Биосинтез гема.Источники железа. Понятие о порфириях

Биосинтез гема

 

Гем, железосодержащее тетрагидропиррольное красящее вещество, является составной частью О2-связывающих белков (см. с. 274) и различных коферментов оксидоредуктаз (см. сс. 108, 310). Почти на 85% биосинтез гема происходит в костном мозге и лишь небольшая часть — в печени. В синтезе гема участвуют митохондрии и цитоплазма.

 

А. Биосинтез гема

 

Синтез тетрагидропиррольных колец начинается в митохондриях. Из сукцинил-КоА (на схеме наверху), промежуточного продукта цитратного цикла, конденсацией с глицином получается продукт, декарбоксилирование которого приводит к 5-аминолевулинату (ALA). Отвечающая за эту стадию 5-аминолевулинат-синтаза (ALA-синтаза) [1] является ключевым ферментом всего пути. Экспрессия синтеза ALA-синтазы тормозится гемом, т. е. конечным продуктом, и имеющимся ферментом. Это типичный случай торможения конечным продуктом, или ингибирования по типу обратной связи.

 

После синтеза 5-аминолевулинат переходит из митохондрий в цитоплазму, где две молекулы конденсируются в порфобилиноген, который уже содержит пиррольное кольцо [2]. Порфобилиноген-синтаза [2] ингибируется ионами свинца. Поэтому при острых отравлениях свинцом в крови и моче обнаруживают повышенные концентрации 5-аминолевулината.

 

На последующих стадиях образуется характерная для порфирина тетрапиррольная структура. Связывание четырех молекул порфобилиногена с отщеплением NH2-групп и образованием уропорфириногена III катализируется гидроксиметилбилан-синтазой [3]. Для образования этого промежуточного продукта необходим второй фермент, уропорфириноген III-синтаза [4]. Отсутствие этого фермента приводит к образованию «неправильного» изомера — уропорфириногена I.

 

Тетрапиррольная структура уропорфиринoгена III все еще существенно отличается от гема. Так, отсутствует центральный атом железа, а кольцо содержит только 8 вместо 11 двойных связей. Кроме того, кольца несут только заряженные боковые цепи R (4 ацетатных и 4 пропионатных остатков). Так как группы гема в белках функционируют в неполярном окружении, необходимо, чтобы полярные боковые цепи превратились в менее полярные. Вначале четыре ацетатных остатка (R1) декарбоксилируются с образованием метильных групп (5). Образующийся копропорфириноген III снова возвращается в митохондрии. Дальнейшие стадии катализируются ферментами, которые локализованы на/или внутри митохондриальной мембраны. Прежде всего под действием оксидазы две пропионатные группы (R2) превращаются в винильные (6). Модификация боковых цепей заканчивается образованием протопорфириногена IX.

 

На следующей стадии за счет окисления в молекуле создается сопряженная π-электронная система, которая придает гему характерную красную окраску. При этом расходуется 6 восстановительных эквивалентов (7). В заключение с помощью специального фермента, феррохелатазы, в молекулу включается атом двухвалентного железа (8). Образованный таким образом гем или Fe-протопорфирин IX включается, например, в гемоглобин и миоглобин (см. с. 274), где он связан нековалентно, или в цитохром С, с которым связывается ковалентно (см. с. 108).

 

Дополнительная информация

 

Известен ряд заболеваний, вызванных наследственными или приобретенными нарушениями порфиринового синтеза, так называемые порфирии; некоторые из них протекают очень тяжело. Многие из этих заболеваний приводят к выделению предшественников гема с калом или мочой, которая вследствие этого может быть окрашена в темно-красный цвет. Также наблюдается отложение порфиринов в коже. При воздействии света это приводит к образованию трудноизлечимых волдырей. При порфириях часты также неврологические нарушения. Возможно, что в основе средневековых легенд о людях-вампирах (дракулах) лежит странное поведение больных порфириями (светобоязнь, необычные внешность и поведение, употребление крови в пищу, компенсирующее дефицит гема и зачастую улучшающее состояние при некоторых формах порфирий).

Наиболее богатым источником железа является патока - побочный продукт производства сахара, содержащий, кроме того, много магния: 1 столовая ложка патоки (около 15 г) содержит 3,2 мг этого микроэлемента.

 Печень. В 100 мг приготовленной телячьей печени находится 12 мг железа, а в говяжьей - 7 мг.

 Рыба (белая), какао.

 Зеленые овощи - лук, ботва молодой репы, редиски, горчицы, моркови, кресс-салат, листья одуванчика, крапива, щавель, зеленый горошек, томаты (но только сырые), капуста, чеснок, чечевица, салат, хрен, фасоль, огурцы.

 Яблоки, груша, земляника, вишня, любые сухофрукты, малина, клубника, персики, слива, смородина.

Порфири́я или порфириновая болезнь (греч. Πορφύριος — «багряный», «пурпурный») — почти всегда наследственное нарушение пигментного обмена с повышенным содержанием порфиринов в крови и тканях и усиленным их выделением с мочой и калом. Проявляется фотодерматозом, гемолитическими кризами, желудочно-кишечными и нервно-психическими расстройствами.Содержание [убрать]

1 Классификация

2 Ссылки

3 См. также

 

Классификация

 

Классифицируют порфириновую болезнь в соответствии с основными местами синтеза гемоглобина, в которых проявляются «ошибки» метаболизма. Первичное нарушение может возникать в печени (печеночная порфирия (hepatic porphyria)) или в костном мозге (эритропоэтическая порфирия (erythropoietic porphyria)); иногда оно может развиваться в обоих этих органах.

 

1. Печеночные порфирии:

порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы аминолевулиновой кислоты;

острая перемежающаяся порфирия;

наследственная копропорфирия;

вариегатная порфирия;

поздняя кожная порфирия.

 

2.Эритропоэтические порфирии:

врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера);

эритропоэтическая протопорфирия.

 

По клиническому течению заболевания часто порфирии делят на острые формы порфирии и формы, протекающие преимущественно с поражением кожных покровов.

 

Небелковая часть гемоглобина — гем — не синтезируется, а накапливаются промежуточные продукты его синтеза - порфириногены. Они на свету превращаются в порфирины, которые при взаимодействии с кислородом воздуха образуют активные радикалы, повреждающие клетки кожи. Кожа начинает приобретать коричневый оттенок, становится всё тоньше и от воздействия солнечного света лопается, поэтому у пациентов со временем кожа покрывается шрамами и язвами. Язвы и воспаления повреждают хрящи — нос и уши, деформируя их. В сочетании с покрытыми язвами веками и скрученными пальцами, это невероятно обезображивает человека. Больным противопоказан солнечный свет, который приносит им невыносимые страдания.

Помочь заболеванию Гюнтера можно с помощью пересадки костного мозга.

 

+Порфирии, патологическое состояния, характеризующиеся увеличением содержания в крови и тканях и усилением выделения с мочой порфиринов. Один из основных видов нарушений обмена пигментов в организме человека.

 

В основе развития врождённой П. лежит наследственно обусловленная блокада превращения в эритроцитах порфобилиногена в уропорфириноген, что приводит к накоплению порфиринов в крови, органах и тканях. Приобретённые П. наблюдаются при интоксикациях, например свинцом, барбитуратами, авитаминозах (пеллагра), некоторых анемиях, отдельных заболеваниях печени, злоупотреблениях алкоголем, передозировке сульфаниламидов и др. Многие из указанных веществ (например, барбитураты) обладают способностью провоцировать приступы врождённой П., нередко ведущие к смертельному исходу. П. проявляются поражениями кожи, желудочно-кишечными и нервно-психическими расстройствами. Кожные поражения при П. выражаются развитием фотодерматоза на участках, подвергающихся освещению, т.к. накапливающиеся в коже порфирины оказывают резко выраженное фотосенсибилизирующее действие. Порфириновый фотодерматоз характеризуется отёком и воспалением кожи с эритематозно-фиолетовой пигментацией; в тяжёлых случаях развиваются некрозы с последующим образованием деформирующих рубцов. Желудочно-кишечные расстройства проявляются приступами кишечной колики, рвотой, запорами. Нервно-психические нарушения при П. — парезы, параличи, эмоциональная неустойчивость. При выраженных нервных нарушениях явления фотодерматоза, как правило, отсутствуют. При П. в моче отмечается большое количество порфиринов (копропорфирина I, уропорфирина), придающих моче кроваво-красную окраску. Лечение зависит от основной причины, вызвавшей П.