Изменения в энергетическом обмене клетки под влиянием изменений внутримышечной конентрации карнитина. Карнитин и производительность атлетов.
Множество исследований было проведено для того, чтобы узнать, способен ли дополнительный прием карнитина внести изменения в энергетический обмен клетки (к примеру увеличить окисление жиров) и/или повысить производительность атлетов. Результаты получались смешанные. Некоторые из долгосрочных исследований не давали позитивных изменений (3, 7, 10, 11, 14, 16, 18, 21, 22, 24, 25, 26, 44), некоторые же наоборот - показывали, что прием карнитина способен улучшить производительность или показатели, которые напрямую или косвенно влияют на нее (4, 8, 9, 12, 13, 15, 17, 20, 32, 33, 34, 35). Это же касается и исследовний выясняющих, способен ли карнитин внести изменения при разовом употреблении: 1, 2, 5, 19, 27, 28, 29, 30, 31 выявили, 6, 23 - нет.
В чем же причина получения конфликтных результатов?
Во-первых, методологический подход - изучение влияния приема карнитина на результаты выполнения упражнений разных интенсивностей и продолжительностей (к примеру, марафонский забег (6) или высокоинтенсивный интервальный тренинг (44)). То есть на один вид нагрузки прием карнитина может иметь влияние, на другой - нет.
Вторая причина также кроется в методологическом подходе: так просто внутримышечную концентрацию карнитина не изменить - концентрация в клетке в 100 раз выше концентрации в плазме, плюс переносщики OCTN2 являются высоконасыщаемыми. Поэтому, чтобы увеличить количество карнитина в клетке, нужно увеличить именно число переносщиков. А для этого должны быть созданы определенные условия, которые учитывались в эксперементальном протоколе лишь некоторых исследований.
Так как большая часть карнитина содержится и функционирует в мышечных тканях, основная цель приема карнитина для улучшения производительности - повышение его внутриклеточной концентрации. Поэтому выяснению этого вопроса была посвящена серия исследований, некоторые из которых показали значительные изменения (8, 9, 17, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 44), а некоторые - нет (3, 7, 22, 26).
Сосредоточим свое внимание на исследованиях, которые подробно раскрывают проблему повышения внутриклеточной концентрации карнитина и влияния этих изменеий на энергетический обмен и производительность атлетов - серии исследований Francis B Stephens и Benjamin T Wall 2005, 2006, 2007a, 2007b, 2011, 2013, 2017 гг (28, 29, 30, 31, 32, 33, 44).
Исследования.
• Из исследования 28 удалось выяснить, что комбинация гиперинсулинемии (~150 мЕд/л) и гиперкарнитинии (~500 мкмоль/л), вызванная внутривенным введением в течение 6 часов, повысила внутримышечное содержание общего карнитина на 13% (22.0 ± 0.9 to 24.7 ± 1.4 ммоль/кг), в то время как просто гиперкарнитиния не вызвала изменений. Экспрессия мРНК OCTN2 увеличилась в 2.3 раза в условиях гиперкарнитинии и гиперинсулинемии, против 1.4 в условиях гиперкарнитинии.
• В исследовании 29 в течение 5 часов создавались условия гиперинсулинемии (~160 мЕд/л) с гиперкарнитинией (~600 мкмоль/л) или без нее. В первом случае было повышение внутримшечного общего карнитина на 15% - второй не показал значимых изменений. Активность ПДГ и внутримышечная концентрация лактата в первом случае сразу же после завершения инфузии были ниже на 30% и 40% соответсвенно в сравнении со вторым случаем. После ночи было выявлено увеличение концентрации гликогена и ацил-КоА на 30% и 40% соответсвенно в первом случае в сравнении со вторым.
• В исследовании 30 авторы задались вопросом, есть ли граница концентрации инсулина и карнитина в крови, превышение которой не увеличивало бы внутримышечную концентрацию карнитина. Было выявлено, что для повышения концентрации карнитина в мышечной клетке, требуется поддержание уровня инсулина в плазме выше 90 мЕд/л.
• Так как исследования 28, 29, 30 использовали внутривенные инфузии для повышения плазменной концентрации карнитина и инсулина, исследование 31 было проведено для того, чтобы выяснить, будет ли иметь место такой же эффект от приема карнитина и углеводов орально. Было выявлено, что прием 3 г карнитина с 94 г углеводов дважды в день увеличивал внутримышечное содержание карнитина на ~0.1% в течение 14 дней. Вычисления были сделаны исходя из сравнения разниц между принятым карнитином, его концентрацией в плазме и экскрецией в контрольной и карнитин группах.
Вышеописанные краткосрочные исследования показали, что увеличение внутримышечной концентрация карнитина происходит при повышенном плазменном уровне карнитина и инсулина, при этом уменьшается активность комплекса ферментов ПДГ, отвечающего за окисление углеводов и происходит накопление жирных кислот в клетке, что может говорить о сдвиге в сторону окиселния жиров. Так же было выявлено, что изменения в концентрации карнитина могут иметь накопительный характер. Результаты этих исследований дали почву для проведения долгосрочных.
• Исследование 32 поставило задачу выяснить, имеет ли место внутримышечное накопление карнитина в течение 3-6 месяцев и изменится ли при этом энергетический обмен при выполнении аэробного упражнения.
В исследовании принимали участие 14 среднетренированных рекреационных спортсмена (3-5 аэробных тренировок в неделю), возраст ~26, ИМТ ~23, VO2max ~51.6. Участники были разделены на две группы - Карнитин (7) и Контроль (7) в рандомизированном двойном-слепом порядке. Участиники должны были употребить напиток в течение 168 дней, содержащий 80 г углеводов, дважды в день - во время завтрака и через 4 часа после, группа Карнитин при этом имела в напитке 1.36 г карнитина. Испытуемые за время триала прибывали в лабораторию три раза, разделенные 12 неделями. С утра натощак было выполнено следующее: 30 минут на велоэргометре в режиме 50% от VO2max, 30 минут в режиме 80% от VO2max, и 30 минут тест производительности в режиме до отказа с спользованием гиперболического режима велоэргометра.
Результаты:
- внутримышечная концентрация карнитина повысилась в группе Карнитин на 21% в сравнении с началом и на 30% в сравнении с Контрольной группой после 24 недель;
- Контрольная группа набрала 2.4 кг в сравнении с начальными замерами;
- воспринимаемое чувство усталости при выполнении теста было ниже в группе Карнитин в сравнении с началом и с Контрольной группой после 24 недель;
- после 24 недель при выполнении упражнения в ржиме 50% от VO2max утилизация гликогена была на 55% меньше в группе Карнитин в сравнении с контролем, содержание гликогена было на 35% выше в этой группе после выполнения первого теста. Уровень лактата после выполнения упражнения в режиме 80% от VO2max был на 44% ниже в группе Карнитин по сравнению с Контролем. Соотношение креатинфосфата к АТФ было значительно выше в группе Карнитин по сравнению с Контролем и началом;
- активность ПДГ была одинакова в покое в любое время. После 24 недель активность ПДГ после упражнения в режиме 50% от VO2max была на 31% ниже в сравнении с началом исследования. После упражнения в режиме 80% от VO2max активность ПДГ была на 38% выше в группе Карнитин в сравнении с Контролем и началом;
- активность цитратсинтазы не изменилась;
- в группе Карнитин было 11% увеличение в тесте на производительность после 24 недель в сравнении с началом и на 35% в сравнении с Контролем.
• Так как исследование 32 расставило точки над E в выяснении вопроса увеличения внутримышечной концентрации карнитина и изменений в метаболизме во время выполнения упражнения, исследование 33 поставило задачу копнуть еще глубже и выявить изменения в экспрессии генов, изменения в расходе энергии, окислении жиров и углеводов во время выполнения упражнения и изменения в составе тела.
Дизайн исследования схож с предыдущим, за исключением сроков приема карнитина и количества участников - 12 недель и 12 человек соответственно. Проводился только один тест - 50% от VO2max.
Результаты:
- внутримышечная концентрация карнитина увеличилась на 20% в группе Карнитин после 12 недель приема, Контроль не показал изменений;
- Контрольная группа (употреблявшая углеводы без добавления карнитина) увеличила массу тела на 1.9 кг, 1.8 кг из которой были жировой (+18% к жировой массе тела). Группа Карнитин не показала изменений в массе тела, несмотря на 640 ккал в ежедневном рационе, принимаемые вместе с добавкой.
- группа Карнитин увеличила внутримышечное содержание ацил-КоА на 200%;
- общий расход энергии во время упражнения 50% от VO2max увеличился на 6% в группе Карнитин. Контроль не показал изменений;
- окисление жирных кислот во время тренировки в 50% от VO2max увеличилось незначительно (~10%) в группе Карнитин;
- окисление углеводов осталось без изменений в обеих группах;
- активность CPT1 не изменилась в обеих группах;
- 73 из 187 генов, отвечающих за энергетический обмен в мышечной ткани, были в повышенной экспрессии в группе Карнитин по сравнению с Контролем.
Выводы по долгосрочным исследованиям (32, 33).
Внутримышечное содержание карнитина повысилось на 20% после 12 и 24 недель приема добавки вместе с углеводами. Данные изменения ассоциировались с предотвращением набора жировой массы в группе, принимающей карнитин, в то время как Контрольная группа, принимающая дополнительно только углеводы, набрала 1.8 кг. Предотвращение набора жировой массы можно связать с повышением расхода энергии и небольшим увеличением окисления жиров при выполнении низкоинтенсивного упражнения в группе Карнитин. Механизм повышения расхода энергии на 6% в группе Карнитин может объясняться адаптивной реакцией к избытку жирных кислот в клетке - разобщением окислительного фосфорилирования (экспрессия UCP3 была увеличена в группе Карнитин). Увеличился ли уровень окисления жирных кислот и расход энергии всего организма во время отдыха - не измерялось, но, следуя выводам исследования 29 (смещение в выборе субстрата для окисления в сторону жирных кислот и увеличении их количества в клетке), ученые предположили, что с высокой вероятностью данный эффект добавки мог иметь место. Изменения в энергетическом обмене под воздействием экзогенного карнитина тесно связаны с изменениями в экспрессии генов. Экспрессия фактора транскрипции адипоцитной триацилглицерол липазы (ATGL), ключевой фермент, отвечающий за гидролиз липидов, была увеличена в группе Карнитин и снижена в Контрольной группе. Также была обнаружена повышенная экспрессия основных генов, участвующих в метаболизме жирных кислот: переносе ацил-КоА в митохондрию (CPT1), b-окисление (ацетил-КоА ацетилтрансфераза 1), ингибирование окисления углеводов (ПДГ-киназа 2), и транскрипционный контроль экспрессии ПДГ (FOXO3) в сравнении с контролем. Также была увеличена вдвое экспрессия PPAR (преоксисомального пролифератор-активированного рецептора), ключевого фактора транскрипции множества генов, в том числе отвечающих за увеличение окисления жирных кислот. В контрольной группе экспрессия PPAR снизилась по сравнению с началом эксперимента. Таким образом карнитин нивелировал негативные последствия избытка углеводов в ежедневном рационе, в том числе их особенность ослаблять воздействие вышеперечисленных факторов на повышение окисления жирных кислот.
Как и ожидалось, производительность испытуемых повысилась, а воспринимаемое чувство усталости понизилось в группе Карнитин (32). Связано это с меньшим "закислением" клетки во время выполнения высокоинтенсивного упражнения (активация аэробного гликолиза под воздействием повышенной концентрации карнитина).
Во время написания данного ревью появились результаты еще одного исследования с участием авторов предыдущих (44).
• "Увеличение доступности внутримышечного карнитина не повлияло на адаптацию к высокоинтенсивному интервальному тренингу (ВИИТ)", 2017 г.
Дизайн исследования:
Прием карнитина и углеводов был таким же как в исследовании 33 и продолжался 24 недели. Участники - 21 здоровых, некурящих, НЕТРЕНИРОВАННЫХ мужчин, тренировались три раза в неделю: 3 х 3 минуты и 4 сет до отказа на велоэргометре с установленной мощностью при потреблении 100% от максVO2, отдых между сетами - 5 минут. Мощность при выполнении сета корректировалась на 4, 8, 12, 18 и 24 неделях в соответсвии с увеличением макс VO2.
Тест заключался в выполнении 2 сета х 3 минуты с установленной мощностью при потреблении кислорода 100% от максVO2, отдых между сетами 5 минут, и был выполнен до приема добавки, на 12 неделе и на 24 неделе. Мышечная биопсия была взята на каждом из даных посещений до первого и второго сета и сразу после.
Результаты:
- внутримышечный уровень карнитина (ВУК) уменьшился на 12 неделе в Контрольной группе в сравнении с началом и вернулся к начальному на 24 неделе. В группе Карнитин ВУК увеличился (19.4 до 20.1 ммоль/кг) на 24 неделе. Уровень свободного карнитина был на 30% больше в группе Карнитин;
- максVO2 увеличилось на 9%, установленная мощность выполнения теста - на 15%, производительность - на 23% без различий между группами. Основные изменения были достигнуты к 12 неделе тренинга;
- немитохондриальный синтез АТФ значительно снизился к 12 и 24 неделе без различий между группами.
Выводы:
Повышение буфферной емкости за счет формирования ацетил-карнитина и увеличение активации ПДГ не явились лимитирующими для улучшения результатов при выполнении теста в режиме ВИИТ с ДАННОЙ продолжительностью и интенсивностью. Возможно, что 3х-минутных сетов при данной интенсивности не достаточно для того, чтобы возникло плато в формировании ацетил-КоА, которое обычно возникает за 10 минут выполнения упражнения в 75-90% от максVO2. Таким образом, максимальная мощность буфферизации карнитином избытков ацетил-КоА не была достигнута при выбранной длине сета (3 минуты), и значимых различий между группами не обнаружилось. И действительно, ацетилирование карнитина после второго сета достигло значения только 35% от свободного карнитина до выполнения теста. И это значиние - только половина от достигнутого в предыдущем исследовании (32), в котором увеличение доступности карнитина повлияло на анаэробный синтез АТФ во время выполнения теста в интенсивности 80% от максVO2 в течение 30 минут.
Выводы.
Неоднозначность результатов исследований по данному вопросу имеет место из-за различий в методологическом подходе, о чем было подробнее сказано в начале главы.
Изменения внутримышечной концентрации карнитина.
Francis B Stephens и Benjamin T Wall в вышеописанных исследованиях показали важность повышения уровня инсулина при приеме карнитина для увеличения его внутримышечной концентрации и, соответсвенно, более позитивного изменения энергетического обмена в соответсвии с условиями, в которых находится клетка (улучшения метаболической гибкости).
Помимо Francis B Stephens'a и Benjamin T Wall'a вопросом изменения внутримышечной концентрации карнитина задавались и другие исследователи. В исследованиях 8, 9, 17 карнитин принимался от 4 недель до 6 месяцев и изменения в его внутримышечном содержании составили около 10%. Исследования 3, 7, 22, 26, длительностью от 7 дней до 3 месяцев, не показали изменений. Ни в одном из вышеперечисленных исследований не применялось употребление углеводов вместе с карнитином для повышения его внутримышечной концентрации.
Производительность.
Из изученных долгосрочных исследований в 10, 20, 22, 32 и 44 сравнивались именно результаты выполнения тестов, 20 и 32 дали положительные результаты, 10, 22, 44 - не показали изменений. Другие долгосрочные исследования концентрировались на измерении параметров, которые влияют на выполнение теста и выносливость атлетов: уровня лактата, VO2max, коэффициента дыхания, пульса - результаты получались смешанные.
Исследования 1, 2, 5, 19, изучающие влияние разового употребление карнитина перед тестом, показали положительные результаты - группы, принимающие карнитин, выполняли тесты быстрее, продержались дольше при выполнении тестов до отказа, показали меньшее чувство напряжения/усталости во время выполнения теста. Исследования 6 и 23 не показали результатов.
Несмотря на то, что во многих вышеприведенных исследованиях дизайн не включал в себя продолжительный прием карнитина с углеводами, многие из этих исследований давали положительные результаты, и это может быть связано с влиянием карнитина на отличные от его основного места "работы" - мышц, ткани, например, эндотелий сосудов, или функции организма.
Если брать за основу для выводов об улучшении производительности исследования с максимально продуманным дизайном, то стоит остановиться на 32 и 44. Судя по первому, прием карнитина тренированными людьми в течение 24 недель способствует увеличению производителность при выполнении высокоинтенсивного упражнения (~ 80 % от макс VO2) в стационарном режиме продолжитльностью более 30 минут и до отказа. Исследование 44 говорит о том, что прием карнитина нетренированными людьми в течение 24 недель вкупе с ВИИТ тренингом не влияет на выполнение и энергетический обмен во время теста в описанном выше режиме ("не отказном").
Карнитин и "жиросжигание".
Многие рассматривают карнитин как "жиросжигатель" или средство, помогающее похудеть.
Метаанализ 2016 года делал отбор из 2145 исследований по определенным критериям и рассмотрел 9 из них (36). В четырех из них принимали участие люди с диабетом 2го типа, в одном - люди с биполярным аффективным расстройством, в двух - люди с ожирением, в одном - люди с мышечной слабостью, в одном - пожилые, и в последнем - физически активные. По полученным данным исследователи сделали вывод, что люди, принимающие карнитин, потеряли значительно больший вес (-1.33 кг), чем контрольные группы. Но если подробнее изучить полный текст ревью, то мы обнаружим, что данное значение было достигнуто за счет исследований, в которых принимали участие диабетики и люди с биполлярным аффективным расстройством. К примеру, включенное в метаанализ исследование 37 не обнаружило значительных изменений в весе при приеме карнитина вкупе с ходьбой в течение 8 недель у девушек с лишним весом (70 кг). 30 дней приема карнитина физически-активными людьми среднего возраста не повлияло на изменения в составе тела, расход энергии в покое, коэфициент дыхания и VO2max (38). Как видим выводы ревью сложно применить к здоровым людям.
Если рассматривать вышеописанное исследование 33, в котором соблюдались условия для повышения внутримышечной концентрации карнитина, то можно сделать вывод, что увеличение окисления жирных кислот имеет место. Во-первых, было обнаруженио увеличение расхода энергии при выполнении упражнения, во-вторых, непрямая калориметрия показала отсутсвтвие изменений в окислении углеводов во время упражнения и 10%-ое увеличение окисления жирных кислот, в-третьих, 12 недель примема карнитина предотвратило набор жировой массы при увеличении употребления калорий, в то время как контрольная группа увеличила жировую массу на 1.8 кг, что также было обнаружено и в исследовании 32. Можно сделать вывод, что прием карнитина ТРЕНИРОВАННЫМИ и ТРЕНИРУЮЩИМИСЯ (как минимум циклические виды спорта) людьми может нивелировать негативные последствия чрезмерного употребления углеводов, такие как набор жировой массы (32, 33).
Нет доказательств эффективности приема карнитина для уменьшения жировой массы здоровыми полными или худыми, тренирующимися или нетренирующимися людьми в отрицательном или нейтральном энергетическом балансе.
Требуется провести исследования, которые будут учитывать долгосрочный накопительный эффект приема карнитина и включать в себя упомянутые выше когорты.
Карнитин и окислительный стресс.
Меньше внимания среди употребляющих карнитин и больше однозначности получило его антиоксидантное свойство - многие исследования показали эффективность приема карнитина для уменьшения повреждения мышечных клеток (18, 21, 39, 40, 41, 42).
Исследования.
Более подробно рассмотрим два исследования:
• Исследование 18:
10 мужчин (23.7 лет, вес 78.7 кг), стабильно тренирующихся с весом, разделили на две группы: группа "карнитин" принимала л-карнитин л-тартрат 2 раза в день в дозе 1 г л-карнитин во время завтрака и обеда в течение 3х недель и продолжала поддерживать свой привычный режим тренировок, как и группа плацебо. После трех недель приема осуществлялся забор крови каждый день в течение 6 дней (прием карнитина продолжался в течение этих дней). На второй день был выполнен тест - приседания (5 подходов по 15-20 повторений). Анализы крови были взяты до, после упражнения, на 15, 30, 120, 180 минутах после тренировки. После вышеописанных 4х недель 1 неделю исследуемые отдыхали от добавки. Далее был проведен еще один 4-недельный цикл, описанный выше. Обязательное условие для входа в эксперимент был опыт приседаний не менее одного года. Для каждого субъекта был определен максимальный вес в данном движении. Упржнение выполнялось после 5-минутной разминки на велотренажере. Вес был определен в 50% от макимального разового повторения. Отдых между сетами - 2 минуты. Оценка мышечной боли была выполнена вербально каждым субъектом с использованием визуальной шкалы. Прямая оценка мышечного повреждения и восстановления была выполнена с помощью МРТ на 1й и 4й день после теста.
Результаты:
- плазменный уровень общего карнитина, свободного карнитина и ацетил-карнитина был значительно выше в группе "карнитин";
- плазменный уровень лактата не отличался значительно в обеих группах;
- плазменные уровни гипоксантина и мочевой кислоты были определены, как показатель катаболизма пуринов (АМФ). Показания по обоим пунктам были ниже в группе "карнитин" (на 25%) после тренировки;
- плазменные уровни ксантиноксидазы и малондиальдегида (MDA) были определены, как маркеры уровня окислительного стресса и генерации свободных радикалов. Оба показателя повысились сразу после тренировки и были значительно выше (2-2,5 раза) в группе плацебо.
- плазменные уровни креатинкиназы (КК), миоглобина, белка, связывающего ЖК (БСЖК) были определены, как маркеры разрушения мышечных мембран. Уровень миоглобина повысился сразу же после тренировки и был значительно выше в группе плацебо начиная с 30 минуты и в течение 4х дней после теста. Уровень КК был одинаковым в обоих группах после теста, но значительно повысился в группе плацебо начиная со второго дня восстановления. Уровень БСЖК был выше в плацебо на 0-120 минутах после теста и на 3, 4 дни восстановления.
- процент повреждения мышечных волокон бедра на 1 и 4 дни восстановления, определенный МРТ, был 23% и 16% в группе "карнитин" и 39% и 29% в группе плацебо, соответственно. Уровень мышечной боли, определенный с помощью визуальной шкалы, был выше на 1-2 пункта в группе плацебо.
Исследователи, проводившие данный триал, считают основным эффектом приема карнитина - повышение его концентрации в клетках эндотелия и, соответственно, улучшение их функционала во время гипоксии, что приводит к улучшению кровотока и более эффективной работе мышц, в том числе уменьшению мышечной гипоксии и уменьшению дисбаланса между потребностью и синтезом АТФ, приводящему к формированию АФК.
• Исследование 39.
Двухнедельный прием карнитина активными мужчинами значительно улучшил антиоксидантную активность в организме после тяжелой тренировки.
Карнитин принимался в дозе 2 г ежедневно в течение 14 дней в группе карнитин. Контрольная группа получала плацебо. После 14 дней приема испытуемые пробежали 14 км с максимальным для себя усилием.
Результаты:
- общая антиоксидантная активность повысилась в обеих группах сразу и через два часа после тренировки и была чуть больше в группе "карнитин". По прошествии 24х часов антиоксидантная активность в контрольноый группе опустилась до базового уровня, в то время как группа "карнитин" показала такую же высокую антиоксидантную активность, как и сразу же после тренировки.
- Уровень перекисного окисления липидов повысился почти в два раза сразу после тренировки в обеих группах. Группа "контроль" увеличила этот показатель примерно на 16% от уровня "сразу после тренировки" по прошествии 2х часов после бега. В то время как группа "карнитин" показала снижение на 10%. По прошествии 24х часов после испытания уровень перекисного окисления липидов в контрольной группе был все так же более чем в два раза, чем до испытания. В то время как группа "карнитин" показала очередное снижение в 15%.
- Уровни креатинкиназы (КК) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) были измерены как показатель повреждения мышц. Уровень КК повысился в 4 раза сразу после тенировки и был незначительно ниже в группе "карнитин". Через два часа КК был в 5,5 и в 5 раз больше от базального в "контроле" и в "карнитине" соответственно. Через 24 часа уровень КК увеличился в 7 и в 5,6 в "контроле" и в "карнитине" соответсвенно. Уровень ЛДГ повысился сразу после тренировки в обеих группах и был значимо ниже в группе "карнитин", и через 2 и 24 показатель вернулся в норму у этой группы. В то время как "контроль" показывал повышенный уровень в 20-30% выше базального.
• Исследование 21.
24 дня приема карнитина в дозировке 2 г здоровыми людьми среднего возраста уменьшило показатели окислительного стресса после силовой тренировки.
• Исследование 40 показало повышение антиоксидантной активности организма после разового приема карнитина в дозировке 2 г.
• Более раннее исследование (41) показало, что прием карнитина в дозировке 3г в день на протяжении 3х недель нетренированными людьми уменьшил мышечные боли, "чувствительность" мышц после тренировки и посттренировочный плазменный уровень креатинкиназы.
Взаимодействие карнитина с гормонами. Применение при силовом тренинге.
Исследования.
Особое значение для восстановления после вызванных тренировкой повреждений мышц имеют анаболические гормоны и факторы роста: тестостерон, гормон роста, инсулиноподобный фактор роста-I (ИФР-I).
• Изученное исследование (42) оценивает влияние приема карнитина на выработку вышеперечисленных гормонов, белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста-3 (БСИФР-3), имуннофункциональный и имуннореактивный гормоны роста после силовой тренировки.
Дизайн исследования:
10 мужчин (23.7 лет, вес 78.7 кг), стабильно тренирующихся с весом, разделили на две группы: группа "карнитин" принимала л-карнитин л-тартрат 2 раза в день в дозе 1 г карнитина во время завтрака и обеда в течение 3х недель и продолжала поддерживать свой привычный режим тренировок, как и группа плацебо. После трех недель приема осуществлялся забор крови каждый день в течение 6 дней (прием карнитина продолжался в течение этих дней). На второй день был выполнен тест - приседания (5 подходов по 15-20 повторений). Анализы крови были взяты до, после упражнения, на 15, 30, 120, 180 минутах после тренировки. После вышеописанных 4х недель 1 неделю исследуемые отдыхали от добавки. Далее был проведен еще один 4-недельный цикл, описанный выше. Обязательное условие для входа в эксперимент был опыт приседаний не менее одного года. Для каждого субъекта был определен максимальный вес в данном движении. Упржнение выполнялось после 5-минутной разминки на велотренажере. Вес был определен в 50% от макимального разового повторения. Отдых между сетами - 2 минуты.
Результаты:
- уровень имуннореактивного и имуннофункционального гормона роста значительно повысился сразу после выполнения упражнения в 20 и в 2 раза, соответсвенно, без различий между группой "карнитин" и плацебо;
- не было никаких значимых изменений, вызванных выполнением упражнения, в уровне инсулиноподобного фактора роста-I в группе плацебо и "карнитин";
- карнитин увеличил синтез белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста-3 (БСИФР-3) на 1, 2 день и после 30, 120 и 180 минутах после упражнения;
- уровень общего тестостерона увеличился сразу после тренировки на 15, 30 минутах отдыха. Не было значимых отличий между группой "карнитин" и плацебо.
- мышечные повреждения на 3 и 6 дни были 23% и 16%, 39% и 29% для "карнитина" и плацебо соответственно.
Как известно из предудыщего раздела, карнитин уменьшает ПОЛ, разрушение мышечных мембран, вызванное силовым упражнением (18). Обнаруженное уменьшение повреждения мышечных мембран на 7-10% может означать то, что анаболические гормоны могут связаться с большим числом рецепторов на неповрежденных участках мембран и с большей эффектавностью воздействуют на синтез белка и восстановление после тренировки.
Около 75% ИФР-I в плазме крови находится в связанном состоянии с БСИФР-3. Прием карнитина повлиял на увеличение синтеза БСИФР-3. Период полужизни ИФР-I увеличивается на 1-2 часа, когда он находится в связанном состоянии, что может позитивно влиять на синтез белка и восстановление.
• В 2006 году группа ученых, проводившая два предыдущих описанных исследования (18, 42), провела еще один триал (43) с целью изучения влияния среднесрочного приема карнитина на гормональный отклик и изменения в количестве андрогенных рецепторов после силовой тренировки в присутствии или отсутствии приема пищи.
Дизайн исследования:
10 тренированных добровольцев были разделены на плацебо и "карнитин" группы двойным-слепым методом. Вторая группа принимала 1 г карнитина во время завтрака и 1 г во время обеда в течение 21 дня и во время прохождения тестов. Каждая группа выполнила два теста - один с приемом пищи после и один без, разделенные 48 часами. После этого был 7-дневный период очистки, в который прекращался прием добавок, затем группы менялись.
Тест заключался в выполнении 4 сетов по 10 повторений (80% от 1 РМ) приседаний, жима лежа, тяги в наклоне и армейского жима с отдыхом между сетами - 2 минуты. Прием пищи заключался в приеме энергетического коктейля (углеводы 1.1 г/кг, белок 0.3 г/кг, жиры 0.25 г/кг) сразу же после тренировки. Забор крови был осуществлен до, сразу после и после 10, 20, 30, 40, 50 и 60 минут после тренировки и/или приема пищи. Мышечная биопсия была взята после 21 дня приема карнитина или плацебо и через 60 минут после каждого теста.
Результаты:
- количество андрогенных рецепторов (АР) было больше в группе карнитин до теста, прием пищи значительно повысил количество АР в обеих группах по сравнению с пробами до теста и в отсутствии према пищи;
- уровень тестостерона (Т) (незначительно) был выше в группе карнитин в сравнении с плацебо, после теста и приема пищи Т был значительно ниже в обеих группах в сравнении с отсутствием приема пищи, уровень Т был выше после теста без приема пщи в группе карнитин по сравнению с плацебо;
- уровень лютенизирующего гормона (ЛГ) был ниже после теста без приема пищи в обеих группах по сравнению с дотестовыми значениями, карнитин и прием пищи значительно повысили уровень ЛГ после теста в сравнении с плацебо;
- уровень глобулина, связывающего половые гормоны, (ГСПГ) был выше в группе карнитин при любых условиях;
- индекс свободных андрогенов был одинаков в обеих группах при одинаковых условиях;
- уровень кортизола после теста с приемом пищи был ниже в группе карнитин по сравнению с плацебо и с отсутсвием приема пищи в обеих группах;
- уровень адренокортикотропного гормона был ниже в группе карнитин сразу же после теста с приемом пищи по сравнению с плацебо и с отсутсвием приема пищи;
- не было значимых различий в уровнях фолликулостимулирующего гормона, глюкозы и лактата.
Выводы.
Основной вывод по теме главы сделаем из последнего исследования - уровень тестостерона был понижен при приеме пищи после силовой тренировки, в то время как уровень лютенизирующего гормона повышался (значительно только в группе карнитин), и все это происходило при увеличении количества андрогенных рецепторов (значительнее в группе карнитин) в мышечной ткани. Соответсвенно, можно сделать вывод, что имело место повышенное связывание тестостерона с андрогенными рецепторами, с дальнейшей активацией анаболических путей, что может позитивно влиять на восстановление после силовой тренировки. Количество андрогенных рецепторов было больше в группе карнитин вероятно из-за обнаруженного в изложенных выше исследованиях (18, 42) уменьшения повреждений мышечной ткани после силовой тренировки. Однако данные исследования имеют лимитацию: очень небольшая выборка.
В целом карнитин уменьшает влияние окислительного стресса, вызванного силовой тренировкой, что, соответсвенно, может позитивно влиять на восстановление (18, 21, 42, 43). Влияние долгосрочного приема карнитина на показатели силовой тренировки (1РМ) и увеличения мышечной массы не изучалось.
Изменения внутримышечной концентрации карнитина связанные с возрастом. Прием карнитина пожилыми людьми.
Внутримышечная концентрация среди здоровых людей разного возраста.
Исследования.
• Исследование 46 выявило прямую зависимость уменьшения внутримышечной концентрации карнитина (ВКК) от возраста (от 18 до 80 лет). Значимое уменьшение ВКК было обнаружено у исследуемых старше 50 лет.
• Исследование 47 не обнаружило значимых различий ВКК между молодыми людьми (27 лет) и людьми среднего возраста (49 лет).
• Исследование 48 выявило, что ВКК уменьшается с возрастом (18-74 года), но только у мужчин. Линия регрессии для мужчин схожа с соответсвующей, представленной в исследовании 46. Авторы исследования предположили, что данная тенденция может объяснятся зависимостью состава мышц от половых гормонов, а именно тестостерона, уровень которого уменьшается с возрастом у мужчин. В то время как у женщин 75-100% эстрогенов образуются в переферийной ткани после менопаузы, андрогены мужчин имеют уровень 30-50%. Уменьшение ВКК ведет к мышечной слабости и другим негативным явлениям.
Эффекты приема карнитина пожилыми людьми.
Так как исследования, представленные выше, выявили тенденцию к уменьшению внутримышечной концентрации карнитина с возрастом, разумно было бы оценить влияние приема карнитина на когнитивное и физическое состояние пожилых людей.
Исследования.
• Исследование 49 изучило влияние приема карнитина на 70 долгожителей (от 100 до 106 лет, ИМТ - 22,5, глюкоза - 4,65 нмоль/л), которые были разделены на две группы, принимавшие либо карнитин, либо плацебо в дозировке 2 г/день в течение 6 месяцев.
Результаты:
- не было значимых изменений в давлении и ЧСС (~150/80 и ~90) после лечения в обеих группах;
- общий холестерол снизился в группе "карнитин" на 15%, плацебо показало 3% снижение;
- уровень глюкозы снизился незначительно в группе "карнитин" - на 6%, в плацебо - без изменений;
- плазменные уровени общего карнитина, свободного карнитина, ацилкарнитина и ацетилкарнитина были выше в группе "карнитин" после лечения, без значимых изменений в экскреции;
- индекс массы тела увеличился в группе "карнитин", но изменения положительные - мышечная масса увеличилась на 3,8 кг, жировая масса уменьшилась на 1,8 кг. Плацебо не показало значимых изменений;
- индекс ежедневной активности увеличился в группе "карнитин" на 16%. Плацебо не показало изменений;
- пеший тест показал улучшение на 43% в группе "карнитин", и 4% - в плацебо;
- уровень физической усталости уменьшился в группе "карнитин" на 32% и на 9% - в плацебо;
- уровень умственной усталости уменьшися в группе "карнитин" на 36% и на 4 % - в плацебо;
- когнитивная функция улучшилась на 25% в группе "карнитин" и на 3,5% - в плацебо;
- уровень тяжести усталости уменьшился на 23,6 в группе "карнитин" и на 1,9 в группе плацебо;
Карнитин переносился легко у всех исследуемых, кроме одного, у которого лечение вызвало диарею.
• Исследование 50.
Влияние карнитина на старческую усталость, липидный профиль и композицию тела.
Дизайн исследования:
84 человека (средний возраст 80 лет) были разделены на группу плацебо и группу "карнитин", принимавшие добавку, либо плацебо 2 раза в день в течение 30 дней. До триала исследуемые прошли фазу нормализации, в которую они скорректировали свою диету в соответсвии с национальной программой осведомления по холестероллу (National Cholesterol Education Program).
Результаты:
- жировая масса уменьшилась на 3,1 и 0,5 кг в "карнитине" и плацебо, соответсвенно;
- мышечная масса увеличилась на 2,1 и 0,2 кг в "карнитине" и плацебо, соответственно;
- общий холестерол уменьшился на 1,2 в "карнитине" и увеличился на 0,1 ммоль/л в плацебо;
- ЛПНП уменьшились на 1,1 и 0,2 ммоль/л в "карнитине" и плацебо, соответсвенно;
- ЛПВП увеличились на 0,2 и 0,01 ммоль/л в "карнитине" и плацебо соответсвенно;
- ТГЦ уменьшились на 0,3 ммоль/л в "карнитине", без изменений в плацебо;
- АпоА1 и АпоБ уменьшились на 0,2 и 0.3, на 0,0 и 0,1 (г/л) соответсвенно в группе "карнитин" и плацебо, соответсвенно;
- физическая и умственная усталость, оцененные по шкале Wessely & Powell, уменьшились на 40% и 45% соотвественно в группе "карнитин" и на 11% и 8% в плацебо.
• Исследование 51.
Влияние ацетилкарнитина на старческую усталость и когнитивные функции.
Дизайн исследования:
Были исследованы 96 человек (71-88 лет).
Результаты:
- мышечная боль уменьшилась на 27% против 3% в плацебо;
- продолжительная усталость после выполнения упражнения уменьшилась на 51% против 4% в плацебо;
- расстройство сна уменьшилось на 28% против 4% в плацебо;
- физическая усталость уменьшилась на 7 пунктов против 0,5 в плацебо;
- умственная усталость уменьшилась на 3,3 пункта против 0,6 в плацебо;
- шкала тяжести усталости показала уменьшение на 22,5 пункта против 1,2 в плацебо;
- функциональный статус улучшился на 17,1 пункта против 0,6 в плацебо;
- тест на мини-ментальный статус, оценивающий когнитивные функции, показал улучшение на 3,4 пункта против 0,5 в плацебо.
• Исследование 52.
Эффект приема карнитина на уровень развития старческой астении и ее биомаркеров, нутриентный статус, физические и когнитивные функции среди людей с предсостоянием старческой астении.
Старческая астения (СА) (англ. frailty - хрупкость) – ассоциированный с возрастом синдром, основными клиническими проявлениями которого являются общая слабость, медлительность и/или непреднамеренная потеря веса. Синдром старческой астении (СА) сопровождается снижением физической и функциональной активности, а также адаптационного и восстановительного резерва. СА является неблагоприятным вариантом старения и приводит к повышенной уязвимости пациентов в отношении развития зависимости от окружающих и /или смерти (54).
Дизайн:
50 человек (>60 лет) с предсостоянием старческой астении принимали 1.5 г карнитина в день в течение 10 недель.
Результаты:
Уровень астении был значительно снижен, а показатели теста на силу хвата улучшены в группе, принимающей карнитин. Прием карнитина незначительно повлиял на снижение маркеров воспаления. Группа Карнитин чувствовала себя энергичнее, чем Плацебо.
• Исследование 53.
Ацетилкарнитин оказался эффективным в лечении старческой депрессии. Проведенные исследования показали улучшения, оцененные по шкале депрессии Гамильтона, на 50% в течение 60 дней приема ацетилкарнитина в дозировке 3г/день.
• Исследование 55.
Прием ацетил-карнитина дал сравнимый с флуоксетином (антидепрессант) эффект в преодолении симптомов хронической депрессии среди людей пожилого возраста.
Выводы.
Старение ассоциируется с развитием различных патологических состояний, а так же с уменьшением внутримышечной концентрации карнитина. В приведенных выше исследованиях прием карнитина позитивно повлиял как на более общие для пожилых людей состояния - усталость, нарушение когнитивной функции, так и встречающиеся реже болезни - хроническая депрессия, развитие старческой астении.
Пожилой возраст храктеризуется усилением резистентности к инсулину даже среди здоровых людей с нормальным весом (56). Хотя нет исследований на здоровых, худых, пожилых людях, связывающих возрастное уменьшение внутримышечной концентрации карнитина с увеличением инсулинорезистентности, есть исследование, которое связывает развитие инсулинорезистентности с уменьшением функции митохондрий (57). Так же мы имеем набор исследований на животных, который показывает улучшение функций митохондрий у пожилых животных при приеме карнитина (58, 59, 60). Далее все складывается как дважды два. Но насколько оправдан прием карнитина здоровыми пожилыми людьми для улучшения чувствительности к инсулину - мы не знаем, хотя предыдущие размышления дают теоретическую основу для этого.
Карнитин и инсулинорезистентность.
Карнитин, как было сказано в начале ревью, имеет особую, важную роль в поддержании метаболической гибкости, а последняя, в свою очередь, влияет на развитие инсулинорезистентности.
Инсулинорезистентность - состояние при котором ткани организма имеют пониженную чувствительность к инсулину. Инсулинорезистентность ассоциируется со многими паталогическими состояниями: ожирением, повышенной концентрацией сахара в крови, диабетом второго типа, метаболическим синдромом, который значительно ухудшает качество жизни и понижает степень выживаемости.
Инсулинорезистентность характеризуется повышенным внутримышечным содержанием длинноцепочных жирных кислот (ДЖК) в купе с митохондриальной дисфункцией, снижением активности ПДГ, аномально слабым игибированием окисления ЖК пируватом, уменьшением экспрессии гена карнитинацетил-трансферазы (КАТ) на 80%. Так как этот фермент работает как буфер излишнего ацетил-КоА, его недостаток, как и недостаток карнитина в совокупности с повышенным содержанием ацил-КоА в клетке и митохондрии, ингибирует ПДГ и, соответственно, окисление глюкозы. Это напрямую влияет на развитие метаболической негибкости, проявляющейся в неверном выборе субстрата для окисления. Опыты на крысах с удаленной карнитинацетил-трансферазой подтвердили вышесказанное (61).
В то время как повышение внутримышечного уровня карнитина у здоровых людей вызвало повышение уровня ДЖК в миоцитах и их окисления, уменьшение активности ПДГ в покое, либо отсутствие изменений в ее активности, уменьшение утилизации гликогена; повышение внутримышечного уровня карнитина у людей с диабетом сдвинуло баланс между выбором субстрата для окисления в другую сторону - в сторону окисления глюкозы. Увеличился и уровень ацетил-карнитина в плазме, что может говорить о его оттоке из митохондрии (61). Это может быть и причиной усиления активности ПДГ: буфферизованный карнитином ацетил, являющийся аллостерическим ингибитором ПДГ, освобождает кофермент А для функционирования ПДГ и увеличения окисления глюкозы. Так же свой вклад в усиление утилизации ЖК (последующее ослабление ингибирования жирными кислотами сигнала инсулина) и следственно в усиление инсулиночувствительности могло внести увеличение общего расхода энергии вследствие усиления экспрессии белка-разобщителя и повышения термогенеза.
Исследования.
• Исследование 61.
Шестимесячный ежедневный прием карнитина в дозе 2г пожилыми людьми с повышенным уровнем глюкозы и инсулина (не диабетики) дал следующие результаты:
- индекс инсулинорезистентности снизился в два раза;
- уровень глюкозы снизился на 20%;
- уровень инсулина снизился на 45%;
- уровень свободного карнитина и ацетилкарнитина в крови повысился на 26% и 54% соответственно.
• Исследование 62.
60 женщин 20-50 лет с ИМТ более 30, с диабетом 2го типа были разделены на две группы: группа "карнитин" употребляла 1 грамм карнитина дважды в день вкупе с низкокалорийной диетой и группа плацебо с низкокалорийной диетой. 8 недель приема дали следующие результаты:
- вес в группе "карнитин" снизился на 6%, контроль показал 3-х процентное снижение. Первая группа показала более значимое снижение в объеме талии, бедер и жировой массе;
- уровень глюкозы снизился на 8% в группе "карнитин", плацебо показал 5%-ое снижение;
- общий холестерол снизился на 10% в группе "карнитин" и на 5% в плацебо;
- уровень триглицеридов снизился на 10% в группе "карнитин" и 6% в плацебо;
- уровень ЛПВП повысился на 11% и 10%;
- уровень ЛПНП снизился на 10% и 5%;
- индекс инсулинорезистентности HOMA снизился на 21% и 15%.
• Исследование 63.
81 человек (средний возраст 50 лет, ИМТ 27.5, давление 150/85, ЧСС 85 ударов/мин), 68 из которых являются курильщиками, с диабетом 2го типа разделили на две группы. Группа "карнитин" принимала добавку 2 раза в день по 1г после завтрака и ужина в течение 3х месяцев. Ежедневная калорийность рациона была 1400-1600 ккал/сут. В рацион были включены: 55% углеводов, 25% белков, 20% жиров (7% насыщенных), 105 мг холестерина и 36 г клетчатки.
Результаты:
- прием карнитина не изменил значительно уровень глюкозы крови (10% в группе "карнитин" против 6% в плацебо). Тем не менее снижение гликозилированного гемоглобина было более значимым в группе "карнитин" (10% против 1,5% в плацебо);
- общий холестерол понизился в группе "карнитин" на 11%, в то время как в плацебо он снизился на 5%;
- ЛПВП повысились в групе "карнитин" на 6,5%, в плацебо - на 4%;
- ЛПНП понизились в группе "карнитин" на 11,5%, в плацебо - на 4%;
- ТАГ показал снижение на 30% в обеих группах;
- снижение аполипопротеина А1 в группе "карнитин" составило 9%, в плацебо - 3%;
- снижение аполипопротеина B-100 в группе "карнитин" составило 8%, в плацебо - 2%.
И самое важное, потому что имеются исследования, связывающие окислительный стресс с инсулинорезистентностью (64):
- окисленные ЛПНП понизились в группе "карнитин" на 26%, в плацебо - на 5%;
- TBARS, как маркер ПОЛ, снизились в группе карнитин на 24%, в плацебо - на 1%.
- сопряжение диенов, как маркер окисления ЛПНП, уменьшилось на 29% в группе "карнитин", и на 4.5% в плацебо.
• Два метаанализа с положительными результатами относительно влияния приема карнитина на увеличение чувствительности к инсулину отлично завершают данную тему - 65, 66.
Выводы.
Судя по вышеуказанным положительным эффектам приема карнитина на толератность к глюкозе в состоянии инсулинорезистетности, прием карнитина может быть эффективным способом понизить уровень глюкозы в крови, повысив ее утилизацию тканями, при ожирении и диабете второго типа.
Помимо вышесказанного, можно добавить, что существует позитивная корреляция между концентрацией ацетилкарнитина (продукта карнитин-ацетилтрансферазы), активностью карнитин-ацетилтрансферазы и чувствительностью к инсулину. Повышенные уровни ацетилкарнитина и активности КАТ были обнаружены у тренированных на выносливость спортсменов и далее по убывающей - стройных неактивных, неактивных с ожирением и у людей с диабетом второго типа (68).
Карнитин и сердечные заболевания.
На данную тему было обнаружено два метаанализа.
• Роль карнитина во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (69).
Цель: рассмотреть эффект приема карнитина на возникновение осложнений и смертность после острого инфаркта миокарда в сравнении с плацебо.
Анализ 13 исследований показал 27% снижение смертности в сравнении с плацебо, 67% снижение желудочковых аритмий и 40% снижение развития стенокардии, без эффекта на развитие сердечной недостаточности и повторного инфаркта миокарда.
При этом другой метаанализ (70), оценивающий данные эффекты приема карнитина, выявил наиболее эффективную дозировку - 3 г карнитина в день.
• Метаанализ 2017 г объединил выводы контрольных рандомизированных исследований по приему карнитина при хронической сердечной недостаточности (71).
Анализ 17 исследований показал общие улучшения эффективности сердечной функции при приеме карнитина, улучшение фракции выброса левого желудочка и сердечного выброса. Однако не было влияния на смертность и пеший тест. Карнитин не вызывал побочных эффектов.
Карнитин и заболевание периферических артерий.
Прием карнитина имеет позитивное влияние на состояние людей с заболеванием периферических артерий.
Отличный обзор исследований предоставляет данное ревью - 45. Улучшения после приема карнитина обнаружились в пеших тестах, антиоксидантном профиле, функциях эндотелия и в целом в качестве жизни исследуемых.
Карнитин и гипертиреоз.
Прием карнитина людьми с гипертиреозом способен уменьшать симптомы болезни (72, 76). Но происходит это не по причине угнетения секреции гормонов - карнитин уменьшает их активность на периферии. В эксперименте по приему гормонов щитовидной железы и карнитина здоровыми людьми имел место этот же эффект по преодолению побочных действий гормонов(72).
Известно, что прием гормонов щитовидной железы способствует снижению веса. Поэтому было предположено, что карнитин должен был нивелировать и этот эффект приема гормонов. Но в случае с потерей веса этого не произошло. Исследуемые с ожирением теряли вес при приеме гормонов щитовидной железы и карнитина, так же как и группа, принимающая только тиреоидные гормоны. Данные факты ставят нас перед выводом, что прием карнитина людьми с ожирением может нивелировать негативные побочные действия приема гормонов щитовидной железы, такие как потеря кальция и остеопороз. И действительно, прием каринитна вкупе с тиреоидными гормонами имел положительный эффект на минерализацию костей (72).
Карнитин и вегетарианство.
Ввиду диеты вегетарианцы потребляют с пищей незначительно количество (примерно 0.04 - 0.4 мкмоль/кг) карнитина в день, в отличие от всеядных людей (2 - 13 мкмоль/кг), поэтому плазменная концентрация у первых на 20-30% ниже. Соответственно, учеными было предположено, что вегетарианцы обладают повышенным уровнем поглощения карнитина в мышечные клетки и/или его пониженной экскрецией (67).
Однако опыты показали обратное - вегетарианцы имеют пониженные уровни поглощения карнитина мышечными клетками (на 17% ниже Контрольных), пониженную экспрессию мРНК и содержание белка-переносчика OCTN2 (на 37% и 33% ниже соответственно),а так же, при условиях гиперинсулинемии и гиперкарнитинии, уровень карнитина в клетке не меняется.
Ученые сделали предположение, что вегетарианцы имеют пониженные уровни поглощения карнитина в скелетные мышцы вероятно из-за адаптации OCTN2 к его пониженной внутримышечной концентрации для сохранения карнитина другим тканям, таким как сердце.
В дополнение: один участник исследования вернулся к всеядной диете после 11 лет вегетарианства, и через 6 месяцев его плазменные и внутримышечные уровни карнитина вернулись к нормальным показателям.
Побочные эффекты.
