· Препараты короткого действия (орципреналин, сальбутамол, фенотерол)
· Препараты длительного действия (формотерол, салметерол)
Бронхорасширяющий эффект реализуется через стимуляцию бета2-адренорецепторов, что приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, стимуляции работы кальциевого насоса. В результате снижается концентрация Ca2+ в ГМК (гладкомышечные клетки), и расслабляются мышцы бронхов.
Препараты нового поколения бета2-адреностимуляторов длительного действия. Салметерол взаимодействует не только с активным центром бета2-адренорецептора, но и с примыкающим к нему участком, что расширяет область контакта препарата с рецептором. Наличие кислородного радикала в молекуле препарата придает ей гибкость и способствует присоединению или высвобождению от связи с рецептором, что позволяет избежать постоянного и длительного контакта ЛС с бета2-адренорецептором и уменьшить количество побочных реакций. В молекуле формотерола имеется один гидрофильный и липофильный фрагмент, что объясняет быстрое начало и большую длительность действия.
Бета2-адреностимуляторы вызывают расслабление гладких мышц бронхов, повышают секрецию ионов хлора и воды в бронхиальный просвет, увеличивают мукоцилиарный транспорт, подавляют бронхоспастические эффекты ацетилхолина, гистамина, простагландинов, серотонина, лекотриенов, а также ингибирует высвобождение гистамина.
Бета2-адреностимуляторы также повышают сократимость мышц диафрагмы при переутомлении, оказывают положительное хроно- и инотропное действие на сердце, повышают потребность миокрада в кислороде, улучшают АВ-проводимость, увеличивают возбудимость миокрада, расширяют коронарные артерии.
При ингаляции дозированных аэрозолей и сухихи порошков бета2-адреностимуляторов через различные приспособления (турбохалеры, дискхалеры) бронхорасширяющий эффект препаратов (особенно короткого действия) развивается быстро.
Фармакокинетикиа. Всасываются при приеме внутрь, связь с белками плазмы крови незначительная (формотерол исключение). Скорость и характер метаболизма зависят от способа введения: при в/в введении 50-60% изопреналина, сальбутамола и тербуталина выводится в неизменном виде, при пероральном – в основном в виде метаболитов. Метаболиты выводятся с мочой и желчью.
Длительность действия препаратов зависит от размера молекулы и ее химических свойств:
· Молекула сальбутамола небольшого размера и гидрофильна, поэтому она легко растворяется в жидкости, покрывающей эпителий бронхов, быстро связывается с рецепторами, но сравнительно быстро «вымывается» из связи с ними (быстрое начало и небольшая длительность действия).
· Формотерол обладает гидрофильностью и умеренной липофильностью. Действие препарата начинается в первые минуты, что позволяет применять его для купирования приступов бронхиальной астмы. Однако в связи с липофильными свойствами препарат проникает в более глубокий гидрофобный слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно взаимодействует с рецептором (большая длительность действия препарата).
· Молекула сальмотерола длинная и липофильная – практически не задерживается в жидкости на поверхности эпителия дыхательных путей, а сразу «депонируется» в мембране клетки, в связи с чем взаимодействие препарата с рецептором (и начало действия) начинается приблизительно через 30 мин после ингаляции. Активный центр препарата многократно связывается с рецептором (обратимое и неконкурентное связывание), что и определяет большую длительность действия, причем не зависящую от дозы препарата.
Показания. Применяют при бронхиальной астме (препараты короткого действия – для купирования обострений, длительного – для профилактики приступов удушья, особенно ночных), хроническом обструктивном бронхите, для лечения больных с нарушением АВ-проводимости (изопреналин сублингвально), в качестве кардиотонических средств при противопоказаниях к приему сердечных гликозидов, при длительном спазме сосудов головного мозга, угрозе преждевременных родов или самопроизвольного выкидыша
Побочное действие. Тахикардия, тремор, головные боли. Возможно повышение концентрации свободных жирных кислот и сахара в крови. Иногда – тошнота, рвота, запор, деструкция мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов. При длительном применении развивается резистентность, действие препаратов восстанавливается после перерыва в приеме. Толерантность чаще развивается при ингаляционном пути введения. Синдром рикошета (резкий бронхоспазм) вызван блокадой бета2-адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и нарушением дренажной функции бронхиального дерева.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, артериальная гипертензия, стенокардия, гипертиреоз, тахиаритмии.
Взаимодействия. С м-холиноблокаторами или теофиллином усиливается и удлиняется бронхорасширяющее действие. Глюкокортикоиды повышают чувствительность рецепторов в бета-адреностимуляторам.
Классификация бронходилататоров. Классификация и клиническая фармакология ксантиновых производных: фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
БронхорасширяющиеЛС по механизму действия подразделяют на
следующие группы.
• Стимуляторы адренорецепторов:
— а- иβ-адреностимуляторы(эпинефрин,эфедрин)
—β1-и β2-адреностимуляторынеселективные (изопреналин,ор-
ципреналин)
—β2-адреностимуляторыселективныекороткого (сальбутамол,фе-
нотерол, тербуталин)идлительного (формотерол,салметерол) действия.
• М-холиноблокаторы:
— четвертичныепроизводные атропина(ипратропиябромид,тро-
вентол).
• Ингибиторы фосфодиэстеразы(метилксантины)—теофиллин.
ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛКСАНТИНА (производные фосфодиэстеразы) – теофиллин, аминофиллин (теофиллин + этилендиамин), теопек, теотард (пролонгированные формы).
Метилксантины вызывают увеличение концентрации циклических нуклеотидов в миофибриллах вследствие блокады ферментов фосфодиэстеразы типов III, IV и V в ГМК бронхов. цАМФ стимулирует работу кальциевого насоса, снижается концентрация внутриклеточного Ca2+ и, как следствие, развивается бронходилатация. Препараты также тормозят высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов (содержат фосфодиэстеразу типа IV), тормозят агрегацию тромбоцитов (содержат фосфодиэстеразу типов III и IV).
Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы, устраняя вызываемые аденозином сокращение ГМК дыхательных путей, увеличение высвобождение гистамина из клеток легких, торможение высвобождения катехоламинов из нервных окончаний.
Фармакологические эффекты теофиллина:
· Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия бронхоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения высвобождения медиаторов анафилактических реакций, стимуляции мукоцилиарного клиренса
· Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и снижения канальцевой реабсорбции Na+
· Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расширением коронарных сосудов
· Увеличение силы и частоты сердечных сокращений, связанное с рефлекторной реакцией на снижение ОПСС и прямой стимуляцией миокарда
· Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие расширения артериол и венул и уменьшения легочного сосудистого сопротивления
· Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости дыхательных мышц, особенно диафрагмы
· Усиление вентиляции легких
Фармакокинетика. Аминофиллин хорошо всасывается при приеме внутрь. Теофиллин плохо растворим в воде, что затрудняет его парентеральное применение. Теофиллин быстро распределяется в периферических тканях, выводится почками в неизменном состоянии 10% и в виде метаболитов 90%. Из метаболитов фармакологической активностью обладает 3-метилксантин. При почечной и печеночной недостаточности возможна кумуляция теофиллина в организме. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Показания. Теофиллин – бронхиальная астма, хронический бронхообструктивный синдром, легочная гипертензия, расстройства дыхания (синдром Чейна-Стокса), мигрень, нарушения мозгового крокообращения. Аминофиллин (в/в) – купирование острой тяжелой бронхиальной обструкции. Пероральные пролонгированные препараты теофиллины – ночные приступы бронхиальной обструкции, при длительном лечении тяжелой обструкции дыхательных путей и легочной гипертензии.
Побочное. Тошнота, рвота, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция легких, обострение ЯБЖ и ДПК, бессонница, беспокойство, возбуждение, судорожные приступы. Симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-легочная недостаточность. При длительном приеме – резистентность.
Противопоказания. Артериальная гипотензия, пароксизмальная тахиаритмия, желудочковая экстрасистолия, острый инфаркт миокарда, распространенный атеросклероз, судорожные припадки в анамнезе.
Взаимодействия. Теофиллин фармацевтически несовместим с солями кальция, алкалоидами и дтбазолом; инактивирует бензилпенициллина натриевую соль. Образует гигроскопичные соединения с амидопирином, анестезином, дифенгидрамином, никотиновой и аскорбиновой кислотой. Фторхинолоны удлиняют период полувыведения теофиллина. Снижает концентрацию в крови пиридоксина. Потенциирует действие диуретиков и бронхорасширяющее действие бета-адреностимуляторов. Эфедрин повышает токсичность теофиллина.
