Адгезивные и антиадгезивные белки. Базальная мембрана. Протеогликаны базальных мембран.

Тема 14.

Лекция 21. Биохимия соединительной ткани

Организация и функции межклеточного матрикса. Общие сведения о структуре коллагеновых белков. Фибриллообразующие коллагены. Коллагены, ассоциированные с фибриллами. Нефибриллярные (сетевидные) типы коллагена. Коллагены, образующие микрофибриллы.

2. Синтез коллагена. Этапы внутриклеточного синтеза: транскрипция, трансляция, посттрансляционная модификация, роль аскорбиновой кислоты. Нарушения синтеза коллагеновых белков у человека.

Эластин. Изменения в структуре эластина при патологических процессах.

Протеогликаны и гликозаминогликаны. Протеогликаны, ассоциированные с клетками. Мукополисахаридозы.

Адгезивные и антиадгезивные белки. Базальная мембрана. Протеогликаны базальных мембран.

Краткое содержание	Конспект
1. Организация и функции межклеточного матрикса. Общие сведения о структуре коллагеновых белков. Фибриллообразующие коллагены. Коллагены, ассоциированные с фибриллами. Нефибриллярные (сетевидные) типы коллагена. Коллагены, образующие микрофибриллы
Межклеточный матрикс вместе с клетками разного типа, которые в нём находятся (фибриллы, хондро- и остеобласты, тучные клетки и макрофаги), часто называют соединительной тканью. Строение соединительной ткани: Функции межклеточного матрикса: - образует каркас органов; - является универсальным «биологическим» клеем; - участвует в регуляции водно-солевого обмена; - образует высокоспециализированные структуры (кости, зубы, хрящи, сухожилия, базальные мембраны).   Основные компоненты межклеточного матрикса – структурные белки коллаген и эластин, гликозамингликаны, протеогликаны, а также неколлагеновые структурные белки (фибронектин, ламинин, тенасцин, остеонектин и др.).   Коллаген Характерным компонентом структуры соединительной ткани являются коллагеновые волокна. Они построены в основном из своеобразного белка – коллагена. Коллаген составляет 25–33% от общего количества белка организма взрослого человека, или 6% от массы тела. Коллаген – полиморфный белок (известно 19 типов коллагена). Тропоколлаген – основная структурная единица коллагена. Молекулярная масса тропоколлагена около 285000.   Классификация коллагенов по видам структур, которые они образуют: 95 % всего коллагена в организме человека составляют коллагены I, II и III типов, которые образуют очень прочные фибриллы. Эти типы коллагенов называют интерстициальными, поскольку являются основными структурными компонентами органов и тканей, которые испытывают постоянную или периодическую механическую нагрузку (кости, сухожилия, хрящи, межпозвоночные диски, кровеносные сосуды).   Схема ступенчатого расположения молекул коллагена в коллагеновой фибрилле: Образование поперечных связей в коллагене:   Внутри- и межмолекулярные поперечные связи в коллагене: Коллагены, ассоциированные с фибриллами(структура коллагеновых фибрилл II типа и ассоциированного с ним коллагена IX типа): Образование коллагена IV типа: Образование коллагена VI типа:	I - тучная клетка; II - ретикулиновые волокна; III - эластическое волокно; IV – коллагеновые волокна; V - фибробласт.     Распределение коллагена в тканях и органах     А – образование альдольной поперечной сшивки из двух боковых цепей лизина; Б – образование шиффовых оснований из боковых цепей лизина и аллилизина.   А –тройная спираль мономера коллагена: 7S – N-конец; НК1 – С-конец. Б – полимеризация коллагена IV типа: 1 – мономер; 2 – димеры, образованные соединением мономеров в области НК1-доменов; 3 – тетрамеры, образованные соединением мономеров в области 7S-сегментов в параллельном и антипараллельном направлениях; 4 – образование сетчатой структуры из олигомерных форм коллагена IV типа.   1 – мономер; 2 – димер; 3 – тетрамер, соединённый полностью; 4 – тетрамер, соединённый частично; 5 – микрофибриллы, соединённые «конец в конец».
2. Синтез коллагена. Этапы внутриклеточного синтеза: транскрипция, трансляция, посттрансляционная модификация, роль аскорбиновой кислоты. Нарушения синтеза коллагеновых белков у человека
Синтез коллагена: - гидроксилирование пролина и лизина с образованием гидроксипролина (Hyp) и гидроксилизина (Hyl); - гликозилирование гидроксилизина; - частичный протеолиз – отщепление «сигнального» пептида, а также N- и С-концевых пропептидов; - образование тройной спирали.   Синтез полипептидных цепей коллагена происходит на полирибосомах, связанных с мембранами ЭПР в виде белков-предшественников. Посттрансляционная модификация коллагена заключается в гидроксилировании пролина и лизинас помощью оксигеназ: Необходимыми компонентами этой реакции являются α-кетоглутарат, О2 и витамин С (сохраняет атома железа, расположенный в активном центре ферментов гидроксилаз, в ферроформе). Гликозилирование гидроксилизина происходит при участии гликозилтрансфераз с образованием 0-гликозидной связи. После гидроксилирования и гликозилирования происходит образование проколлагенаи его секреция в межклеточное пространство. Образование тропоколлагена происходит в межклеточном матриксе с помощью тропоколлагенпептидаз.   Катаболизм коллагена Коллаген – медленно обменивающийся белок (Т1/2 составляет недели или месяцы). Разрушение коллагеновых волокон осуществляется активными формами кислорода и/или ферментативно (гидролитически). Основной фермент катаболизма коллагена – коллагеназа (2 типа): 1) тканевая коллагеназа (синтезируется фибробластами и макрофагами, содержит цинк, известны 4 изоформы этого фермента); 2) 2) бактериальная коллагеназа (синтезируется некоторыми микроорганизмами – Clostridium histolyticum – возбудитель газовой гангрены).   Коллагеназа используется в медицинской практике для лечения ожоговой болезни в хирургии и для лечения гнойных заболеваний глаз в офтальмологии.   Заболевания, связанные с нарушением синтеза и созревания коллагена Среди многих поражений соединительной ткани особое место занимают коллагенозы. Для них характерно повреждение всех структурных составных частей соединительной ткани: волокон, клеток и межклеточного основного вещества. К коллагенозам обычно относят ревматизм, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системную склеродермию, дерматомиозит и узелковый периартериит. Каждое из этих заболеваний имеет своеобразное течение и сугубо индивидуальные проявления. Среди многочисленных теорий развития коллагенозов наибольшее признание получила теория инфекционно-аллергического происхождения. Наконец, необходимо отметить, что нарушение процесса гидроксилирования коллагена – один из биохимических дефектов при цинге. Коллаген, синтезированный в отсутствие или при дефиците аскорбиновой кислоты, оказывается недогидроксилированным и, следовательно, имеет пониженную температуру плавления. Такой коллаген не может образовать нормальные по структуре волокна, что и приводит к поражению кожи и ломкости сосудов, столь четко выраженных при цинге. Заболевания, связанные с нарушением синтеза и созревания коллагена:	Синтез и созревание коллагена
3. Эластин. Изменения в структуре эластина при патологических процессах
Эластин –основной белок эластических волокон (кожа, стенки кровеносных сосудов, связки, лёгкие). В межклеточном пространстве молекулы эластина образуют волокна и слои, в которых отдельные пептидные цепи связаны жёсткими поперечными сшивками. Такие структуры называются десмозинами. Десмозин (образован четырьмя остатками лизина) Молекулы эластина связаны ковалентными сшивками в обширную сеть: Причины нарушений структуры эластина: 1) снижение активности лизилоксидазы, вызванное дефицитом меди или пиридоксина; 2) дефицит лизилоксидазы при наследственных заболеваниях; 3) синдром Менкеса – нарушение всасывания меди.   При снижении образования десмозинов у эластических тканей снижается предел прочности на разрыв и появляются нарушения: истончённость; вялость; растяжимость; утрачиваются резиноподобные свойства. Следствия: аневризмы и разрывы аорты, дефекты клапанов сердца, частые пневмонии, эмфизема лёгких.   Катаболизм эластина происходит при участии эластазы нейтрофилов.
4. Протеогликаны и гликозаминогликаны. Протеогликаны, ассоциированные с клетками. Мукополисахаридозы
Гликозамингликаны (мукополисахариды) Гликозаминогликаны соединительной ткани – это линейные неразветвленные полимеры, построенные из повторяющихся дисахаридных единиц. В настоящее время четко расшифрована структура шести основных классов гликозаминогликанов: Гиалуроновая кислота Хондроитин-4-сульфат (хондроитин-сульфат А) Хондроитин-6-сульфат (хондроитин-сульфат С) Дерматансульфат Кератансульфат Гепарансульфат и гепарин Гликозамингликаны – быстро обменивающиеся белки (Т1/2 – 3-10 дней, кератансульфат – 120 дней).   Мукополисахаридозы –тяжёлые наследственные заболевания, возникающие вследствие дефектов гидролаз, принимающих участие в катаболизме гликозамингликанов. В результате – накапливаются гликозамингликаны в тканях (происходят деформации скелета, увеличение органов, наблюдается умственная отсталость, поражаются сосуды, происходит помутнение роговицы).   Протеогликаны Протеогликаны – высокомолекулярные углеводно-белковые соединения. Они образуют основную субстанцию межклеточного матрикса соединительной ткани. На долю протеогликанов приходится до 30% от сухой массы соединительной ткани. Основной протеогликан хрящевого матрикса – агрекан:	Структура различных классов гликозамингликанов:     Типы мукополисахаридозов:
5. Адгезивные и антиадгезивные белки. Базальная мембрана. Протеогликаны базальных мембран
Специализированные белки межклеточного матрикса: Адгезивные белки (фибронектин, ламинин, нидоген, фибриллярные коллагены, коллаген IV типа – белки «зрелой» соединительной ткани). Антиадгезивные белки (остеонектин, тенасцин, тромбоспондин).   Базальные мембраны –специализированная форма межклеточного матрикса, отделяющая клетки и клеточные слои от окружающей соединительной ткани. Синтезируются различными клетками: эндотелиальными, эпителиальными, мышечными, нервными, жировыми.   Строение типичной базальной мембраны: Основные компоненты базальной мембраны – коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфатсодержащие протеогликаны.   Нерастворимость и механическую стабильность базальных мембран обеспечивают молекулы коллагена IV типа, которые организуются в специализированную опорную сеть. Эта эластичная трёхмерная сеть образует структурный остов, к которому прикрепляются другие компоненты базальных мембран.   Функции базальных мембран: в почечных клубочках – полупроницаемый фильтр, препятствующий переходу макромолекул из плазмы в первичную мочу; прикрепление и ориентация клеток в пространстве; процессы эмбрионального развития; тканевая регенерация.