Эндокринология размножения

У человека, как и подавляющего большинства других млекопитающих, выделяют несколько этапов, образующих непрерывный цикл перехода от одного поколения к другому: развитие особи от рождения до полового созревания, образование яйцеклеток и сперматозоидов (гаметогенез), выход гамет из половых желез, оплодотворение, развитие эмбриона, рождение. В обеспечении нормального протекания всех этих процессов важнейшую роль играют гормоны половых, а также многих других эндокринных желез. Кроме того, в процессе развития зародыша и развития ребенка после рождения участвуют все гормоны, регулируя рост, обмен веществ, иммунитет.

Половые железы (гонады) являются железами смешанной (т. е. и внешней, и внутренней) секреции. Половые железы женщины — яичники выделяют во внешнюю среду яйцеклетки, а во внутреннюю — гормоны (эстрогены и прогестины). Половые железы мужчины — семенники выделяют во внешнюю среду сперматозоиды, а во внутреннюю — гормоны (андрогены). Все эти гормоны имеют стероидную природу и обладают ядерной рецепцией.

Образование и секреция этих гормонов регулируются гонадотропинами аденогипофиза (ФСГ и ЛГ), которые, в свою очередь, находятся под контролем гипоталамического рилизинг-фактора люлиберина.

Половые гормоны обладают широким спектром биологических эффектов, оказывая на организм и регулирующие, и программирующие, и пермиссивные воздействия.

Семенники — парные органы, расположенные у человека не в полости тела, а в мошонке (рис. 5.12). Вынос семенников за пределы полости тела связан с тем, что для нормального созревания сперматозоидов необходима температура не выше 35 °С, т. е. на 2 °С ниже температуры тела. Развиваясь в брюшной полости, семенники спускаются в мошонку на поздних стадиях созревания плода под влиянием гормона, вырабатываемого плацентой.

 

Рис. 5.12. Мужская половая система: 1 — мочеиспускательный канал (уретра); 2 — семявыносящий проток; 3 — придаток семенника; 4 — семенник; 5 — мошонка; 6 — половой член; 7 — куперова железа (ее секрет подготавливает уретру к прохождению спермы); 8 — простата (добавляет свой секрет в семенную жидкость); 9 — семенной пузырек

 

Каждый семенник состоит из множества извитых семенных канальцев, в которых после наступления половой зрелости под действием ФСГ происходит созревание сперматозоидов, причем у многих видов животных этот процесс имеет сезонный характер, а у других видов, в том числе и человека, происходит постоянно. Между семенными канальцами расположены клетки Лейдига, которые являются основным местом секреции мужских половых гормонов — тестостерона и дигидротестостерона — под действием лютеинизирующего гормона (ЛГ). Семенники функционируют в течение всей жизни мужчины, и, хотя с возрастом секреция андрогенов несколько снижается, образование полноценных сперматозоидов продолжается до глубокой старости. Подсчитано, что в течение жизни у мужчины формируется 10¹¹—10¹² сперматозоидов.

В крови 98% мужских половых гормонов связывается с особыми белками и только 2% может быстро связываться с клетками-мишенями. У взрослого мужчины в сутки образуется 6—7 мг тестостерона, но при высоких физических нагрузках образование его снижается. Особенно это снижение выражено у бегунов-марафонцев, курсантов военных училищ после кроссов.

Оба мужских половых гормона стимулируют образование сперматозоидов (сперматогенез) и секрецию компонентов спермы, обеспечивающих их жизнеспособность. Кроме того, они по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию ФСГ и ЛГ клетками аденогипофиза.

Так как секреция люлиберина нейронами гипоталамуса у мужчин происходит импульсно и обычно ночью и рано утром, то и выброс ФСГ и ЛГ из гипоталамуса также подчиняется этому ритму, а следовательно, существуют суточные колебания уровня тестостерона, коррелирующие с содержанием ЛГ в крови. В специальных опытах на мужчинах, у которых искусственно изменяли цикл сон—бодрствование, было показано, что секреция ЛГ и уровень тестостерона зависят именно от режима сна, а не от периода суток.

Как известно, сперматозоиды двигаются при помощи длинного жгутика, причем это движение возможно только в слабощелочной среде, так как в кислой среде сперматозоиды теряют подвижность. Поскольку влагалищные секреты имеют слабокислую реакцию, то для ее нейтрализации семенная жидкость, в которой находятся сперматозоиды, содержит щелочные компоненты. Основной объем семенной жидкости образуется в семенных пузырьках и простате (предстательной железе) (рис. 5.12). Семенная жидкость также содержит питательные вещества, обеспечивающие существование сперматозоидов. Под действием семенной жидкости кислая среда влагалища становится слабощелочной, что обеспечивает оптимальные условия для продвижения сперматозоидов. Секреция всех необходимых компонентов семенной жидкости железами, расположенными вдоль семенных протоков, стимулируется половыми гормонами, главным образом дигидротестостероном.

Программирующее воздействие мужских половых гормонов чрезвычайно важно во время всего эмбрионального периода созревания организма мальчика. Эти гормоны индуцируют развитие полового члена, семявыносящего протока, семенных пузырьков, простаты, а впоследствии вторичных половых признаков: оволосения лица, низкого голоса и т. д.

Мужские половые гормоны, помимо признаков, связанных с мужским полом, выполняют роль белковых анаболиков, стимулируя синтез белка, в частности мышечных белков, а также ускоряя рост костей. Именно поэтому мужчины, как правило, выше женщин, и масса мышц у них больше.

Андрогены играют чрезвычайно важную роль в формировании и поддержании полового влечения, а также в обеспечении полового поведения. С током крови половые гормоны, главным образом тестостерон, попадают в структуры головного мозга и взаимодействуют с нейронами гипоталамуса, лимбической системы и многих других отделов. Циркуляция андрогенов в крови необходима не только для поддержания либидо, но и является фактором, приводящим к повышенной агрессивности. Для поддержания нормального полового поведения мужчины или самцов других видов млекопитающих нужны очень малые количества тестостерона в крови; если же уровень тестостерона увеличивается, то на поведение это влияет мало, т. е. соблюдается правило «все или ничего». После кастрации уровень андрогенов снижается существенно ниже нормы, что ослабляет либидо, потенцию и агрессивность, хотя в ряде случаев половое влечение и потенция сохраняются у кастратов в течение многих лет. Связь между уровнем тестостерона и агрессивностью детально исследуется в связи с тем, что кастрация или введение блокаторов секреции этого гормона приводит к подавлению неконтролируемых (компульсивных) поступков, которые лежат в основе некоторых форм преступного поведения. Кстати, введение кастратам андрогенов может резко повысить их агрессивность.

Половые гормоны контролируют поведение, постоянно циркулируя в крови. Кроме того, они могут вызывать и программные поведенческие эффекты, влияя на развитие нервной ткани в определенные периоды жизни человека (во время полового созревания).

У человека встречается целый ряд патологий, связанных с нарушением функционирования системы гипоталамус (люлиберин) — аденогипофиз (ФСГ и ЛГ) — семенники (тестостерон, дигидротестостерон). Гиперфункция семенников, или гипергонадизм, встречается редко, например при опухолях семенников, а клинические проявления усиления эндокринной функции мужских желез возникают только в период полового созревания, и у взрослых мужчин практически не выражены. Однако у мальчиков гипергонадизм приводит к преждевременному половому развитию, характеризующемуся быстрым ростом тела, раннему формированию вторичных половых признаков.

Гораздо чаще, чем гипергонадизм, встречается патологическое состояние, обусловленное недостатком образования мужских половых гормонов и сперматозоидов, т. е. гипогонадизм.

Обычно гипогонадизм сопровождается недостаточным развитием внутренних и (или) наружных половых органов, а также вторичных половых признаков. Различают первичный гипогонадизм, при котором причина болезни кроется в недостаточности люлиберина гипоталамуса или гонадотропинов гипофиза. Возможных причин первичного гипогонадизма несколько: нарушения в числе или строении половых хромосом, врожденное отсутствие яичек или их неопущение из брюшной полости эмбриона в мошонку.

В процессе эволюции животных роль матери в выращивании потомства непрерывно возрастает. У подавляющего большинства рыб и земноводных оплодотворение внешнее (вне организма самки) и развитие потомства часто проходит независимо от родителей, хотя можно привести примеры видов рыб, у которых самцы очень трогательно опекают мальков. У рептилий и птиц оплодотворение внутреннее (внутри организма самки), однако затем самка откладывает яйца, внутри которых происходит развитие зародыша. Большинство рептилий далее не заботится о своем потомстве, хотя опять-таки есть редкие исключения среди питонов, ящериц и крокодилов, охраняющих кладки яиц и заботящихся о потомстве после вылупления. Подавляющее большинство птиц высиживает яйца в течение всего периода инкубации, а затем охраняет и выкармливает птенцов. У млекопитающих оплодотворение и развитие зародыша происходит в организме матери, хотя есть и исключение: клоачные и сумчатые. После рождения детенышей млекопитающие долго заботятся о потомстве, причем некоторые виды — вплоть до полового созревания.

Многообразие и сложность физиологических процессов, обеспечивающих репродуктивную функцию у млекопитающих (и, в частности, у человека), требует совершенной системы регуляции, в том числе и гормональной. Подсчитано, что в управлении половым циклом женщины прямо или опосредованно задействовано не менее десяти гормональных факторов. У самок млекопитающих можно выделить ряд последовательных процессов, обеспечивающих размножение: половое созревание, гаметогенез (созревание яйцеклеток), оплодотворение яйцеклеток, развитие зародыша в матке, роды.

Женские половые железы называются яичниками. Они располагаются в брюшной полости (рис. 5.13). Их внешнесекреторная функция заключается в формировании женских гамет — яйцеклеток. Первичные половые клетки возникают еще на первых неделях эмбриогенеза в огромных количествах — около 7 млн штук. Эти клетки называются оогониями. Часть оогониев превращается в ооциты, которые покрываются одним слоем эпителиальных клеток, и образуется фолликул. Фолликул созревает: эпителиальные клетки разрастаются, формируя многослойный эпителий, затем у фолликула появляется внешняя оболочка. Примерно к 17—20 неделе внутриутробного развития девочки формируется структура яичников, причем корковое вещество яичников состоит из фолликулов на разных стадиях их созревания. К моменту рождения в яичниках девочки имеется около одного миллиона фолликулов, но часть из них разрушается, и к моменту появления менструаций в яичниках остается около 400 000 фолликулов. За весь репродуктивный период жизни женщины образуется всего 200—400 зрелых яйцеклеток, способных к оплодотворению.

 

Рис. 5.13. Женская половая система: 1 — яичник; 2 — эндометрий (железистый слой); 3 — миометрий (мышечный слой); 4 — влагалище; 5 — вульва; 6 — шейка матки; 7 — матка; 8 — яйцевод (фаллопиева труба)

 

В течение каждого цикла идет одновременное созревание многих фолликулов, но только один из них доходит до конечной стадии и превращается в граафов пузырек — зрелый фолликул, представляющий собой пузырек, окруженный оболочкой и заполненный жидкостью, в которой находится яйцеклетка.

По мере созревания фолликулов происходит их разрыв (овуляция), и яйцеклетка, выйдя из граафова пузырька, захватывается яйцеводами (фаллопиевыми трубами), по которым продвигается в матку. Если в яйцеводе ядро яйцеклетки сливается с ядром сперматозоида (оплодотворение), то начинается процесс развития зародыша, происходящий затем в матке.

Как правило, из тысяч ооцитов в каждом менструальном цикле образуется только один граафов пузырек, но в одном цикле из двухсот (приблизительно) по неясным причинам одновременно овулируют две яйцеклетки, что в случае оплодотворения приводит к образованию двух разнояйцовых близнецов.

Процесс оогенеза — превращения оогония в ооцит, формирование фолликула и — через ряд стадий — образование граафова пузырька с яйцеклеткой стимулируется фолликулостимулирующим гормоном гипофиза (ФСГ), который секретируется под воздействием люлиберина гипоталамуса.

Оболочка фолликула состоит из нескольких слоев клеток, причем внутренний из них и является местом, где секретируются эстрогены, главный из которых — эстрадиол. По мере созревания фолликула концентрация эстрадиола в крови возрастает и непосредственно перед овуляцией достигает такого уровня, который повышает выброс ФСГ и ЛГ. Именно под влиянием лютеинизирующего гормона гипофиза (ЛГ) происходит овуляция. На месте лопнувшего граафова пузырька после овуляции начинается образование желтого тела, клетки которого секретируют другой женский половой гормон — прогестерон. Этот процесс также стимулируется ЛГ. Прогестерон обеспечивает подготовку организма женщины к беременности. Во-первых, он тормозит секрецию ФСГ и ЛГ для того, чтобы препятствовать созреванию следующего фолликула. Во-вторых, под влиянием прогестерона происходят изменения во внутреннем, железистом слое матки для того, чтобы матка могла принять оплодотворенную яйцеклетку. Но если оплодотворения все-таки не произошло, то желтое тело дегенерирует, секреция прогестерона резко снижается, а увеличенный внутренний слой матки в отсутствии большого количества эстрогена и прогестерона разрушается и частично отторгается. Происходит менструация. В последние годы показано, что клетки желтого тела, помимо прогестинов, секретируют пептидный гормон — релаксин, участвующий в процессе родов, расслабляя связки таза и шейку матки.

Кроме контроля за менструальным циклом и родами, женские половые гормоны ответственны за развитие вторичных половых признаков, формирование скелета и обмена веществ по женскому типу. Эстрогены обладают также анаболическими эффектами, хотя и менее выраженными, чем у андрогенов. Они усиливают созревание костной ткани, с чем связано прекращение роста в период полового созревания. Эстрогены снижают уровень холестерина в крови, способствуют свертыванию крови.

Эндокринная регуляция половых функций у женщин многоступенчата и сложна, поэтому описано множество заболеваний, связанных с нарушениями деятельности того или иного ее звена. Основным симптомом снижения функционирования системы гипоталамус — аденогипофиз — яичники является аменорея — прекращение менструаций. Аменорея может быть следствием генетических нарушений, недоразвития яичников, избыточной секреции андрогенов, заболеваний гипоталамо-гипофизарной области. Иногда аменорея развивается в результате психических травм, депрессии, больших физических нагрузок (аменорея путешественниц).

Наблюдаются случаи усиленной секреции женских половых гормонов, например при разрастании тканей, образующих фолликулы. Такие опухоли, называемые фолликуломами, развиваются, как правило, у взрослых женщин. Клетки фолликулом секретируют избыток эстрогенов, что приводит к целому ряду нарушений, включая и повышенное половое влечение. Подобная опухоль в детском возрасте вызывает преждевременное половое созревание и раннее прекращение роста.

Возможность наступления беременности обеспечивается целым рядом гормонов, начиная от воздействия эстрогенов на слизистую оболочку шейки матки, в результате чего в матку и далее могут проникнуть лишь самые жизнеспособные сперматозоиды, и кончая описанными выше изменениями в эндометрии матки, позволяющими эмбриону нормально развиваться.

Прогестерон и эстрадиол усиливают сокращения яйцеводов, способствуя продвижению оплодотворенной яйцеклетки в матку. Эстрогены, прогестин, тироксин и релаксин необходимы для того, чтобы развивающийся зародыш мог внедриться (имплантироваться) в эндометрий матки и образовать плаценту, через которую осуществляется связь зародыша с материнским организмом. Одна из оболочек образующейся плаценты уже через день после имплантации зародыша начинает секретировать хорионический гонадотропин (ХГТ), гормон, отчасти сходный по строению с ЛГ. Функция ХГТ — стимуляция выделения прогестерона желтым телом, для того чтобы не произошло отторжения эндометрия, а вместе с ним и самого зародыша. Второй гормон плаценты — плацентарный лактоген. Так как в период беременности секреция ФСГ и ЛГ гипофизом матери снижена, то гормоны плаценты — ХГТ и плацентарный лактоген — принимают на себя роль этих гормонов.

Для организма матери беременность осложняется тем, что в матке развивается «чужеродный организм», обладающий целым рядом генетических компонентов отца. Одним из факторов, смягчающих иммунную реакцию организма матери, является плацентарный лактоген, способствующий, таким образом, нормальному продолжению беременности. У человека к началу второй трети беременности плацента секретирует весь набор половых гормонов в таких соотношениях, которые обеспечивают протекание беременности, но к концу беременности секреция прогестерона, подавляющего сокращения мышечного слоя матки — миометрия, снижается. Сильно утолщенный миометрий начинает регулярно сокращаться, готовясь к процессу родов.

Беременность у женщины продолжается 280 дней, или 40 недель. При достижении плодом определенных размеров, уже несовместимых с существованием в утробе матери, возникает «фетальный стресс». Пусковым фактором, вызывающим начало родов, является, по-видимому, формирование активности системы гипоталамус — гипофиз у плода. Аденогипофиз плода начинает выделять АКТГ, что приводит к секреции гидрокортизона корой надпочечников. С током крови гидрокортизон попадает в плаценту, снижая в ней секрецию прогестерона и стимулируя выброс эстрогенов, которые, в свою очередь, повышают чувствительность миометрия матки к окситоцину. Сокращения матки под действием окситоцина смещают плод к шейке матки, а давление на шейку матки запускает рефлекторный выброс окситоцина из нейрогипофиза матери (рефлекс Фергюссена). Таким образом, запускается механизм положительной обратной связи. Под действием релаксина расслабляются связки таза, раскрывается шейка матки, и регулярный выброс порций окситоцина вызывает новые сокращения миометрия, в результате происходит полное изгнание плода, а затем и плаценты. После этого рефлекс Фергюссена прерывается, и матка постепенно возвращается в состояние относительного покоя.

В течение беременности целый ряд гормонов (прогестерон, эстроген, пролактин, глюкокортикоиды, тироксин, инсулин) стимулирует развитие молочных желез. После выхода плаценты, клетки которой секретировали прогестерон и эстрогены, уровень этих гормонов в материнской крови резко падает, а уровень пролактина остается высоким, и теперь, после прекращения подавляющего действия эстрогенов, начинается выработка молока в молочных железах. Этот процесс называется лактацией.

Период лактации сопровождается постоянным высвобождением пролактина, что по принципу отрицательной обратной связи приводит к усилению секреции дофамина, играющего роль пролактостатина. Но дофамин, выделяясь из клеток гипоталамуса, тормозит секрецию люлиберина, что, в свою очередь, снижает секрецию ФСГ и ЛГ клетками аденогипофиза. Из-за снижения уровня и нарушения ритмичности выделения ФСГ тормозится созревание фолликулов и отсутствует менструальный цикл. Таким образом, вероятность беременности в период лактации несколько снижена, но все же возможна.