Глава 8 Неингаляционные анестетики

Общая анестезия достигается не только с помо­щью ингаляционных анестетиков. Различные пре­параты, назначаемые внутрь, внутримышечно и внутривенно, вызывают анестезию или потенци­руют ее. Седативные средства для премедикации, которым посвящен "Случай из практики", приве­денный в настоящей главе, назначают внутрь или внутримышечно. У взрослых применяют внутри­венную индукцию анестезии. Даже поддержание общей анестезии можно осуществить с помощью методики тотальной внутривенной анестезии (TBBA, см. "Случай из практики", гл. 46). Данная глава начинается с обзора принципов фармакоки-нетики и фармакодинамики в приложении к рас­сматриваемой группе препаратов. Затем проводит­ся клиническая фармакология отдельных групп: барбитуратов, бензодиазепинов, опиоидов, кета-мина, этомидата, пропофола и дроперидола.

Фармакологические принципы

Фармакокинетика

Как уже было отмечено выше в гл. 7, фармакокине-тикой называется учение о взаимоотношениях между дозой, концентрацией в тканях и продолжи­тельностью действия лекарственного средства. Иными словами, фармакокинетика описывает, что организм делает с препаратом. Фармакокинетика определяется четырьмя параметрами: абсорбцией, распределением, биотрансформацией и экскрецией. Элиминация включает удаление пре­парата путем биотрансформации и экскреции. Клиренс — мера скорости элиминации.

Абсорбция

Лекарственное средство может попасть в систем­ный кровоток несколькими путями: при назначе­нии внутрь, сублингвально, ректально, через лег­кие, чрескожно, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Абсорбция — это процесс, в ходе ко­торого лекарственный препарат из места введения поступает в системный кровоток. На абсорбцию влияют физические свойства препарата (раствори­мость, рК_а и концентрация) и характеристики мес­та абсорбции (перфузия, рН и площадь поверх­ности). Следует отличать абсорбцию от биодоступности, которая представляет собой фракцию неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата. Напри­мер, нитроглицерин хорошо абсорбируется через ЖКТ, но при приеме внутрь имеет низкую биодос­тупность, потому что подвергается интенсивному метаболизму в печени (так называемый эффект первого прохождения).

Назначение препарата внутрь удобно, эконо­мично и позволяет достаточно точно его дозиро­вать. Тем не менее на поступление препарата в сис­темный кровоток влияют возможность контакта с больным, эффект первого прохождения, рН же­лудка, секреторная и моторная функции ЖКТ, пища, другие лекарственные средства.

Абсорбируется преимущественно неионизиро­ванная фракция препарата. Следовательно, препа­раты-кислоты лучше всасываются в кислой среде (Кис^- + H⁺ → КисН), препараты-основания — в щелочной (ЩН⁺ → H⁺ + Щ).

Кровь из сосудов полости рта дренируется не­посредственно в верхнюю полую вену, поэтому при сублингвальном и буккальном путях введе­ния препараты поступают в системный кровоток, минуя печень. Ректальный путь — альтернатива приему внутрь при невозможности контакта с па­циентом (например, у детей) или при физической невозможности такого приема. Венозная кровь из прямой кишки поступает в нижнюю полую вену, минуя печень, поэтому при ректальном пути вве­дения биодоступность выше, чем при приеме внутрь. При ректальном введении нельзя быть уверенным в точности дозировки; кроме того, мно­гие препараты раздражают слизистую оболочку прямой кишки. Абсорбция ингаляционных анесте­тиков обсуждается в гл. 7.

К преимуществам чрескожного введения отно­сятся длительная непрерывная абсорбция, возможность использования незначительных доз препара­та. Роговой слой служит эффективной преградой для большинства соединений, за исключением низкомоле­кулярных жирорастворимых препаратов (напри­мер, клонидин, нитроглицерин, скополамин).

Наконец, препараты вводят парентерально, т. е. подкожно (п/к), внутримышечно (в/м) и внутривенно (в/в). Абсорбция препарата при под­кожном и внутримышечном введении определяет­ся диффузией из места инъекции в кровь. Ско­рость диффузии зависит от местного кровотока и среды-переносчика (растворы абсорбируются бы­стрее, чем суспензии). Некоторые препараты мо­гут вызывать боль при введении и некроз тканей. При внутривенной инъекции препарат полностью поступает в системный кровоток.

Распределение

Распределение — ключевой параметр фармакоки-нетики, определяющий концентрацию препарата в органе-мишени. Распределение лекарственного средства зависит от перфузии органа, связывания препарата с белками и его жирорастворимости.

После абсорбции лекарственное средство по­ступает в системный кровоток. Органы с высокой перфузией (группа хорошо васкуляризованных тканей) поглощают диспропорционально большее количество лекарственных средств, чем органы с низкой перфузией (мышцы, жир и слабо васкуля-ризованные ткани). Поэтому, несмотря на относи­тельно небольшую массу, хорошо васкуляризован-ные ткани поглощают значительное количество препарата (табл. 8-1).

Пока лекарственное средство связано с белком плазмы, оно не доступно для поглощения органом вне зависимости от интенсивности кровотока. Аль­бумин связывает главным образом препараты-кис­лоты (например, барбитураты), в то время как α₁-гликопротеин — препараты-основания (напри­мер, местные анестетики). Если концентрация бел­ков плазмы снижена или места связывания на них заняты (например, другими лекарственными сред­ствами), то количество доступного для поглощения тканью свободного препарата увеличивается. Бо­лезни печени и почек, хроническая сердечная недо­статочность и злокачественные новообразования снижают выработку альбумина. Травма (включая хирургическую операцию), инфекции, инфаркт ми­окарда и хронические болевые синдромы — все это увеличивает выработку α₁-гликопротеина.

Доступность препарата для органа еще не га­рантирует поглощения его этим органом. Напри­мер, поступление ионизированных препаратов в ЦНС резко ограничено гематоэнцефалическим барьером, который образован плотными контакта­ми перикапиллярных глиальных клеток и эндоте-лиальных клеток. Жирорастворимые неионизиро­ванные молекулы свободно проходят через липидные мембраны. Другие факторы, такие как размер молекулы и поглощение препарата в лег­ких, также влияют на распределение.

После того как в ходе начального распределения насыщаются хорошо васкуляризованные ткани, большая масса слабо васкуляризованных тканей продолжает поглощать препарат из кровотока. Ког­да концентрация препарата в плазме значительно снижается, некоторое количество его покидает хо­рошо васкуляризованные ткани и поступает в кро­воток, чтобы поддержать равновесие. Это пере­распределение из хорошо васкуляризованных тканей приводит к прекращению действия многих анесте-тиков. Например, пробуждение после анестезии ти-опенталом обусловлено не метаболизмом или экскре­цией, а перераспределением препарата из головного мозга в мышцы. Отсюда следует логический вывод: если насытить препаратом слабо васкуляризован­ные ткани (например, с помощью повторных введе­ний), то перераспределения не будет и окончание эффекта препарата станет определяться элимина­цией. Поэтому препараты короткого действия, та­кие как фентанил и тиопентал, после повторных введений или после введения большой однократной дозы действуют значительно дольше.

Кажущийся объем, в котором распределено ле­карственное средство, называется объемом распре­деления (V _d, от англ, volume of distribution). Объем распределения равен частному от деления дозы препарата на концентрацию в плазме:

V_d = Доза/Концентрация.

 

ТАБЛИЦА 8-1. Группы тканей: состав, доля массы тела, доля сердечного выброса

Группа тканей	Состав	Доля массы тела, %	Доля сердечного выброса, %
Хорошо васкуляризованные	Мозг, сердце, печень, почки, эндокринные железы	10	75
Мышцы	Мышцы, кожа	50	19
Жир	Жир	20	6
Слабо васкуляризованные	Кости, связки, хрящ	20	О

Вычисления осложняются необходимостью учи­тывать влияние элиминации и перераспределе­ния. Низкий объем распределения указывает на то, что препарат распределяется главным образом в кровь (при массе 70 кг V_d панкурония равен 10 л). К причинам низкого объема распределения относят высокую степень ионизации или связыва­ния с белками. В то же время объем распределе­ния может превышать объем общей воды организ­ма (приблизительно 40 л). Это объясняется высокой растворимостью или лучшим связывани­ем препарата в тканях по сравнению с плазмой (например, V_d фентанила равен 350 л). Итак, объем распределения не представляет собой реаль­ный объем, а отражает объем плазмы, который был бы необходим для распределения дозы препа­рата в измеренной концентрации.

Биотрансформация

Биотрансформация — это химическое превраще­ние лекарственного вещества в ходе метаболизма. Конечные продукты метаболизма обычно (но не всегда) неактивные и водорастворимые. Послед­нее свойство обеспечивает экскрецию через поч­ки. Главным органом биотрансформации являет­ся печень.

Метаболическую биотрансформацию подразде­ляют на реакции I и II фазы. Реакции I фазы преставляют собой окисление, восстановление или гидролиз, в ходе которых молекула лекарственного средства становится более полярной. В реакциях II фазы, или реакциях конъюгации, к молекуле ле­карственного средства (или его метаболита, образо­вавшегося в результате реакции I фазы) присоеди­няется молекула эндогенного вещества, например глюкуроновой кислоты, в результате чего образует­ся более полярный метаболит, легко выводимый с мочой. В подавляющем большинстве случаев конъюгация следует за реакцией I фазы, но иногда метаболическая трансформация ограничивается исключительно реакцией I фазы или же конъюга­ция предшествует реакции I фазы.

Печеночный клиренс — это скорость элимина­ции лекарственного вещества в результате его био­трансформации в печени. Точнее, клиренс — это объем плазмы, очищенный от препарата за едини­цу времени; клиренс измеряют в мл/мин. Печеноч­ный клиренс зависит от печеночного кровотока и фракции препарата, поглощаемого из крови пече­нью (отношение печеночной экстракции). С одной стороны, препараты, которые поглощаются пече­нью в значительной степени, имеют высокое отно­шение печеночной экстракции и их клиренс пропор­ционален печеночному кровотоку. С другой стороны, препараты с низким отношением пече­ночной экстракции поглощаются печенью незначи­тельно и их клиренс ограничен емкостью фермент-них систем печени. При болезнях печени на фармакокинетику лекарственного средства влияет не только отношение печеночной экстракции, но также степень снижения печеночного кровотока и дисфункции гепатоцитов.

Экскреция

Главным органом экскреции являются почки. Ле­карственные вещества, не связанные с белками плазмы, свободно проходят через клубочковый фильтр. Неионизированная фракция препарата реабсорбируется в почечных канальцах, а ионизи­рованная — выделяется с мочой. Таким образом, изменение рН мочи влияет на почечную экскре­цию. Почечный клиренс — это скорость элимина­ции препарата путем почечной экскреции. Почеч­ная недостаточность влияет на фармакокинетику многих лекарственных средств, изменяя степень связывания с белками, объем распределения и по­чечный клиренс.

Исключительно от экскреции с желчью зависит элиминация относительно небольшого количества лекарственных средств, потому что в кишечнике эти средства большей частью реабсорбируются и в конце концов выводятся с мочой. Отсроченные токсические реакции некоторых препаратов (на­пример, фентанила) объясняются именно энтеро-гепатической рециркуляцией.

Элиминация ингаляционных анестетиков обес­печивается легкими (гл. 7).

Модели камер

Модели камер представляют собой упрощенную схему, позволяющую охарактеризовать распре­деление и элиминацию лекарственных средств в организме. Камерой называют группу тканей, об­ладающих сходными фармакокинетическими ха­рактеристиками. Например, плазма и хорошо вас-куляризованные ткани — это центральная камера, в то время как мышцы, жир и кожа — перифери­ческая камера. Следует иметь в виду, что под ка­мерами понимают воображаемые пространства, а не реальные анатомические структуры.

Двухкамерная модель хорошо коррелирует с распределением и элиминацией многих лекар­ственных средств (рис. 8-1). После в/в струйного введения концентрация препарата в плазме мгно­венно возрастает. Начальное быстрое снижение концентрации препарата в плазме, называемое фа­зой распределения, или альфа(α)-фазой, соответ­ствует перераспределению препарата из централь­ной камеры в периферическую. После того как распределение замедляется, элиминация из цент­ральной камеры вызывает длительное, но менее крутое снижение концентрации препарата в плаз­ме, что носит название фазы элиминации, или бета(β)-фазы. Период полусуществования препара­та в фазе элиминации прямо пропорционален объему распределения и обратно пропорционален клиренсу. Кривые концентрации многих лекарственных средств лучше описывать с помощью трехкамер-ной модели, где оперируют одной центральной ка­мерой и двумя периферическими. Концентрация лекарственного вещества в плазме после в/в струйного введения описывается следующим трех-экспоненциальным уравнением:

Cp(t) = Ae^-at + Be^-βt + Ce^-γt

где Cp(t) — концентрация препарата в плазме в мо­мент времени t; A, В и С — фракционные коэффици­енты, которые указывают на относительный вклад каждой из трех констант периодов полусуществова­ния препарата (а соответствует периоду полусуще­ствования в фазе быстрого распределения, β — в фазе медленного распределения, γ — в фазе окончатель­ной элиминации). Следовательно, концентрация препарата в плазме определяется шестью фармако-кинетическими параметрами, и не все из них являются периодами полусуществования, как часто ошибоч­но считают.

Рис. 8-1. Двухкамерная модель описывает фазу распре­деления (α-фазу) и фазу элиминации (β-фазу). Во время фазы распределения лекарственный препарат поступает из центральной камеры в периферическую. Фаза элими­нации состоит в метаболизме и экскреции препарата

Фракционные коэффициенты так же важны для расчета продолжительности действия препарата, как периоды полусуществования. Напри­мер, периоды полусуществования в фазах распреде­ления и элиминации для лекарственного средства х могут быть больше по сравнению с таковыми пре­парата у, но концентрация препарата х в плазме мо­жет снижаться значительно быстрее только вслед­ствие того, что его фракционный коэффициент распределения (А) больше. Иными словами, если распределение, а не элиминация играет основную роль в снижении концентрации препарата, то даже при длительных периодах полусуществования кон­центрация препарата в сыворотке будет быстро уменьшаться. Следовательно, продолжительность действия препарата нельзя рассчитать, зная только периоды полу существования.

Скорость распределения и биотрансформации принято описывать в терминах кинетики первого по­рядка. Другими словами, в единицу времени распре­деляется или подвергается метаболизму постоянная фракция (доля) препарата вне зависимости от кон­центрации препарата в плазме. Например, каждый час подвергается биотрансформации 10 % препарата вне зависимости от того, будет ли его концентрация в плазме равна 10 мкг/мл или 100 мкг/мл. Если кон­центрация препарата превышает возможности биотрансформации, то в единицу времени подверга­ется метаболизму одинаковое количество препарата (кинетика нулевого порядка). Можно привести ана­логичный первому пример: каждый час будет под­вергаться метаболизму 500 мкг препарата вне зави­симости от того, будет ли его концентрация в плазме равна 10 мкг/мл или 100 мкг/мл. Метаболизм алко­голя описывается кинетикой нулевого порядка.

Фармакодинамика

Фармакодинамика — это наука о действии препа­рата на организм, включая токсические реакции (т. е. о том, как лекарственный препарат влияет на организм). Действие препарата на организм харак­теризуется эффективностью, мощностью и тера­певтической широтой. Фармакодинамика также изучает механизмы действия, соотношение между структурой и активностью и межлекарственные взаимодействия. Изучение рецепторов лекар­ственных средств и графиков "доза-эффект" об­легчает понимание фармакодинамики.

Кривые "доза-эффект"

Кривые "доза-эффект" отражают зависимость между дозой препарата и фармакологическим эффектом. Дозу препарата (или его устойчивую кон­центрацию в плазме) откладывают по оси абсцисс (т. е. по оси х) в линейном (рис. 8-2А) или логариф­мическом (рис. 8-2Б) выражении. Величину фар­макологического эффекта откладывают по оси ор­динат (т. е. по оси у) в виде абсолютных единиц (см. рис. 8-2A) или доли максимального эффекта (см. рис. 8-2Б). Крутизна наклона кривой свиде­тельствует о мощности препарата. Эффективность определяется максимальным эффектом препарата. Наклон кривой отражает связывание препарата с рецептором. Изучив зависимость фармакологи­ческого эффекта от концентрации препарата в сы­воротке, можно нейтрализовать влияние фармако-кинетики на кривые "доза-эффект"

Рис. 8-2. Форма кривой "доза-эффект" зависит от линей­ного (А) или логарифмического (Б) отображения дозы препарата или его устойчивой концентрации в сыворотке

Медиана эффективной дозы (ЭД50) — это доза препарата, которая вызывает ожидаемый эффект у 50 % популяции. Следует отметить, что ЭД50 не яв­ляется дозой, способной вызвать половину макси­мального эффекта. Для ингаляционных анестетиков ЭД50 соответствует минимальной альвеолярной концентрации (1 МАК, см. гл. 7). Медиана леталь­ной дозы (ЛД50) — это доза препарата, которая при­водит к смерти 50 % популяции. Терапевтическим индексом называют отношение медианы летальной дозы к медиане эффективной дозы (ЛД50: ЭД50).