Фармакокинетика - начало действия тиопро-нина отмечается достаточно быстро, у человека через 4 часа после введения препарата в моче обнаруживается до 48% от поступившей дозы. Тиопро-нин обладает сравнительно короткой продолжительностью действия, его эффект у людей заканчивается через примерно 10 ч. Элиминация осуществляется главным образом через почки.
Противопоказания/ Меры предосторожнос ти/ Влияние на репродукцию - животным с агра-нулоцитозом, апластической анемией, тромбоци-топенией или другими существенными нарушениями системы кроветворения, поражением почек и печени или чувствительностью к тиопронину или пеницилламину следует соотнести риск возникновения побочных эффектов и успешность лечения тиопронином.
Информация, касающаяся безопасного действия тиопронина на репродуктивную функцию, ограничена. Пеницилламин связывают с развитием дефектов у потомства крыс (нарушения в опорно-двигательной системе с образованием волчьей пасти и повышением резорбции костей) после введения им доз препарата в 10 раз больше рекомендованных для людей, что может также отмечаться и при назначении тиопронина. Другие исследования на животных установили, что тиопронин может влиять на жизнеспособность плодов при применении его в высоких дозах. Тиопронин может выделяться с молоком, поэтому на сегодняшний день его не рекомендуется назначать кормящим животным.
Побочные эффекты/ Предупреждения - информация, касающаяся побочных эффектов тиопронина у собак, ограничена. Полагают, что тиопронин вызывает у людей меньше побочных эффектов, чем пеницилламин, но несмотря на это, его связывают с развитием Кумбс-позитивной регенеративной сфероцитарной анемии у собак. В этом случае препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение (кортикостероидные препараты, лечение препаратами крови по показаниям). В гуманной медицине у пациентов чаще всего отмечались следующие побочные эффекты: дерматологические нарушения (эхимоз, зуд, высыпание, изъязвления в ротовой полости, желтушность) и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Реже у людей наблюдались аллергические реакции (в частности аденопатия), артралгия, одышка, лихорадка, нарушения системы кроветворения, отек и нефротический синдром.
Передозировка/ Острая токсичность - информация по этому вопросу ограничена. При передо-
зировках рекомендуется обращаться в центр, занимающийся проблемами отравления у животных.
Лекарственные взаимодействия - одновременное назначение тиопронина с другими препарата ми, вызывающими нефротоксичность, гепатоток- сичность или угнетение костного мозга, может привести к аддитивным токсическим эффектам. Клиническое значение этих возможных взаимодействий неясно.
Дозы- Собакам:
Для лечения или предотвращения рецидивов при образовании цистиновых камней в мочевыво-дящих путях: а) в сочетании с подщелачиванием мочи, диетами
с ограничением белка и натрия (например,
U/D®), 30-40 мг/кг per os, разделив суточную
дозу на 2 приема (Cowan 1994).
Параметры для мониторинга -
1) эффективность (размер камней);
2) клинический анализ крови с определением ко
личества тромбоцитов;
3) анализ мочи, включая рН мочи;
4) в гуманной медицине рекомендуются тесты,
определяющие функциональное состояние пе
чени, и определение альбуминов в сыворотке
крови.
Информация для владельца - владелец должен понимать, что для максимальной эффективности при лечении этим препаратом важна правильность соблюдения режима дозирования. Также следует обратить внимание владельца на возможное возникновение серьезных побочных эффектов.
Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты: в США нет. Медицинские препараты:
Тиопронин в таблетках по 100 мг, Thiola ® (Mission); (Rx).
TOBRAMYCIN SULFATE - ТОБРАМИЦИНА СУЛЬФАТ
Физико-химические свойства - антибиотик-ами-ногликозид, продуцируемый Streptomyces tenebrar - iusr, белый или почти белый гигроскопичный порошок, легко растворимый в воде и мало растворимый в спирте. Промышленностью выпускается в виде сульфатной соли; инъекционная форма препарата - прозрачный бесцветный растворы, рН
TOBRAMYCIN SULFATE
приближена к 6-8 с помощью серной кислоты и/ или натрия гидроксида.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -
тобрамицина сульфат для инъекций следует хранить при комнатной температуре (15-30 °С), не допускать замораживания и воздействия температур выше 40 "С. Изменившие цвет растворы использовать нельзя.
Производитель утверждает, что тобрамицин не следует смешивать с другими препаратами, но тем не менее известно, что препарат совместим и устойчив со многими часто используемыми растворами для внутривенного введения (несовмес тим с растворами декстрозы и спирта, Polysal, Polysal М или Isolyte Е, М или Р), а также совме стим с азтреонамом, блеомицина сульфатом, кальция глюконатом, цефокситином натрия, ци-профлоксацина лактатом, клиндамицина фосфатом (но не в одном шприце), флоксациллином натрия, метронидазолом (с натрия бикарбонатом или без него), ранитидина гидрохлоридом и вера-памила гидрохлоридом. Более подробную информацию см. в Trissel).
По имеющимся данным, следующие препараты и растворы несовместимы с тобрамицином или совместимы с ним только в особых условиях: цефамандола нафтат, фуросемид и гепарин натрия. Совместимость зависит от рН, концентрации, температуры и используемого растворителя. Более подробную информацию смотри в специализированной литературе (например, в Handbook on Injectable Drugs by Trissel; см. библиографию).
Известно, что in vitro происходит инактивация антибиотиков-аминогликозидовбета-лактамными антибиотиками. Дополнительную информацию см. также в разделах Лекарственные взаимодейст вия и Влияние на лабораторные показатели.
Фармакологическое действие - тобрамицин, как и другие антибиотики-аминогликозиды, вероятно, действует на чувствительных бактерий путем необратимого связывания с 30S рибосомаль-ной субъединицей, что приводит к подавлению синтеза белка. Препарат считается бактерицидным антибиотиком.
Спектр действия тобрамицина включает многих аэробных грамотрицательных и некоторых аэробных грамположительных бактерий, к которым относится большинство видов Е. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Enterobacter, Serratia, и Shigella, Mycoplasma и Staphylococcus.
Противомикробная активность аминогликози-дов в щелочной среде усиливается.
Антибиотики-аминогликозиды не действуют на грибы, вирусы и большинство анаэробных бактерий.
Применение/ Показания - в США утвержденных для ветеринарного применения препаратов тобрамицина не выпускается, но тем не менее этот препарат широко используется в клинической практике для лечения большинства серьезных инфекций, вызванных грамотрицательной микрофлорой, у многих видов животных. Препарат часто применяют в случаях, когда выявляются резистентные к гентамицину бактерии. Токсичность, свойственная аминогликозидам, ограничивает их системное применение для лечения серьезных инфекций, чувствительных к другим менее токсичным антибиотикам. Их назначают, когда существует необходимость в проведении немедленного лечения предполагаемых инфекций с наличием грамотрицательной микрофлоры перед получением результатов чувствительности микроорганизмов к антибиотикам.
Является ли тобрамицин менее нефротоксич-ным препаратом по сравнению с гентомицином или амикацином при его использовании в клинической практике, остается спорным вопросом. Подтверждением возможной меньшей нефроток-сичности являются результаты, полученные при проведении контролируемых исследований на лабораторных животных.
Фармакокинетика - тобрамицин, как и другие аминогликозиды, плохо адсорбируется при перо-ральном или внутриматочном введении, хотя всасывается с поврежденных поверхностей слизистых и кожи во время хирургических манипуляций. У животных с геморрагическим или некротическим энтеритом, перорально получающих аминогликозиды, препарат может адсорбироваться в значительных количествах. Максимальный уровень при п/к инъекции по времени несколько замедленный и более вариабельный, чем после в/м инъекции. Биодоступность после экстраваскуляр-ной инъекции (в/м или п/к) составляет более 90%.
После абсорбции аминогликозиды первоначально распределяются во внеклеточной жидкости. Препарат обнаруживается в асцитной, плевральной, перикардиальной, перитонеальной, синовиальной жидкостях и в содержимом абсцесса, в высокой концентрации накапливается в мокроте, бронхиальном секрете и желчи. С белками плазмы! крови аминогликозиды связываются минимально (<20%, стрептомицин 35%). Аминогликозиды с трудом проникают через гематоэнцефалический барьер и не проходят в ткани глаза. Концентрация
TOBRAMYCIN SULFATE • 743
препарата в спинномозговой жидкости непредсказуема и может колебаться от 0 до 50% от концентрации его в сыворотке крови. После парентерального введения аминогликозиды в терапевтических концентрациях обнаруживаются в костях, сердце, желчном пузыре и легочной ткани. Препараты имеют тенденцию к накоплению в некоторых тканях, например во внутреннем ухе и почках, что определяет их токсичность. Аминогликозиды проходят через плаценту, и концентрация препарата у плода колеблется от 15 до 50% от концентрации его в сыворотки крови матери.
Выделение аминогликозидов после парентерального введения происходит почти полностью путем клубочковой фильтрации. У животных с пониженной функцией почек период полувыведения тобрамицина может значительно увеличиваться. У людей с нормальной функцией почек скорость выделения антибиотиков-аминогликозидов может весьма варьировать.
Противопоказания/ Меры предосторожности/ Влияние на репродукцию - аминогликозиды противопоказаны животным, имеющим повышенную чувствительность к ним. Для применения этих препаратов нет других абсолютных противопоказаний, поскольку они часто являются единственными эффективными средствами при тяжелых инфекциях, вызванных грамотрица-тельными бактериями. Однако животным с заболеваниями почек в анамнезе их следует назначать чрезвычайно осторожно, одновременно проводя мониторинг и корректируя интервалы дозировки. Другими факторами риска для возникновения токсического эффекта являются возраст (новорожденные и старые животные), лихорадка, сепсис и дегидратация.
Вследствие того, что аминогликозиды обладают ототоксичностью и могут вызвать необратимые изменения, связанные со слухом, «рабочим» собакам их следует назначать с осторожностью (например, собакам-поводырям, пастушьим собакам, собакам, владелец которых имеет повреждение слуха и т. д.).
Аминогликозиды следует назначать с осторожностью животным с нервно-мышечными нарушениями (например, миастенией (myasthenia gravis)) вследствие их блокирующего воздействия на нервно-мышечную проводимость.
Вследствие того, что аминогликозиды главным образом, выводятся почками, их осторожно назначают новорожденным и старым животным, желательно с наблюдениями за сывороткой крови и корректировкой дозы.
Считается, что аминогликозиды вообще противопоказаны кроликам/ зайцам вследствие их побочных эффектов на микрофлору ЖКТ у этих животных.
Тобрамицин может проникать через плаценту и, хотя и редко, вызывает повреждение VIII черепного нерва и обладает нефротоксичным действием на плод (может концентрироваться в почках у плода). Описано, что у некоторых новорожденных, чьи матери получали тобрамицин во время беременности, развивалась полная необратимая глухота. Поскольку препарат следует назначать только для лечения серьезных инфекций, необходимость успешной терапии может превзойти возможный риск появления побочных эффектов.
Побочные эффекты/ Предупреждение - аминогликозиды известны своими нефротоксичес-ким и ототоксическим побочными эффектами. Нефротоксический эффект (некроз канальцев) этих препаратов недостаточно хорошо изучен, хотя, вероятно, связан с воздействием на обмен фос-фолипидов в лизосомах клеток канальцев проксимального отдела почки, что приводит к перемещению протеолитических ферментов в глубокие слои цитоплазмы. Нефротоксический эффект обычно проявляется повышением азота мочевины крови, креатинина, небелкового азота в сыворотке крови, снижением удельного веса мочи и клиренса креатинина. Также может наблюдаться протеи-нурия и появление клеток или цилиндров в моче. Нефротоксичность обычно исчезает после отмены препарата и является обратимой. Несмотря на то, что гентамицин более нефротоксичен, чем другие аминогликозиды, степень нефротоксичности каждого препарата требует равного внимания и мониторинга.
Ототоксичный эффект (повреждение VIII черепного нерва) аминогликозидов может проявляться симптомами поражения слухового и/или вестибулярного аппарата и может вызвать необратимые изменения. Симптомы поражения вестибулярной ветви нерва чаще возникают после назначения стрептомицина, гентамицина или тобрамицина. Симптомы поражения слухового аппарата чаще появляются после применения амикацина, неомицина или канамицина, хотя любой из этих симптомов может возникнуть при назначении любого из аминогликозидов. Кошки, очевидно, очень чувствительны к аминогликозидам и склонны к проявлению симптомов поражения вестибулярного аппарата.
Также аминогликозиды могут вызвать блокаду нервно-мышечной проводимости, отек в области
TOBRAMYCIN SULFATE
морды, боль/ воспаление на месте инъекции, периферическую невропатию и гиперчувствительные реакции. Описаны редко встречающиеся симптомы поражения ЖКТ, системы кроветворения и печени.
Передозировка/ Острая токсичность - рекомендуются три вида лечения при передозировании препарата. Очень эффективен гемодиализ, снижающий содержание препарата в сыворотке крови, но для большинства животных он трудно выполним. Перитонеальный диализ также снижает содержание препарата в сыворотке, но он значительно менее эффективен. Комплексирование карбе-нициллина или тикарциллина (12-20 г/день человеку) с аминогликозидом, по имеющимся данным, так же эффективно, как и гемодиализ.
Лекарственные взаимодействия - аминогли-козиды следует применять осторожно вместе с другими препаратами, вызывающими нефроток-сичность, ототоксичность или нейротоксичность. К ним относят амфотерицин В, другие аминогли-козиды, ацикловир, бацитрацин (парентеральное введение), цисплатин, метоксифлуран, полимик- син В и ванкомицин.
Спорным остается вопрос об одновременном применении аминогликозидов и цефалоспоринов. Цефалоспорины потенциально могут вызвать аддитивный нефротоксичный эффект при назначении вместе с аминогликозидами, но такое взаимодействие документально подтверждено только при одновременном применении с цефалоридином (больше не поступает в продажу) или цефалотином.
Одновременное применение с петлевыми (фу- росемид, этакриновая кислота) или осмотическими диуретиками (маннитол, мочевина) может усилить нефротоксический или ототоксический эффект аминогликозидов.
Одновременное применение с общими анесте тиками или блокаторами нервно-мышечной сис темы может потенцировать нервно-мышечную блокаду.
Эффект синергизма может возникнуть при назначении бета-лактамных антибиотиков и аминогликозидов против Pseudomonas aeruginosa и enterococci. Вероятно, этот эффект непредсказуем, и его клиническое значение изучается.
Лекарственные взаимодействия/ Влияние на лабораторные показатели - концентрация тобра-мицина в сыворотке крови может быть ошибочно занижена, если животное одновременно получало бета-лактамные антибиотики, а сыворотка до анализа долго хранилась. Если получение результатов задерживается, то необходимо заморозить обра-
зец; при этом бета-лактамные антибиотики осаждаются и не маскируют аминогликозиды.
Дозы -
Обратите внимание на значительную вариабельность фармакокинетических параметров аминогликозидов у животных. Для того, чтобы обеспечить терапевтический уровень препарата и минимизировать риск возникновения токсического эффекта, рекомендуется контролировать содержание препарата в сыворотке крови.
Авторы (Aronson and Aucoin 1989) предложили следующие рекомендации для снижения риска возникновения токсического эффекта при максимальной эффективности для мелких животных:
1) Доза зависит от размера животного. Чем боль
ше размер животного, тем меньше доза (из рас
чета мг/кг).
2) Чем больше факторов риска (возраст, лихорад
ка, сепсис, заболевание почек, дегидратация),
тем меньше доза.
3) Старым животным или животным с подозрени
ем на заболевание почек интервал введения
препарата увеличивают с 8 ч до 16-24 ч.
4) Определяют креатинин сыворотки крови до
начала лечения и корректируют при изменени
ях уровня, даже если он остается в «пределах
нормы».
5) Наблюдение за изменениями в осадке мочи (на
пример, появление цилиндров) и концентраци
онной способности. Не очень успешно у живот
ных с инфекциями урогенитального тракта.
6) По возможности при использовании препарата
рекомендуется терапевтическое наблюдение.
Собакам/ Кошкам:
а) 2 мг/кг в/в, в/м или п/к каждые 8 ч (животным с почечной недостаточностью избегать назначения препарата или уменьшить дозу; при использовании препарата рекомендуется терапевтическое наблюдение, особенно за молодыми животными) (Vaden and Papich 1995). Лошадям: При инфекциях, вызванных чувствительной
микрофлорой:
а) 1-1,7 мг/кг каждые 8 ч в/в (медленно) или в/м
(Внимание: доза взята из данных гуманной ме
дицины, поэтому ее следует использовать толь
ко в качестве ориентира) (Walker 1992).
Птицам: , '
При инфекциях, вызванных чувствительной
микрофлорой:
а) 5 мг/кг в/м каждые 12 ч (Bauck and Hoefer 1993).
