Агранулоцитоз, этиология, патогенез, виды, картина крови, клинические проявления. Панмиелофтиз, картина крови.

Агранулоцитоз — клинико-гематологический синдром, характеризующийся уменьшением или даже исчезновением из крови гранулоцитов, лейкопенией и появлением инфекционных осложнений («агранулоцитарная ангина», стоматиты, некротическая энтеропатия, уросепсис и др.). Поскольку агранулоцитоз чётко не отличается от гранулоцитопении, клинически протекающей бессимптомно, условно за агранулоцитоз принимают состояние, при котором содержание в крови гранулоцитов менее 0,75·10⁹/л, а общего числа лейкоцитов — менее 1,0·10⁹/л.

Основными формами агранулоцитоза являются миелотоксический и иммунный (гаптеновый) агранулоцитозы.

Причинами развития миелотоксического агранулоцитоза являются цитостатические препараты, алиментарные факторы (употребление в пищу перезимовавших на полях злаков), а также все виды ионизирующего излучения, подавляющего клетки-предшественницы миелопоэза вплоть до стволовой клетки, в связи с чем в крови уменьшается число не только гранулоцитов, но и эритроцитов, агранулоцитов, тромбоцитов.

Причинами возникновения иммунного агранулоцитоза может быть необычная чувствительность организма к некоторым лекарствам (сульфаниламидам, амидопирину и его производным, барбитуратам и др.). При этом образуются антилейкоцитарные антитела. Они, фиксируясь на поверхности лейкоцитов, разрушают главным образом зрелые гранулоциты (иногда и ранние стадии гранулопоэза). Как правило, при иммунном агранулоцитозе снижается содержание только лейкоцитов.

Панмиелофтиз (истощение костного мозга, «чахотка» костного мозга) — подавление всех функций костного мозга: эритро-, лейко- и тромбоцитопоэтической. При этом происходит тотальное опустошение костного мозга — в его пунктатах обнаруживаются лишь единичные ядерные элементы. В крови отмечаются нарастающая необратимая апластическая анемия гипо-, нормо- или гиперхромного характера, а также лейкопения с агранулоцитозом и тромбоцитопения.

Основные проявления агранулоцитоза в полости рта.

- инфекционные осложенения и некротическое поражения (воспаления) слизистых: гингивит,                            «агранулоцитарная ангина»;

- стоматиты;

- некротическая энтеропатия.

 

Лейкозы. Определение понятия. Этиология и патогенез. Принципы классификации. Отличие лейкозов от лейкемоидных реакций. Картина крови, клинические проявления острых и хронических лейкозов.

Лейкоз — системное клональное неопластическое заболевание, при котором мутантный опухолевый клон происходит из родоначальных клеток гемопоэтического ряда, возникает первично в костном мозге; проявляется безудержной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов с задержкой их созревания и метаплазией кроветворной ткани. («Формула» лейкоза: плюс рост, минус дифференцировка).

Лейкозы являются разновидностью гемобластозов — опухолевых заболеваний кроветворной ткани. Подтверждением опухолевой природы лейкозов служат опухолевая прогрессия, быстрое размножение клеток, их атипичное строение, инфильтрирующий рост, метастазирование, нарушение процессов обмена, кахексия и частая гибель организма.

Этиология лейкозов аналогична таковой большинства злокачественных новообразований. В их развитии определённую роль играют генетические, иммунологические, средовые факторы. Патогенез лейкозов осуществляется по общим принципам, характерным для механизмов опухолевого роста, включает развитие анаплазии, гиперплазии, метаплазии, опухолевой прогрессии, паранеопластического синдрома. При лейкозах происходит пролиферация атипичного клона гемопоэтических клеток, у которых подавлена способность к дифференцировке и превращению в нормальные клетки. Они проявляют тенденцию к экспансии и замещению нормальных миелоидных и лимфоидных линий. Лейкозный клон продуцирует цитокины, угнетающие пролиферацию нормальных стволовых клеток. Разрастающиеся опухолевые клетки инфильтрируют костный мозг, приводя его к функциональной аплазии. При одновременном поражении факультативных органов кроветворения (селезёнки, лимфатических узлов) значительно ограничиваются возможности нормального гемопоэза, нарушаются и подавляются нормальные функции эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, что способствует развитию инфекций, геморрагий, анемий.

Лейкозные клетки не тождественны бластным и более зрелым элементам, участвующим в процессе нормального кроветворения. У этих патологических, опухолевых клеток удлиняется срок жизни, уменьшается элиминация на периферии, а самое главное — они отличаются гистохимическими, иммунофенотипическими особенностями и в большинстве своем — хромосомными аномалиями. Последние играют роль центрального звена патогенеза лейкозов, так как соматические мутации приводят к гиперэкспрессии онкогенов и/или делеции антионкогенов.

 

При лейкозах опухолевая прогрессия отличается рядом следующих особенностей (А.И. Воробьёв, 2002):

– трансформация из моноклональной формы в поликлональную;

– угнетение процесса нормального кроветворения всех ростков или избирательно-гранулоцитарного, эритроцитарного либо тромбоцитарного;

– появление экстамедуллярных метастазов в коже, почках, печени, мозговых оболочках и т. д., отражающих появление новых субклонов;

– наличие бластного криза при хронических формах, т. е. смены дифференцированных клеток бластами;

– нарастание клеточного атипизма (изменение ядра и цитоплазмы бластных клеток — вместо круглых ядер появляются ядра неправильной формы, увеличивается площадь ядра и цитоплазмы);

– утрата ферментативной специфичности;

– переход от лейкопении к лейкоцитозу;

– формирование устойчивости к антибластомному лечению, возникающей при его применении скачкообразно или постепенно.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ

В основу классификации лейкозов положены следующие принципы:

– гисто- (цито-) генез опухолевых клеток (их гистогенетическая характеристика);

– степень дифференцировки (зрелости) лейкозных клеток и характер течения лейкоза;

– количество лейкоцитов в периферической крови.

 

По гистогенетической характеристике лейкозных клеток выделяются (МКБ-10):

– злокачественные иммунопролиферативные болезни (неоплазмы из клеток лимфоидной линии), к которым относят: плазмоклеточный, острый лимфобластный, хронический лимфоцитарный, пролимфоцитарный, волосатоклеточный (редкий) лейкозы и др.;

– неоплазмы из клеток миелоидной линии (миелопролиферативные болезни — синдромы, общим признаком которых является пролиферация миелоидного ростка): острый и хронический миелоидные лейкозы, острый промиелоцитарный, хронические миеломоноцитарный и моноцитарный лейкозы, хроническая эритремия и др.

 

По степени дифференцировки (зрелости) лейкозных клеток различают острые и хронические лейкозы.

Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, субстратом которых являются молодые незрелые кроветворные клетки, вытесняющие нормальные элементы. Все острые лейкозы возникают из одной мутировавшей кроветворной клетки. В результате повреждения в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки нарушается контроль за клеточным циклом, изменяются процессы транскрипции и продуцирования ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации и отсутствия дифференцировки накапливаются патологические клетки. Лейкозные клетки несут на своей поверхности маркёры, характеризующие определённые этапы дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток; на нормальных клетках гемопоэза не обнаруживаются аберрантная экспрессия антигенов; существует группа острых лейкозов, клетки которых несут маркёры разных линий кроветворения (миело- и лимфопоэза), а в период ремиссии обнаруживаются клетки с характерным лейкемическим иммунофено- или генотипом.

В настоящее время в клинической практике часто руководствуются классификацией острых лейкозов, разработанной в 1976 г. группой гематологов Франции, США, Великобритании — FAB (ФАБ) и в последующем модифицированной. Она основана на цитологической характеристике доминирующей популяции бластов с учётом цитохимических реакций и ультраструктуры лейкозных клеток.

При острых лейкозах субстрат опухоли составляют бластные клетки, представляющие собой результат неопластической моноклональной пролиферации стволовых гемопоэтических клеток; в костном мозге обнаруживается более 30 % лейкозных бластов, которые по численности преобладают и в периферической крови; характерна полная задержка процесса созревания; отсутствуют или значительно уменьшается число созревающих и дифференцированных форм лейкоцитов (лейкемический провал — hiatus leucemicus, особенно выраженный при остром миелоидном лейкозе, неблагоприятный прогностический признак: «белые ворота в чёрное царство смерти»); резко падает содержание Н b, развиваются необратимая анемия и геморрагический диатез (нарушение гемопоэза уже в начале заболевания).

В развитии острых лейкозов различают следующие стадии: начальную, развёрнутую, полную ремиссию, частичную ремиссию, рецидив, терминальную стадию, стадию выздоровления (состояние полной ремиссии на протяжении 5 лет и более).

 

1. Большое количество бластных клеток и их преимущество от 30 до 90%.

2. “Лейкемический провал” (отсутствие промежуточных форм лейкоцитов на фоне увеличения количества бластов.

3. Одновременное отсутствие базофилов и эозинофилов (абазофилия и анэозинофилия).

4. Быстропрогрессирующая анемия.

 

При хронических лейкозах частично задерживается созревание клеток, субстрат опухоли составляют созревающие и зрелые клетки, которые в основном и обнаруживаются в периферической крови, анемия в большинстве случаев развивается по мере прогрессирования заболевания.

Более медленное течение хронических лейкозов прогностически сравнительно неблагоприятно. Во многих случаях острые лейкозы успешно лечатся, в то время как хронические оказываются резистентными к терапии.

Острые и хронические лейкозы развиваются на разной клональной и неидентичной мутационной основе (Приложения). Острый лейкоз с течением времени не переходит в хронический, поскольку утраченную ранее способность к дифференцировке неоплазма вновь не приобретает. Однако хронический лейкоз может трансформироваться в острый.

 

1. Небольшое количество бластов и их отсутствие меньше 30% либо 1-2%.

2. Нет “лейкемического провала”.

3. Базофильно-эозинофильная ассоциация.

4. Медленно прогрессирующая анемия с увеличением скорости развития в период обострения.

 

По количеству лейкоцитов в периферической крови (В. Демешек; цитируется по А.Ш. Зайчику и А.П. Чурилову, 2002) лейкозы на той или иной стадии течения квалифицируют как:

– лейкемические (резкое увеличение количества лейкоцитов — 100,0·10⁹/л и выше);

– сублейкемические (увеличение числа лейкоцитов до 100,0·10⁹/л);

– алейкемические (число лейкоцитов не изменяется);

– лейкопенические (число лейкоцитов уменьшаетсяо <4·10⁹/л).

Лейкемоидные реакции (ЛР) представляют собой реактивные, в известной степени функциональные состояния кроветворного аппарата, лимфатической и иммунной систем организма, возникающие на фоне различных заболеваний. ЛР — не самостоятельное заболевание, а изменения периферической крови (лейкоцитоз и изменение лейкоцитарной формулы) и органов кроветворения, напоминающие лейкоз и другие опухоли, но не трансформирующиеся в них.

 

 

Критерии	Лейкозы	Лейкемоидные реакции
Категория	Самостоятельное заболевание	Симптомы основного заболевания
Причины возникновения	Канцерогены, вирусы, ионизирующее излучение, химические вещества	Биологические факторы — возбудители инфекции, БАВ, образующиеся при инфекционных, аллергических, опухолевых процессах; экзо- и эндогенная интоксикации, травма, ионизирующее излучение
Механизм развития	Трансформация нормальной гемопоэтической клетки в опухолевую	Активация нормального гемопоэза и поступление в сосудистое русло избытка форменных элементов крови или подавление нормального гемопоэза и торможение выхода в сосудистое русло форменных элементов
Проявления: Костный мозг	Генерализованная опухолевая гиперплазия гемопоэтической ткани. Часто большое число бластных и незрелых лейкозных клеток	Очаговая гиперплазия нормальных гемопоэтических клеток при пролиферативных формах и их гипоплазия — при цитопенических
Периферическая кровь	Увеличение числа клеток или цитопения. Наличие бластных лейкозных клеток. Отсутствие признаков дегенерации клеток. (Встречаются только при хронических В-лимфо-лейкозах). Базофильно-эози-нофильная ассоциация, «лейкемический провал» при ОМЛ	Наличие бластных и незрелых форм лейко-, эритро-, тромбоцитарного ряда при пролиферативных формах. Лейко-, эритро-, тромбоцитопения при цитопенических формах. Признаки дегенерации форменных элементов крови. Отсутствие базофильно-эозино-фильной ассоциации, лейкемического провала при лейкемоидных реакциях миелоидного типа
Прогноз	Неблагоприятный в большинстве случаев	Благоприятный после купирования вызвавшего их первичного процесса

 

Выделяют три фазы течения ЛР: выраженную, спада и нормализации со следовыми реакциями.

Основными группами лейкемоидных реакций являются лейкемоидные реакции миелоидного и лимфоидного типов.

 

Реакции миелоидного типа бывают двух основных видов:

 

1. С картиной крови, соответствующей таковой при хроническом миелозе; развиваются:

– при инфекциях — сепсисе, скарлатине, роже, гнойных процессах, дифтерии, крупозной пневмонии, туберкулёзе, дизентерии и др.;

– воздействии ионизирующего излучения;

– травмах черепа;

– интоксикациях (уремия, отравление СО);

– метастазах в костный мозг злокачественных опухолей;

– лимфогранулёматозе;

– при лечении кортикоидными гормонами.

 

2. Эозинофильного вида («большие эозинофилии»); развиваются при аллергических процессах либо при заболеваниях с аллергическим компонентом, а также при глистных и паразитарных заболеваниях; характеризуются появлением огромного количества эозинофилов (до 90 % при лейкоцитозе до 100·10⁹), может быть гиперсегментация ядер эозинофилов.

Прогностическая оценка эозинофильной лейкемоидной реакции неоднозначна: при инфекционных процессах её можно оценить как свидетельство наличия иммунных реакций, при коллагенозах — как неблагоприятный признак; при паразитарных и глистных заболеваниях эозинофилия не определяет особенности их течения.

 

Реакции лимфоидного типа делятся на следующие виды:

1. Моноцитарно-лимфатический; развивается при инфекционном мононуклеозе (болезнь Филатова–Пфейффера). Впервые описана в 1885 г. отечественным педиатром Н.В. Филатовым. Это заболевание вирусной этиологии. Начинается остро с внезапного повышения температуры, которая в течение суток держится на уровне 39–39,5°С. Иногда лихорадке предшествуют продромальные явления: недомогание, мышечные боли, головокружение, системное увеличение лимфатических узлов, достигающих наибольших размеров к 4–6-му дню заболевания; через 10–15 дней они уменьшаются, но их небольшое увеличение и болезненность могут держаться несколько недель, иногда месяцев. Кроме того, увеличивается селезёнка, развивается ангина с некротическими изменениями. В разгар болезни возникает лейкоцитоз (10,0–25,0·10⁹/л лейкоцитов). В лейкограмме обнаруживается до 50–70 % лимфоцитов при высоком проценте моноцитов (от 12 до 40–50 %). Характерно появление атипичных мононуклеаров — «лимфомоноцитов» (клетки больше лимфоцитов, но меньше моноцитов, с ядром моноцитарной формы и с интенсивно базофильной цитоплазмой). «Лимфомоноциты» представляют собой модулированные Т - и
N К -лимфоциты, которые выходят в кровоток при инфицировании В -лимфоци-тов. Вместе с тем могут возникнуть умеренная анемия, иногда небольшая тромбоцитопения и нейтропения. Прогноз хороший; смертельные исходы бывают редко.

2. Лимфоцитарный (инфекционный лимфоцитоз); развивается при острых вирусных и бактериальных инфекциях; характеризуется лейкоцитозом с абсолютным лимфоцитозом, увеличением в костном мозге содержания лимфобластов и пролимфоцитов (в периферической крови их нет).

3. Плазмоцитарный; встречается при заболеваниях, вызванных простейшими (токсоплазмоз), при вирусных инфекциях (ветряная оспа, корь, краснуха) и др.; проявляется увеличением в крови и костном мозге количества плазматических клеток (до 2 %).

4. Иммунобластный — при тяжёлых вирусных инфекциях (цитомегаловирусных и др.). В костном мозге, лимфоузлах, периферической крови появляются иммунобласты — бласттрансформированные В -лимфоциты.