики).
· Прямое действие лекарства проявляется в тканях, с которыми оно непосредственно контактирует. Такое действие иногда называют первичной фармакологической реакцией.(сердечные гликозиды усиливают силу СС, прямо воздействуя на кардиомиоциты).
· Косвенное действие является ответом на первичную фармакологическую реакцию других органов. Например, сердечные гликозиды, усиливая сокращения сердца (прямое действие), улучшают кровообращение и функцию других органов, например, почек и печени (косвенное действие).
· Рефлекторное действие является разновидностью косвенного действия, в котором участвует нервная система (рефлекторная дуга). Оно может возникать при резорбтивном и местном действии лекарств. Например, внутривенное введение цититона рефлекторно возбуждает дыхание; горчичник, приложенный к коже, рефлекторно улучшает функцию внутренних органов.
· Главное и побочное действия. Под главным понимают основное, желательное действие лекарства, на которое рассчитывает врач. Побочное действие является, как правило, нежелательным, вызывающим осложнения. Например, главным для морфина является обезболивающее действие, а его способность вызывать эйфорию и наркоманию расценивается как существенный недостаток. Побочное действие может носить положительный характер. Например, кофеин оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, а также усиливает работу сердца. Побочное действие может носить и нежелательный (отрицательный) характер. Некоторые слабительные средства при своем действии вызывают боли в кишечнике. Для некоторых лекарств, обладающих многосторонними фармакологическими свойствами, главное и побочное действия могут меняться местами в зависимости от конкретной цели использования такого лекарства.
Обратимое действие — это временный фармакологический эффект, который прекращается после выведения лекарственного вещества из организма или после его разрушения. Например, после наркоза функция центральной нервной системы полностью восстанавливается.
· Необратимое действие выражается в глубоких структурных нарушениях клеток и их гибели, вызываемых, например, прижиганием бородавок нитратом серебра, или необратимое ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы фосфорорганическими соединениями.
Центрально е – реализуется через ЦНС (ГМ и спинной мозг)
Периферическое – на периф-кий отдел или действие на органы и ткани.
7. Дозы и концентрации. Виды доз.
Действие ЛС на организм в большей степени определяется их дозой.
Доза - количество лекарственного вещества, предназначенное на один прием (обычно обозначается как разовая доза). От дозы лекарственного средства зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного. Обозначают дозу в граммах или в долях грамма. Для более точной дозировке препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (или на 1 кв. м площади тела), например, 1мг/кг; 1 мкг/кг и т. д.
Вид доз:
Разовая доза (dosis pro dosi)— количество лекарственного средства, назначаемое на один прием.
Высшая разовая доза (dosis pro dosi maxima) — разовая доза лекарственного средства, принимаемая за наибольшую допустимую.
Суточная доза (dosis pro die) — количество лекарственного средства, назначенное на прием в течение суток.
Высшая суточная доза (dosis pro die maxima) — суточная доза лекарственного средства, принимаемая за наибольшую допустимую.
Курсовая доза (dosis pro cursu) — количество лекарственного средства, назначенное на весь курс лечения. Курсовая доза определяется не для всех лекарств. Чаще всего используется для противомикробных препаратов (антибиотиков, сульфаниламидов и т.д.), цитостатиков (лекарственные средства для лечения онкологических заболеваний).
Высшая курсовая доза (dosis pro cursu maxima) — курсовая доза лекарственного средства, принимаемая за наибольшую допустимую.
Терапевтические дозы - дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями (пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы).
Поддерживающая доза — количество лекарственного средства, нужное для поддержания терапевтического эффекта. Поддерживающая доза подбирается индивидуально, когда принимая лекарственное средство в средних/высших терапевтических дозах достигнут нужный лечебный эффект и поддержание которого не требуется применением препарата в ранее принимаемых дозах.
Профилактическая доза — количество лекарственного средства, нужное для профилактики заболевания.
Ударная доза — обычно за нее принимается высшая разовая или близкая к ней доза, назначаемая больному для максимальной концентрации препарата в плазме крови, с целью получения максимального эффекта. Ударные дозы часто используют при лечении инфекционных заболеваний и в интенсивной терапии.
Токсическая доза (dosis toxica) — доза лекарственного средства, которая вызывает в организме патологические изменения, не приводящие к летальному исходу.
Токсическая доза разделяется на:
-минимальную;
-среднюю;
-максимальную.
Смертельная доза (dosis letalis — летальная доза) — доза лекарственного средства, которая вызывает смертельный исход.
