Рецепторы плазматических мембран, их участие в развитии ответа клетки на лекарственное вещество. Рецепторы плазметическх мембран

При попадании любого лекарственного вещества в организм оно связывается макромолекулами крови или тканей. Эти молекулы можно разделить на рецепторы и акцепторы. Связывание с рецепторами приводит к развитию фармакологического или токсического эффекта, а связывание с акцепторами (молчащими рецепторами) сопровождается депонированием, транспортом или элиминацией лекарственного вещества. Рецепторы - это генетически детерминированные мобильные, пластичные, главным образом белковые структуры, функции которых заключаются в узнавании химического сигнала и последующей его трансформацией в адекватный ответ клетки или популяции клеток. В состав рецепторов входит полимерная молекула как носитель биологической специфичности и как конформационно подвижная структура, способная за счет изменения конформации преобразовать молекулярный сигнал в биохимическую реакцию. Как правило, в рецепторных системах физиологически активных веществ можно выделить три части: 1) часть, ответственная за распознавание и связывание низкомолекулярного соединения (лиганда); 2) часть, ответственная за передачу молекулярного сигнала на эффекторную систему; ее называют трансдуктор; 3) часть, ответственная за возникновение биохимических изменений в клетке (фермент, катализирующий образование вторичного посредника, ионный канал), - ее называют эффектор. Выделяют несколько этапов взаимодействия ЛВ с рецепторами от момента введения до фармакологического эффекта: 1 этап. После введения лекарственного вещества в среде, окружающей рецепторы, т.е. в биофазе, создается его определенная концентрация, что зависит как от свойств фармакологического агента (растворимость, полярность, способность к диссоциации, пространственная ориентация и др.) и рецептора (количество, расположение, порог активации и др.), так и от свойств биофазы, от путей введения и избранной лекарственной формы. 2 этап. Собственно взаимодействие молекул ЛВ и рецептора, их взаимоизменение, степень которого зависит от внутренней акивности комплекса ЛВ с рецептором. Этот этап завершается формированием так называемого стимула. 3 этап. Появление стимула является пусковым механизмом в формировании конкретного фармакологического эффекта, который является как бы видимой, внешней стороной стимула. Отношения между стимулом и эффектом могут быть линейными, нелинейными,по закону «все или ничего» и др. Рецепторы обеспечивают передачу сигнала из внешней среды внутрь клетки и его трансформацию в ответную реакцию нужной клетки в нужное время Молекулярная природа рецепторов Большинство рецепторов – это белки, к которым в процессе посттрансляционных модификаций могут присоединяться углеводы, липиды, фосфаты. Рецепторы - Это белки, которые узнают и связывают лиганды с высоким сродством и специфичностью Трансформируют полученный сигнал в изменение клеточных функций: метаболизма, секреции, сокращения, ионных токов, роста, экспрессии генов, восприятия света, вкуса и запаха. Кроме того рецепторы принимают участие в межклеточных взаимоотношениях, взаимодействии патогена с клеткой и транспорте молекул. Водорастворимые лиганды связываются с рецепторами плазматической мембраны, а внутриклеточные (ядерные) рецепторы связывают лиганды, способные проникать через плазматическую мембрану. Классификация рецепторов Трансмембранные рецепторы. Это рецепторы, которые входят в состав клеточной мембраны. Получая химическую информацию от внеклеточного компартмента, он передает ее внутриклеточному компартменту. 
 Рецепторы, обладающие внутренней ферментативной активностью в своей цитозольной части. Эти рецепторы имеют ферментативную активность в цитозольном домене. Они представлены одной трансмембранной макромолекулой
 Рецепторы, которые формируют ионный канал. Эти рецепторы характеризуются ионной селективностью. Они локализованы в синапсах и характеризуются чувствительностью к нейромедиаторам. Связывание лиганда трасформируется в электрический сигнал. Возбуждающие нейромедиаторы (ацетилхолин, глутамат, серотонин), увеличивая проницаемость для ионов натрия, вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны. Ингибирующие нейромедиаторы (ГАМК, глицин), вызывая открытие хлорных каналов, приводят к гиперполяризации.
 Рецепторы, взаимодействующие с гуанилатсвязывающими (G) белками, которые являются трансдукторами(передатчиками) сигнала.
 Внутриклеточные рецепторы cвязывают липидорастворимые лиганды и регулируют транскрипционую активность хроматина. Рецепторы ЛВ, локализованные в плазматической мембране Всего можно выделить 3 трансмембранных сигнальных механизма для рецепторов ЛВ. 1) Механизм регуляции активных мембранных ферментов в случае непосредственного включения рецептора в состав данного фермента. Лигандами таких рецепторов являются инсулин, эпидермальные и тромбоцитарные факторы роста. Такой рецептор обладает тирозинкиназной активностью, и связывание лиганда по аллостерическому механизму приводит к изменению активности фермента. Образование комплекса лиганд-рецептор индуцирует аутофосфорилирование тирозиновых остатков цитоплазматического домена тирозинкиназы, что сопровождается изменением мембранного транспорта ионов и метаболитов. Примером лекарственного средства, действующего на данный механизм может служить ингибитор тирозинкиназы для лечения хронического миелолейкоза иматиниб. 2) Механизм изменения функционирования мембранного ионного канала, часть которого включает рецептор. Ионные каналы плазматических мембран образуют поры, через которые могут проникать в клетку ионы по электрохимическому градиенту. Природные лиганды, такие как ацетилхолин, ГАМК и возбуждающие аминокислоты (аспартат, глутамат, глицин) через рецепторы ионных каналов регулируют проницаемость ионов через плазматические мембраны. В случае активации этих рецепторов имеет место самый быстрый ответ клетки - через несколько миллисекунд (такая скорость нужна для переноса информации через синапс). Для реализации других сигнально-рецепторных механизмов необходимы секунды, минуты или даже часы. Эффекты ЛС (здесь и далее см. «Дополнительные материалы» -), открывающих ионные каналы, опосредованы изменением внутриклеточной концентрации ионов. Некторые ЛС, связываясь с ионными каналами, по аллостерическому механизму открывают их, или повышают способность эндогенных соединений, открывать данные каналы.ЛС, открывающие каналы для калия, применяемые для стимуляции роста волос (миноксидил). ЛС, открывающие хлорный канал ГАМКA -рецепторного комплекса, применяемые при повышенной тревожности(алпразолам; мидазолам). Некоторые ЛС, связываясь с ионными каналами, непосредственно закрывают их просвет или уменьшают их проницаемость по аллостерическому механизму. Эффекты ингибиторов ионных каналов опосредованы изменением внутриклеточной концентрации ионов. Блокаторы кальциевых каналов применяют для лечения стенокардии и гипертензии (амлодипин^ дилтиазем). Бокаторы натриевых каналов применяют для лечения аритмий сердечных сокращений (лидокаин; амиодарон). 3) Механизм изменения уровня вторичного посредника в клетке вследствие активации рецептора. Большинство внеклеточных лигандов действуют посредством изменения концентрации вторичных посредников - циклических нуклеотидов, ионов, фосфоинозитидов. В реализации этого эффекта, как правило, участвуют 3 компонента. Первый компонент это рецептор, расположенный на поверхности клетки. В результате взаимодействия лиганда с рецептором происходит конформационное изменение последнего, что в свою очередь приводит к перестройке расположенного вблизи трансдуктора (гуанилатсвязывающего G-белка).G-белок передает полученный сигнал на эффекторную систему - фермент или ионный канал. Функционирование G- белка заключается в высвобождении ГДФ из связи с белком, и в последующем присоединении ГТФ к нуклеотидсвязывающему участку белка. до тех пор пока не происходит гидролиз ГТФ имеет место действие G-белка на эффекторную систему. После гидролиза ГТФ и превращении его в ГДФ для нового отсоединения ГДФ необходим повторный стимул от узнающей части рецепторной системы. G-белки в зависимости от своей молекулярной природы могут либо активировать (Gs -белок) или ингибировать (Gi-белок) сопряженный с ним фермент. Рецепторы, сопряженные с G-белками, имеют структурное сходство. В частности рецепторы для симпатолитических катехоламинов и мускариновых холиномиметиков состоит из полипептидной цепи, пересекающей плазматическую мембрану 7 раз и имеющей N-концевую и C-концевую части вне и внутри клетки соответственно. Внутримембранные области этих рецепторов имеют участки с одинаковой аминокислотной последовательностью, что возможно свидетельствует об одинаковых механизмах конформационных изменений, возникающих после связывания лиганда с рецептором. От структуры С-концевой части этих рецепторов зависит характер их взаимодействия с G-белком.