Мембранные рецепторы выполняют функции узнавания (иммунокомпетентная система), адгезии (обеспечение межклеточных контактов, формирование тканей), регуляции активности ионных каналов (электрическая возбудимость, создание мембранного потенциала). Мембранные ферменты в составе бислоя приобретают большую стабильность и способность к осуществлению реакций, которые в гидрофильном окружении протекали бы с весьма малой скоростью. Липидное окружение предоставляет таким белкам «привилегированные» условия функционирования, но и накладыва-
ет ограничения на поведение белковых ассоциатов: последнее сильно зависит от плотности упаковки (микровязкости) мембран. Поэтому факторы, влияющие на липидный состав и свойства клеточной мембраны, оказывают регулирующее влияние на функции мембранных белков.
Мембранные белки часто образуют олигомерные ансамбли, взаимодействия между которыми (или длительность их существования в бислое) оказывается под контролем их мембранного окружения. Изменения микровязкости мембран в таком случае позволяют контролировать активность этих надмолекулярных структур.
Механизмы обезвреживания токсических веществ
Понятия "токсичность" Метаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ: реакции микросомального окисления и реакции конъюгации с глутатионом, глюкуроновой кислотой, серной кислотой. Белок множественной лекарственной устойчивости Металлотионеин и обезвреживание ионов тяжелых металлов. Белки теплового шока.
Токсичность кислорода: образование активных форм кислорода (супероксид анион, перекись водорода, гидроксильный радикал). Синглентный кислород при старении, воспалении, канцерогенезе, атеросклерозе, инфаркте, катаракте.
Повреждение мембран в результате перекисного окисления липидов. Защита от токсического действия кислорода: неферментативные - вит. Е, С, глутатион и др.; ферментативные -супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза.
Биотрансформация лекарственных веществ. Наследственные и онтогенетические особенности
Метаболизма лекарств. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков.
Основы химического канцерогенеза Представление о некоторых химических канцерогенах:
Полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, диоксиды, микотоксины, нитрозамины.
Биохимия крови
Особенности развития, строения и метаболизма эритроцитов. Образование и обезвреживание активных форм кислорода в эритроцитах. Транспорт кислорода и диоксида углерода. Гемоглобин плода (НЬ F) и его физиологическое значение. Полиморфные формы гемоглобинов человека. Гемоглобинопатии. Анемические гипоксии.
В тканях КНb + Н СO —> К + НСО + ННb.
В легких ННbO + К + НCO —> КНbO + Н СO.
У человека в 1 мкл крови содержится 5•10 эритроцитов (красные кровяные клетки), которые образуются в костном мозге. Зрелые эритроциты человека и других млекопитающих лишены ядра и почти целиком заполнены гемоглобином. Средняя продолжительность жизни этих клеток 125 дней.
Разрушаются эритроциты в селезенке и печени. Концентрация гемоглобина в крови зависит от общего количества эритроцитов и содержания в каждом из них гемоглобина. Поэтому выделяют гипо-, нормо- и гиперхромную анемию в зависимости от того, сопряжено ли падение уровня гемоглобина крови с уменьшением или увеличением его содержания в одном эритроците. Большую часть гемоглобина взрослого человека составляет HbA (96–98% от общего содержания гемоглобина), в небольшом количестве присутствуют НbА (2–3%), а также HbF (менее 1%), которого много в крови новорожденных. У некоторых людей в крови обнаруживаются генетически обусловленные аномальные гемоглобины (см. главу 2), всего описано более 100 типов таких гемоглобинов. Появление в крови аномальных типов гемоглобина нередко приводит к возникновению характерных анемий, которые получили название «гемоглобинопатии», или «гемоглобинозы».
Следует заметить, что в эритроцитах интенсивно протекают гликолиз и пентозофосфатный путь.
Различные формы гипоксии
Гипоксия (кислородное голодание) – состояние, возникающее при недостаточном снабжении тканей организма кислородом или нарушении его утилизации в процессе биологического окисления. Согласно классификации, предложенной И.Р. Петровым, гипоксии делятся на 2 группы:
1. Гипоксия вследствие понижения Р во вдыхаемом воздухе (экзогенная гипоксия).
2. Гипоксия при патологических процессах, нарушающих снабжение тканей кислородом при нормальном содержании его в окружающей среде. Сюда относятся следующие типы: а) дыхательный (легочный); б) сердечнососудистый (циркуляторный); в) кровяной (гемический); г) тканевый (гистотоксический); д) смешанный.
Гипоксия вследствие понижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе. Этот вид гипоксии возникает главным образом при подъеме на высоту. Может наблюдаться и в тех случаях, когда общее барометрическое давление нормальное, но Р понижено: например, при О2 варии в шахтах, неполадках в системе кислородообеспечения кабины летательного аппарата, в подводных лодках и т.п., а также во время операций при неисправности наркозной аппаратуры. При экзогенной гипоксии развивается гипоксемия, т.е. уменьшается Р в артериальной крови и снижается насыщение гемоглобина кислородом.
Гипоксия при патологических процессах, нарушающих снабжение или утилизацию кислорода тканями. Дыхательный (легочный) тип гипоксии возникает в связи с альвеолярной гипервентиляцией, что может быть обусловлено нарушением проходимости дыхательных путей (воспалительный процесс, инородные тела, спазм), уменьшением дыхательной поверхности легких (отек легкого, пневмония и т.д.). В подобных случаях снижаются Р в альвеолярном воздухе и напряжение кислорода в крови, О2 в результате чего уменьшается насыщение гемоглобина кислородом. Обычно нарушается также выведение из организма углекислого газа, и к гипоксии присоединяется гиперкапния.
Сердечно-сосудистый (циркуляторный) тип гипоксии наблюдается при нарушениях кровообращения, приводящих к недостаточному кровообращению органов и тканей. Для газового состава крови в типичных случаях циркуляторной гипоксии характерны нормальные напряжение и содержание кислорода в артериальной крови, снижение этих показателей
в венозной крови и высокая артериовенозная разница по кислороду.
Кровяной (гемический) тип гипоксии возникает в результате уменьшения кислородной емкости крови при анемиях, обусловленных значительным уменьшением эритроцитной массы или резким понижением содержания гемоглобина в эритроцитах. В этих случаях Р в венозной О2 крови резко снижено.
Гемическая гипоксия наблюдается также при отравлении оксидом углерода (образование карбоксигемоглобина) и метгемоглобинообразователями (метгемоглобинемия), а также при некоторых генетически обусловленных аномалиях гемоглобина. При образовании карбоксигемоглобина и метгемоглобина напряжение кислорода в венозной крови и тканях оказывается значительно пониженным, одновременно уменьшается артериовенозная разница содержания кислорода.
Тканевый (гистотоксический) тип гипоксии обычно обусловлен нарушением способности тканей поглощать кислород из крови. Утилизация кислорода тканями может затрудняться в результате угнетения биологического окисления различными ингибиторами, нарушения синтеза ферментов или повреждения мембранных структур клетки. Типичным примером
тканевой гипоксии может служить отравление цианидами. Попадая в организм, ионы CN активно взаимодействуют с трехвалентным железом, тем самым блокируя конечный фермент дыхательной цепи – цитохромоксидазу, в результате чего подавляется потребление кислорода клетками. Иными словами, при гистотоксической гипоксии ткани не в состоянии извлекать кислород из тканевых капилляров даже при высоком Р, О2
Перенос углекислого газа кровью от тканей к легким В организме человека, не выполняющего физической работы (состояние покоя), от тканей к легким каждую минуту переносится примерно 180 мл углекислого газа. Эту величину легко рассчитать. Если дыхательный коэффициент равен 0,85, то при поглощении тканями в покое 200 мл кислорода
в минуту должно образовываться около 170 мл углекислого газа (200•0,85).
На самом деле величина несколько больше, поскольку количество поглощаемого в покое кислорода колеблется от 200 до 240 мл в минуту. В целом за сутки с вдыхаемым воздухом в организм человека поступает примерно 600 л кислорода и выделяется в окружающую среду 480 л углекислого газа (примерно 942,8 г), что соответствует 21,4 моль углекисло-
го газа.
Организм располагает несколькими механизмами переноса СО2 от тканей к легким. Часть его переносится в физически растворенном виде.Растворимость СО2 в плазме крови в 40 раз превышает растворимость в ней кислорода, тем не менее при небольшой артериовенозной разнице Р (напряжение СО2 в венозной крови, притекающей к легким по легочной
СО2 артерии, равно 60 гПа, а в артериальной крови – 53,3 гПа) в физически растворенном виде может быть перенесено в покое 12–15 мл СО2, чтосоставляет 6–7% от всего количества переносимого углекислого газа.
Некоторое количество СО2 может переноситься в виде карбаминовой формы. Оказалось, что СО2 может присоединяться к гемоглобину посредством карбаминовой связи, образуя карбгемоглобин, или карбаминогемо-
глобин (впервые мысль о наличии углекислого газа, непосредственновязанного с гемоглобином, была высказана И.М. Сеченовым):
Карбгемоглобин – соединение очень нестойкое и чрезвычайно быстро диссоциирует в легочных капиллярах с отщеплением СО2.
Количество карбаминовой формы невелико: в артериальной крови оно оставляет 3 об. %, в венозной – 3,8 об. % *. В виде карбаминовой формы из ткани к легким переносится от 3 до 10% всего углекислого газа,поступающего из тканей в кровь. Основная масса СО2 транспортируется с кровью к легким в форме бикарбоната, при этом важнейшую роль играет
гемоглобин эритроцитов.
Как отмечалось, кислотный характер оксигемоглобина выражен значительно сильнее, чем гемоглобина (константа диссоциации ННbО примерно в 20 раз больше константы диссоциации ННb). Важно также запомнить, что поступающий в ткани с кровью оксигемоглобин является более сильной кислотой, чем Н СО, и связан с катионом калия. Эту калийную соль оксигемоглобина можно обозначить как КнbО. В периферических капиллярах большого круга кровообращения гемоглобин эритроцитов отдает кислород тканям (КНbО —> О + KHb), его способность связывать ионы водорода увеличивается. Одновременно в эритроцит поступает продукт обмена – углекислый газ. Под влиянием фермента карбоангидразы углекислый газ взаимодействует с водой, при этом образуется угольная кислота. Возникающий за счет угольной кислоты избыток водородных ионов связывается с гемоглобином, отдавшим кислород, а накапливающие-
ся анионы НСО выходят из эритроцита в плазму
КНb + Н2СO3 —> К + НСО + ННb.
В обмен на эти ионы в эритроцит поступают анионы хлора, для которых мембрана эритроцитов проницаема, в то время как натрий – другой составной элемент хлорида натрия, содержащегося в крови, остается в плазме.
В итоге в плазме крови повышается содержание бикарбоната натрия NaHCO. Этот процесс способствует восстановлению щелочного резерва крови, т.е. бикарбонатная буферная система находится в довольно тесных функциональных связях с буферной системой эритроцитов.
