Эндотелиальные клетки. Миграция лейкоцитов в зону воспаления

Активным участником воспалительной реакции являются эндотелиальные клетки сосудов. Они играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса и тканевой перфузии, обусловленной действием сосудорасширяющих (например, ПГI2, аденозина, NO) и сосудосуживающих (например, эндотелина) веществ. Нарушение функции эндотелиальных клеток или их деструкция приводят к агрегации тромбоцитов, лейкоцитов и формированию внутрисосудистых тромбов. Эндотелиальные клетки являются продуцентами ряда биологически активных веществ и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6). Под влиянием микробных факторов и медиаторов воспаления функции эндотелиальных клеток нарушаются. В нормальных условиях эндотелий сосудов регулирует и контролирует движение макромолекул и лейкоцитов в ткани, где лейкоциты осуществляют контроль за антигенным гомеостазом организма. Этот процесс обеспечивается гликопротеиновыми молекулами, получившими название молекул клеточной адгезии (САМ), которые экспрессированы на поверхности эндотелиальных клеток. На эндотелиальных клетках экспрессированы Р- и Е-селектины, муциноподобные адрессины – CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов – ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1.

При развитии воспаления происходит повышенная экспресия адгезивных молекул на эндотелиоцитах, они обеспечивают аккумуляцию лейкоцитов в микроциркуляторном русле зоны воспаления и их экстравазацию в ткань. Воздействие на эндотелиальные клетки микробных токсинов, провоспалительных цитокинов, тромбина, гистамина, оксидантов, компонентов комплемента С5b-С9 приводит к повышенной экспрессии Р-селектинов. Экспрессия этих гликопротеиновых молекул на клетках является самым ранним событием воспалительного процесса. Это, вероятно, связано с тем, что синтеза этих макромолекул de novo не требуется, так как они всегда имеются в клетке в готовом виде. Экспрессия Е-селектинов на эндотелиоцитах несколько запаздывает по сравнению с Р-селектинами. Их экспрессия требует синтеза этих молекул de novo. Под влиянием различных факторов воспаления на эндотелиоцитах повышается экспрессия VСАМ-1 (например, под воздействием Н2О2), ICAM-1 (например, под воздействием лизофосфатидилхолина). На активированных лейкоцитах также, в свою очередь, повышается экспрессия молекул, отвечающих за межклеточные взаимодействия (LFA-1, MAC-1 (CD116/CD118), VLA-4, LFA, L-селектина). Повышенная экспресия молекул межклеточных взаимодействий на эндотелиальных клетках сосудов и лейкоцитах обеспечивает эффективное и более плотное «сцепление» клеток, что, в свою очередь, способствует концентрированию нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, моноцитов, лимфоцитов в области «воспаленных» сосудов и концентрации патогена. Отсюда клетки под влиянием хематаксических факторов мигрируют в воспаленную ткань. Процесс эксвазации лейкоцитов является активным событием. Первичное взаимодействие активированных лейкоцитов (нейтрофилов, лимфоцитов) с эндотелиальными клетками сосудов осуществляется благодаря взаимодействию L-селектинов лейкоцитов и Р- и Е-селектинов эндотелиоцитов с соответствующими контрлигандами. L-селектины лейкоцитов взаимодействуют с GlyCAM-1, CD34, MadCAM-1- адрессиновыми молекулами эндотелия, а Р- и Е-селектины-с сивалилом Левиса лейкоцитов. Это взаимодействие обеспечивает «роллинг» (прокатывание) лейкоцитов по стенке сосуда. Взаимодействие интегринов лейкоцитов LFA-1, VLA-4, VLA-5, Mac-1 (CD11b/CD18) с молекулами ICAM-1,2,3, VCAM-1, MadCAM-1 эндотелиоцитов обеспечивает плотный контакт между клетками и закрепление лейкоцитов на стенке сосуда. Воздействие дополнительных активационных сигналов на лейкоциты, которыми могут являться и хемокины, инициирует миграции клеток сквозь сосудистую стенку в ткань. Эндотелиальные клетки, стимулированные бактериальными эндотоксинами и провоспалительными цитокинами также секретируют низкомолекулярные пептиды с хемотаксическими свойствами.

Адгезия и эксвазация лейкоцитов находятся под контролем множества факторов, в том числе и цитокинов. ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-8, ИНФ-γ стимулируют эти процессы, а ТФРβ и ГМ-КСФ – подавляют.

Хемотаксис

Хемотаксис является тем процессом, благодаря которому лейкоциты покидают сосудистое русло и мигрируют в поврежденную ткань. Ведущую роль в хемотаксисе играют хемотаксические вещества (хемоатрактанты). Хемотаксические факторы могут быть плазменного и клеточного происхождения, представлять собой продукты активации комплемента, метаболиты обмена арахидоновой кислоты и низкомолеклярные пептиды, происходящие из бактерий или клеток организма. Например, в качестве хемоатрактантов могут выступать N-формилпептиды бактерий, С3а и С5а, лейкотриены, ИЛ-8, ФАТ. Лейкоциты на своей поверхности содержат хемотаксические рецепторы. Реагируя на хемоатрактанты, лейкоциты образуют выпячивания, которые ориентируются в направлении стимула. В результате поляризации мембраны хеморецепторы перемещаются на переднюю поверхность. Такое перераспределение рецепторов способствует восприятию лейкоцитами градиента концентрации хемоатрактанта.

Движение лейкоцитов вдоль градиента повышающихся концентраций хемоатрактанта обеспечивается фиксацией части плазматической мембраны клетки с бесклеточным матриксом, что происходит в силу связывания специфических рецепторов с компонентами матрикса и хемоатрактанта. Хемотаксис инициируется низкими концентрациями хемоатрактантов, при высоких их концентрациях, наблюдаемых в месте повреждения ткани, происходит дегрануляция лейкоцитов, сопровождающаяся активацией метаболических процессов, респираторным взрывом, повышением обмена фосфолипидов и освобождением метаболитов арахидоновой кислоты, ФАТ и активных форм кислорода. Градация форм ответов лейкоцитов в зависимости от концентрации хемоатрактанта предотвращает повреждение нормальных, невоспаленных тканей и позволяет сконцентрировать активность клеток в местах, где это необходимо в наибольшей степени.

Фагоцитоз

Фагоцитоз является неотъемлемой частью любого воспалительного процесса, вызванного патогеном. Реакция направлена на элиминацию возбудителя воспаления. Фагоцитоз представляет собой активный процесс, присущий клеткам миелоидного ряда: полиморфноядерным лейкоцитам, моноцитам, макрофагам.

В фагоцитозе различают стадию адгезии частиц или молекул на фагоците, стадию поглощения, в результате которой поглощенные частицы заключаются в фагосому и в дальнейшем сливаются с лизосомами, образуя фаголизосому, стадию переваривания, на которой поглощенные частицы под влиянием лизосомных ферментов и активных форм кислорода подвергаются дезинтеграции. Процесс фагоцитоза практически одинаков у всех миелоидных клеток. Основные различия состоят в используемых лизосомных ферментах, в разрушении и переваривании патогенов. Благодаря фагоцитозу, патогены надежно изолируются внутри клетки, а микробицидные факторы, действующие на них, не оказывают повреждающего действия на окружающие ткани.

Распознавание патогенов фагоцитами осуществляется как неспецифическими, так и специфическими механизмами. Неспецифическое распознавание происходит через лектинотропные рецепторы и C3b- компонент комплемента, специфическое – через антитела. Опсонизация микробов значительно ускоряет и облегчает процесс распознавания и поглощения патогена фагоцитами. Нейтрофилы, участвующие в фагоцитозе, живут недолго (часы, дни, часто погибают в процессе фагоцитоза); моноциты и макрофаги, напротив, способны осуществлять фагоцитоз неоднократно. Макрофаги используют этот процесс для резорбции клеточного детрита как в воспаленной, так и в невоспаленной ткани. Посредством фагоцитоза макрофаги изолируют некоторые микроорганизмы, устойчивые к лизису, такие, как M.tuberculosis, и таким образом предотвращают диссеминацию этих бактерий. Секвестрация специфических патогенов и корпускулярного материала внутри макрофагов лежит в основе образования гранулемы. Следует заметить, что некоторые этапы фагоцитоза могут активно подавляться микробами или быть дефектными в результате генетических нарушений, что в обоих случаях приводит к неспособности эффективно удалять микроорганизмы и вследствие этого – к развитию хронического воспаления.