Общая фармакогенетика, новая область фармакологии, в настоящее время интенсивно развивается. Начальные шаги фармакогенетики связаны с описанием редких метаболических наследственных дефектов, определяющих патологические формы реакции и организма на введенное лекарство. Наиболее характерный пример — атипичная форма генетически контролируемой псевдохолинэстеразы, частота которой в европейском населении составляет 1:3000. Оказалось, что при введении широко используемого миорелаксанта сукцинилхолина (в процессе электросудорожной терапии) у лиц — носителей этого вида фермента наступает длительная задержка дыхания, иногда заканчивающаяся летально. Однако в последние несколько лет фармакогенетика от описания отдельных крайне редких фармакогенетических вариантов перешла к изучению наследственных закономерностей реакций организма на широко используемые в клинической практике лекарственные препараты. Тем самым фармакогенетический подход оказался универсальным инструментом, в таких важных вопросах клинической фармакологии, как выбор лекарственного препарата для каждого больного, установление оптимальной дозы лекарства, прогноз его терапевтической эффективности.
Фармакогенетика получила новый импульс от бурно развивающейся психофармакологии. Вообще большинство фармакогенетических исследований проведено с использованием психотропных соединений. Очевидно, это объясняется большими успехами биологической психофармакологии и огромными масштабами потребления этих препаратов населением, что позволяет широко изучать роль наследственных факторов в формировании фармакологических ответов на различные психотропные лекарственные средства.
Направление, изучающее генетические закономерности фармакологического ответа организма на психотропные соединения, получило название психофармакогенетики.
Психофармакогенетика имеет три главных раздела: 1) изучение генетического контроля фармакокинетических параметров — всасывания, распределения, метаболизма, связывания белками лекарственных препаратов в организме;
2) исследование генетических основ взаимодействия рецептора и лекарства;
3) изучение мутагенного действия психотропных соединений как in vitro, так и in vivo.
Существование генетического контроля реакции организма на психотропные вещества было доказано при изучении особенностей терапевтической эффективности различных антидепрессантов в пределах отдельных семей [Pare С., 1973]. В одной семье выбирали пару родственников первой степени родства (сибсы, родители — дети и т. д.), страдающих депрессией. Исследование состояло из двух серий. В первой серии обоим членам пары назначали один и тот же антидепрессант (ингибитор МАО). Во второй серии одному члену пары назначали ингибитор МАО, а другому — имипрамин. Тогда, когда оба родственника принимали один и тот же препарат, результаты лечения были одинаковыми в 91 % случаев, а различными только в 9 %. Наоборот, когда каждый из родственников лечился разными антидепрессантами (один ингибиторами МАО, другой имипрамином), конкордантность между ними резко падала (одинаковый результат лечения был в 39 %, а расхождения в эффективности лечения составили 61 %). Эти данные с несомненностью свидетельствуют о том, что наследственные факторы заметно участвуют в формировании механизмов терапевтического ответа на антидепрессивные препараты.
Сходные результаты по конкордантности и дискордантности были получены при изучении различных фармакокинетических параметров амитриптилина на близнецовых моделях [Alexanderson В., 1973]. В этом исследовании удалось показать существенные различия по конкордантности между ОБ и ДБ, изучая равновесную концентрацию амитриптилина в плазме крови.
Роль наследственного предрасположения установлена также при анализе побочных эффектов при лечении у больных фенотиазиновыми препаратами. Имело место накопление случаев экстрапирамидных расстройств в отдельных семьях.
Таким образом, вряд ли можно сомневаться в том, что генетические факторы играют значительную роль как в терапевтической эффективности, так и в возникновении побочных явлений при лечении.
Предполагают, что механизмы фармакологического ответа контролируются не одним каким-то геном, а рядом генетических локусов. Это понятно, поскольку конечный ответ организма на фармакологическое воздействие формируется путем взаимодействия нескольких биологических механизмов в диапазоне от всасывания и биотрансформации лекарства до его связывания с рецепторами и экскреции. Естественно, каждый из этих механизмов должен иметь свою контролирующую генетическую детерминанту. В связи с этим природу генетического контроля фармакологического ответа принято считать полигенной. Следовательно, ставшие традиционными модели полигенного наследования оказались приложимыми к анализу психофармакологических феноменов.
Один из важных общеклинических вопросов, возникших в результате фармакогенетических исследований, — природа различий индивидуальной чувствительности больных к психотропным препаратам. Особую актуальность ему придают следующие обстоятельства: огромное разнообразие психотропных препаратов; чрезвычайно широкий наследственный биохимический полиморфизм человеческих популяций и все увеличивающееся число лиц, принимающих психотропные лекарственные средства; эмпиризм в подборе препаратов, их доз и сочетаний для лечения психически больных.
Клиницисты пытаются создать инструмент предсказания в подборе лекарств, их доз и т. д. Предложен ряд клинических и биологических критериев предикции. Одной из основных трудностей на пути их практического использования является огромная индивидуальная вариабельность реакции на психо-тропные препараты. Она была показана и при определении содержания отдельных лечебных средств в крови.
Достаточно чувствительные методы определения психотропных препаратов в крови и других биологических жидкостях организма появились лишь в самое последнее время. Это прежде всего традиционные спектрофлюориметрические методы, различные варианты хромато-графических методов, методы радиоиммунного анализа, а также масс-спектрометрические методы. Они позволяют проводить как фармакогенетические, так и фармакокинетические исследования.
Из фармакокинетических параметров обычно изучаются постоянное содержание препарата в крови, период полужизни препарата, клиренс плазмы и экскреция препарата.
Данные литературы относительно связи различных фармакокинетических параметров с клиническими проявлениями заболевания (терапевтическая эффективность, резистентность, побочные явления) весьма противоречивы. Для многих препаратов установлены определенные границы концентраций (верхние и нижние), в пределах которых достигается максимальная терапевтическая эффективность. Эти границы содержания препарата в крови были обозначены термином «терапевтическое окно».
Клиницисты пока не имеют в своем распоряжении конкретных фармакокинетических параметров — предикторов фармакологического ответа на введение психотропных препаратов. Однако клинические фармакологи пытаются подойти к решению этих вопросов, изучая метаболизм введенных в организм лекарств.
Судьба введенного в организм психо-тропного вещества довольно сложна. В метаболизировании поступающих в организм психотропных препаратов участвует ограниченный набор ферментов. В частности, для фенотиазиновых производных известны три главных пути метаболизирования — гидроксилирование, ацетилирование и сульфоксилирование, но число метаболитов очень велико. Например, для хлорпромазина насчитывается около 150 метаболитов, из которых приблизительно половина физиологически активны. Межиндивидуальные различия в спектрах различных метаболитов хлорпромазина в организме и их количественного распределения огромны. Эту вариабельность можно понять на основе гигантского биохимического и генетического полиморфизма человека. Достаточно сказать, что человек имеет приблизительно 106 генов, и в 20 % из них он будет гетерозиготен. Однако при таком высоком биохимическом полиморфизме человека пока не описано соответствующего количества фармакологических реакций. Очевидно, это зависит от разработки соответствующих высокочувствительных методов и адекватных подходов к их использованию.
На этом пути возник совершенно новый раздел фармакогенетики, связанный с изучением генного контроля метаболических реакций на введение психотропных препаратов. В связи с этим главным становится вопрос о вкладе генетических факторов в фармакологическую вариабельность. Такой вклад составляет около 72 % [Вартанян М. Е., 1978].
В механизмах генетической детерминации фармакологического ответа нужно принять во внимание несколько уровней. Первые два уровня — фармакологический и метаболический. Их мы коснулись выше. Третий уровень — уровень рецепторных механизмов, который с точки зрения фармакологических подходов в настоящее время представляется особенно перспективным. Этот вопрос рассмотрен ниже.
