Основы медицинской генетики. Человек как объект генетических исследований.

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости в популяциях людей, особенности наследования нормальных и патологических признаков, влияние генетической конституции на возникновение и развитие заболеваний.

Объектом медицинской генетики является человек. Человек представляет собой довольно сложный объект генетических исследований. Это связано прежде всего с особенностями его генетический организации и сложным характером экспрессии многих признаков. У человека большие размеры генома (около 3*10⁹ пар нуклеотидов в гаплоидном наборе); много полигенных и мультифакториальных признаков; сложный характер экспрессии нормальных и патологических признаков, что затрудняет процесс идентификации их генов; невозможность использования классического гибридологического метода, основанного на экспериментальных скрещиваниях разных организмов с последующим анализом полученного потомства, и многое другое. Несмотря на эти особенности человек является одним из наиболее изученных генетических объектов. Отсутствие экспериментальных скрещиваний компенсируется возможностью анализировать большое число семей и выявлять характер наследования интересующих признаков. Успешно развиваются методы гибридизации культивируемых соматических клеток человека, клонирование генов человека, что позволяет проводить генетический анализ клеток человека. Проводится огромная работа по генетическому картированию всех хромосом человека. В рамках завершающихся исследований по международной программе «Геном человека» совместными усилиями ученых разных стран составлены генетические карты хромосом, содержащие в сумме около 32 тысяч генных локусов. Успешное применение методов биохимии, физиологии, морфологии, а также интенсивное развитие методов ДНК – диагностики позволяет быстро и эффективно диагностировать различные формы наследственной патологии человека. Тем не менее одной из основных задач медицинской генетики по прежнему остается выявление и профилактика наследственных заболеваний.

Цель настоящей лекции рассмотреть основные группы заболеваний человека, способы их диагностики и профилактики.

С генетической точки зрения все болезни в зависимости от их развития можно подразделить на 3 группы: наследственные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью и ненаследственные болезни. Наследственными болезнями называют болезни, этиологическим фактором которых является мутация, приводящая к изменению генетического материала.

В зависимости от характера изменений генетического аппарата клеток выделяют следующие формы наследственных болезней:

- геномные мутации, приводящие к изменению числа хромосом;

- хромосомные мутации при которых нарушается структура хромосом;

- генные болезни, при которых происходят изменение структуры молекулы ДНК.

Причинами возникновения геномных болезней могут быть нарушения расхождения хромосом во время гаметогенеза или на первых этапах дробления зиготы, что приводит к изменению числа хромосом в клетках.

У человека полное увеличение числа хромосом приводит к спонтанным абортам или мертворождению.

Клинически хромосомные геномные болезни выражаются множественными врожденными пороками развития, при чем степень отклонений в развитии организма зависит прежде всего от выраженности хромосомного дисбаланса. Более выраженные аномалии возникают при нарушениях числа крупных хромосом.

Например, полные моносомии и трисомии по 1, 2, 3 хромосомам, относящимся к группе А, по Денверской классификации несовместимые с жизнью и ведут к спонтанному аборту на ранней стадии.

Показано, что недостаток генетического материала при моносомии сопровождается более серьезными нарушениями, чем избыток наследственного материала. Из полных моносомий, совместимых с жизнью известна нехватка Х хромосомы, известная как синдром Шерешевского-Тернера (кариотип 45Х0). Полные аутосомные моносомии у живорожденных не встречаются.

Полные трисомии описаны по значительно большему числу хромосом: 8,9,13,14, 18, 21,22.

Трисомия по 13 хромосоме известна как синдром Патау.

Частота встречаемости этого синдрома в популяции 1 на 6000 новорожденных, соотношение полов 1:1. При данном синдроме характерны следующие проявления: (Слайд № 1) микроцефалия, низкий скошенный лоб, широкий лоб с запавшем переносьем, узкие глазные щели (микрофтальмия), реже отсутствие глаз (анофтальмия), расщелина верхней губы и нёба, полидактилия кистей и стоп. Среди аномалий внутренних органов часто отмечают пороки центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки, пороки крупных сосудов), органов пищеварения и мочеполовой системы.

Дети с синдромом Патау живут недолго, умирают до года от тяжёлых пороков развития, несовместимых с жизнью.

Трисомия по 18 паре хромосом, синдром Эдвардса.(слайд № 2) При данной трисомии отмечаются гипотрофия, задержка умственного и психомоторного развития, выступающий лоб, «башенный» вытянутый череп, низко расположенные ушные раковины, маленький нос с широкой спинкой, антимонголоидный разрез глаз. У детей с таким синдромом часто встречаются пороки сердца и мочеполовой системы.

Синдром Дауна.

Впервые цитологическую картину синдрома Дауна описал Лежен в 1959 г. Частота встречаемости этого синдрома 1-2 случая на 1000 новорожденных.

Существуют три цитогенетические формы этого синдрома: у 93% больных причиной является трисомия 21 хромосомы, у 5% транслокация 21 хромосомы, у 2% мозаицизм. Клинический диагноз не вызывает затруднений и может быть поставлен при рождении. Дети рождаются в срок, масса тела при рождении нормальная. Основные признаки остаются и у взрослых людей: (слайд № 3) умственная отсталость, микроцефалия, деформированные уши, толстые губы, утолщенный язык, косоглазие, монголоидный разрез глаз, плоская спинка носа, избыток кожи на шее, разболтанность суставов, поперечная линия ладони, «обезьянья складка».

Среди аномалий внутренних органов пороки сердца (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок), гипоплазия почек, стеноз пищевода и двенадцатиперстной кишки.

Трисомии по другим хромосомам встречаются в популяции достаточно редко.

Хромосомные мутации или аберрации.

Хромосомные мутации, связанные со структурными перестройками хромосом подразделяются на две группы:

а) мутации, которые приводят к избытку части материала хромосом (дупликация, несбалансированная транслокация);

б) мутации, которые приводят к недостатку части генетического материала по данной хромосоме (делеции, дефишенси, транслокации).

Необходимым условием возникновения структурной хромосомной перестройки любого типа является наличие в хромосоме разрыва. (Слайд №4 а и б)

У человека известны транслокационные синдромы Дауна, Патау, Эдвардса.

В последнее время в отдельную группу выделены синдромы, обусловленные незначительными делециями или дупликациями определенных участков хромосом. Большинство таких синдромов встречается редко 1:50000, 1:100000 новорожденных. Относительно часто встречается синдром «кошачьего крика» (делеция участка 5 хромосомы) (слайд № 5). Частота его встречаемости 1:45000 новорожденных.

Он характеризуется следующими проявлениями: низкой массой тела при рождении (2500 г), отставанием в умственном и физическом развитии, микроцефалией, гипертелоризмом (широко расставленные глаза), лунообразным лицом, косоглазием, гипотонией мышц и своеобразным плачем, напоминающим мяуканье кошки. Продолжительность жизни таких больных обычно маленькая, смерть наступает от выраженных нарушений со стороны внутренних органов (почек, желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы).

Значительно большую группу наследственных заболеваний у человек составляют генные болезни. Эти болезни наследуются согласно законам Менделя, в соответствии с тремя основными типами наследования: аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и сцепленным с полом (доминантные и рецессивные).

Возникновение генных болезней обуславливается точковыми мутациями (выпадение, вставка и замена нуклеотидов, проявляющимися в нарушении процессов жизнедеятельности на молекулярном, клеточном и системном уровнях.

Большую группу генных болезней, с выясненным биохимическим дефектом составляют энзимопатии – болезни обмена веществ, связанные с уменьшением или полным подавлением активности фермента.

Для наследственных энзимопатий несмотря на их многообразие, характерно несколько общих признаков: а) наследственные ферментопатии клинически проявляются только у гомозигот;

б) у гетерозиготных носителей мутантного гена активность фермента может быть несколько снижена;

в) у гетерозигот недостаточная активность фермента может быть обнаружена путем непосредственно определения активности фермента, либо по измененному количеству метаболита после нагрузки организма соответствующим субстратом.

г) болезни обмена веществ, как правило, наследуются по аутосомно-рецессивному или сцепленному с Х-хромосомой рецессивному типу.

д) утрата активности ферментов приводит к блокаде на пути превращения одного вещества в другое. Накапливающиеся при этом вещества могут сами обладать токсическим эффектом или оказывать токсическое действие образующимися побочными продуктами.

Часто болезни обмена веществ называются «болезнями накопления».

Болезни обмена веществ подразделяются на наследственные дефекты обмена углеводов, аминокислот, жиров, нуклеиновых кислот и т.д.

Примером болезни, связанной с нарушением углеводного обмена, может служить галактоземия. Развитие этого заболевания связано с недостаточностью или полной потерей активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, катализирующей один из этапов превращения галактозы в глюкозу. Заболевание развивается после рождения, когда с молоком начинает поступать лактоза. Клиническими проявлениями заболевания являются понос, рвота, желтуха, нарастающая потеря веса, позднее развивается умственная отсталость. Лечение осуществляется с помощью диеты, в которой исключается молочный сахар.

Самую большую группу наследственных болезней обмена составляют нарушения обмена аминокислот

В настоящее время описано порядка 60 различных аминоацидопатий.

Общим признаком для этих заболеваний служит смещение рН среды в кислую сторону и выведение соответствующих аминокислот или продуктов их метаболизма с мочой. К наиболее изученным и широко распространенным болезням этой группы относятся фенилкетонурия, тирозинемия, альбинизм и алкаптонурия. Перечисленные болезни связаны между собой общими путями обмена соответствующих аминокислот.

Фенилкетонурия – болезнь, которая клинически впервые была описана в 1934 году. Спустя 19 лет, удалось установить ее причину: недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Частота фенилкетонурии среди европеоидных популяций составляет около 1:10000.

В результате дефекта фермента развивается блок на пути превращения фенилаланина в тирозин. Это ведет к нарушению последующих звеньев биохимической цепи реакций, в ходе которых образуются такие необходимые для жизнедеятельности соединения, как адреналин, норадреналин, меланин. Неусвоившийся фенилаланин накапливается в крови и превращается во вторичный продукт фенилпировиноградную кислоту, которая выделяется с мочой. Токсическое действие высоких концентраций фенилаланина, а также продуктов его превращений лежит в первую очередь в основе развития болезни.

Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые же недели жизни развиваются симптомы болезни: повышенная возбудимость, спастическое напряжение мышц, судорожные эпилептические припадки. Позже развиваются умственная отсталость, уменьшенная пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз.

Клинические формы генных болезней могут быть обусловлены мутациями в различных локусах или разными мутациями в одном локусе. Это явление было изучено С.Н. Давиденковым и получило название генетической гетерогенности. Источником генетической гетерогенности может быть множественный аллелизм и генетические компаунды (это сочетание двух разных патологических аллелей одного локуса у индивида). Изучение мутаций дало возможность установить гетерогенность наследственной глухоты, синдрома Марфана, гомоцистинурии, синдрома Эллерса-Данло, мукополисахаридозов, витамин Д-резистентного рахита, амиотрофии Шарко-Мари, синдрома Мартина-Белла и т.д.

(Слайд № 6) Синдром Эллерса-Данло – гетерогенная наследственная болезнь соединительной ткани с различными типами наследования (аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным). Основными клиническими характеристиками этого синдрома являются врожденная гиперрастяжимость соединительной ткани в связи нарушениями синтеза коллагена, переразгибание коленного, локтевого и других суставов на 10⁰ и более, патология грудной клетки и позвоночника (сколиоз, кифоз, лордоз, вдавленная грудина), патология внутренних органов (сердца, почек, головного мозга).

Болезни с наследственным предрасположением или мультифакториальные болезни отличаются от предыдущих типов болезней тем, что для своего проявления нуждаются в действии факторов внешней среды. Мультифакториальные болезни составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека. Они разделяются на 2 группы:

1. моногенные болезни с наследственной предрасположенностью;

2. полигенные болезни с наследственной предрасположенностью.

Наиболее часто встречающимися мультифакториальными болезнями являются сахарный диабет, псориаз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемическая болезнь сердца, ревматизм, холецистит и желчекаменная болезнь, атеросклероз, туберкулез, экзема.

Факты, накопленные к настоящему времени медицинской генетикой, показывают многообразие соотносительной роли наследственности и среды в развитии разных видов патологии. Поэтому будущим врачам так необходимы знания различных факторов и механизмов возникновения заболеваний. Для того, чтобы можно было осуществлять своевременную диагностику и профилактику наследственных болезней.