МЕСТО КОРТЕКСИНА В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Автор:Н.В.Пизова
//Справочник поликлинического врача, 2014г. №11, с.50-55
Неврологическая симптоматика является важной составляющей в клинической картине большинства соматических заболеваний и проявляется поражением центральной (ЦНС) и/или периферической нервной системы.
При вовлечении в патологический процесс головного мозга наиболее часто выставляется диагноз «энцефалопатия» – общее неинфекционное поражение головного мозга, при котором в связи с разными причинами (гипоксия, дисциркуляторные расстройства, травма головного мозга, дисметаболические процессы, экзогенные и эндогенные интоксикации, нарушения содержания электролитов и др.) в нем развиваются дегенеративные процессы [1], т.е. возникновение приобретенной энцефалопатии может быть обусловлено разнообразными этиологическими факторами. Как правило, приобретенная форма возникает на фоне тяжелых системных заболеваний, приводящих к развитию ишемии клеток головного мозга.
Наряду с приобретенными выделяют врожденные энцефалопатии, которые являются следствием негативного воздействия на плод во время внутриутробного развития. Такое патологическое состояние может развиваться при генетических отклонениях, обусловливающих неправильное развитие ЦНС, аномалиях развития головного мозга, а также под воздействием разных повреждающих факторов.
Среди многих факторов, повреждающих головной мозг, особо следует выделить гипоксию и родовую травму [2, 3]. В зависимости от выраженности имеющихся нарушений первые признаки заболевания могут быть выявлены непосредственно после рождения или через некоторое время при обращении к педиатру по поводу тех или иных изменений. Приобретенная энцефалопатия возникает на фоне тяжелых системных заболеваний, приводящих к развитию ишемии клеток головного мозга.
Клиническая картина
У детей с перинатальной энцефалопатией выделяют синдромы острого и восстановительного периодов. Клинические синдромы острого периода (у ребенка до 1 мес): коматозный, двигательных нарушений; общего угнетения ЦНС (вялость), гипертензионно-гидроцефальный, судорожный, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости. К синдромам восстановительного периода (у ребенка после 1 мес) относятся: церебрастенический, вегетовисцеральных расстройств, гипертензионно-гидроцефальный, судорожный, двигательных нарушений и задержка темпов развития (двигательного, психического и речевого).
При приобретенной энцефалопатии наиболее часто у пациентов встречаются следующие симптомы: головокружение; головные боли; раздражительность и неустойчивость психики; нарушение сна; шум в голове; снижение памяти; повышенная утомляемость; потеря способности к концентрации внимания; сужение круга интересов; склонность к депрессии или, напротив, к эйфории и расторможенности с отсутствием критики к своему состоянию; изменение личности; нарушение иннервации разных областей тела; тремор рук; расстройство координации движений; появление патологических рефлексов; снижение слуха и зрения; расстройства сознания; выявляются пирамидный, псевдобульбарный, амиостатический синдромы и постуральные расстройства. Все синдромы и симптомы как при врожденной, так и при приобретенной энцефалопатии присутствовать, конечно же, не будут, но может быть один, ведущий, или сочетание нескольких.
Принципы терапии
Выбор тактики лечения пациентов с энцефалопатией определяется характером основного заболевания, приведшего к поражению ЦНС. Только при коррекции сопутствующей патологии удается ослабить или даже устранить некоторые проявления энцефалопатии. Медикаментозное лечение направлено на уменьшение темпов прогрессирования заболевания, предупреждение дальнейшего повреждения мозговых сосудов и вещества мозга, улучшение и долгосрочную стабилизацию когнитивных функций, уменьшение аффективных расстройств, коррекцию других клинических проявлений заболевания. Основными принципами лечения хронической цереброваскулярной патологии является воздействие на факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, ожирение, курение), симптоматическое лечение и улучшение качества жизни пациентов (устранение неврологических и психопатологических синдромов). Кроме того, пациентам с таким диагнозом широко назначаются препараты из групп «оптимизаторов» мозгового кровообращения и нейропротекторов.
Нейропротективная терапия способствует защите пострадавшей группы нейронов, обеспечивает дальнейшее функционирование и направлена на сохранность внутринейронального обмена нейротрансмиттерных систем, которые во многом регулируются митохондриальным комплексом и всем генетическим аппаратом ядер нейронов [4].
Кортексин – это универсальный и эффективный нейропротектор, активно используемый неврологами России на протяжении последних 10 лет [5, 6]. Он представляет собой комплекс низкомолекулярных пептидов, выделенных из ткани головного мозга (серого вещества коры головного мозга – cortex) крупного рогатого скота (телят) и свиней, не достигших 12-месячного возраста [7]. Высокотехнологические методы очистки, используемые при получении Кортексина, обеспечивают абсолютную инфекционную и антигенную безопасность препарата [8]. Кортексин содержит микроэлементы, играющие важную роль в жизни нейронов, формировании механизмов нейропротекции и поддержании активности более 1 тыс. внутриклеточных белков и ферментов, регулирующих процессы клеточной динамики и апоптоза. Минеральные вещества (макро- и микроэлементы): медь (0,2129 мкг/10 мг), железо (2,26 мкг/10 мг), кальций (22,93 мкг/10 мг), магний (8,5 мкг/10 мг), калий (19,83 мкг/10 мг), натрий (643,2 мкг/10 мг), сера (152,65 мкг/10 мг), фосфор (91,95 мкг/10 мг), цинк (4,73 мкг/10 мг), молибден (0,0203 мкг/10 мг), кобальт (0,0044 мкг/10 мг), марганец (0,0061 мкг/10 мг), селен (0,0745 мкг/10 мг), алюминий (0,3104 мкг/10 мг), литий (0,0340 мкг/10 мг) [7, 9].
Кортексин имеет сложный механизм действия, запускающий множественные этапы, каскады нейропротекции, что позволяет воздействовать на широкий спектр патофизиологических процессов. Таким образом, Кортексин отличается от препаратов других фармакологических групп действием во всем диапазоне первичного нейропатогенеза, в то время как в большинстве случаев препараты действуют либо опосредованно, либо выборочно на отдельные звенья патогенеза.
В составе лекарственного препарата Кортексин присутствуют микроэлементы: литий способствует торможению высвобождения эксайтотоксичных аминокислот аспартата и глутамата. Нейрохимическое действие селена характеризуется торможением апоптоза и стимуляцией ангиогенеза; марганец активизирует синтез митохондриальной супероксиддисмутазы; цинк – эссенциальный микроэлемент, стабилизирующий функцию NMDA, ГАМК, ацетилхолиновых и DOPA-рецепторов.
Аминокислотный спектр препарата представлен 15 аминокислотами: аспарагиновая кислота (446 нмоль/мг), треонин (212 нмоль/мг), серин (268 нмоль/мг), глутаминовая кислота (581 нмоль/мг), пролин (187 нмоль/мг), глицин (298 нмоль/мг), аланин (346 нмоль/мг), валин (240 нмоль/мг), изолейцин (356 нмоль/мг), тирозин (109 нмоль/мг), фенилаланин (162 нмоль/мг), гистидин (116 нмоль/мг), лизин (253 нмоль/мг), аргинин и другие аминокислоты (202 нмоль/мг). Таким образом, на долю аспарагиновой кислоты приходится до 12%, а глутаминовой – около 15% от общего содержания аминокислот, входящих в состав Кортексина. Метионин в препарате не содержится [7, 9]. Следует отметить, что аминокислоты являются L-формами, т.е. левовращающимися молекулярными структурами, чем отличаются от аминокислот, синтезированных химическим путем (правовращающихся). Пространственные особенности поведения аминокислот Кортексина способствуют активному включению их в метаболизм нейронов.
Также в Кортексине содержатся витамины: водорастворимые – тиамин (витамин В1 – 0,08 мкг/10 мг), рибофлавин (витамин В2 – 0,03 мкг/10 мг), ниацин (витамин РР – 0,05 мкг/10 мг); жирорастворимые – ретинол (витамин А – 0,011 мкг/10 мг), a-токоферол (витамин Е – 0,007 мкг/10 мг) [7, 9]. Положительные эффекты препарата, как считается, объясняются уникальным комплексным действием полипептидов указанного аминокислотного состава, нейрохимической активностью макро- и микроэлементов, содержащихся в препарате, а также витаминов А, Е, В1 и РР [7].
Влияние Кортексина на функционально-биохимическое состояние ЦНС осуществляется как за счет восстановления баланса между возбуждающими (аспартат, глутамин, глутаминовая кислота) и тормозными (ГАМК, серин, глицин) аминокислотами-нейромедиаторами, так и в результате влияния содержащихся в препарате минеральных веществ на активность ферментов, регулирующих апоптоз, антиоксидантную систему и функциональное состояние дофаминовых, ацетилхолиновых нейрорецепторов [10]. Таким образом, Кортексин обладает выраженной метаболической активностью, опосредованно влияя на нормализацию обмена нейромедиаторов, регуляцию баланса тормозных/активирующих аминокислот и уровней серотонина и дофамина, оказывает ГАМКергическое действие, антиоксидантный эффект, участвует в нормализации биоэлектрической активности мозга. Тканеспецифические и нутрицептивные свойства Кортексина обеспечивают снижение спастичности и ригидности мышц.
Следует подчеркнуть, что в отличие от множества ноотропных препаратов Кортексин оказывает влияние на функциональное состояние иммунной системы. Известно, что при ишемических нарушениях, вызванных артериальной гипертензией и церебральным атеросклерозом, повышаются титры аутоантител к NMDA- и GluR1-рецепторам [11]. Под влиянием Кортексина уменьшаются титры аутоантител к NMDA- и GluR1-рецепторам [12, 13].
Исходя из сказанного видно, что механизм действия Кортексина обусловлен активацией пептидов нейронов и нейротрофических факторов мозга; оптимизацией баланса метаболизма возбуждающих и тормозных аминокислот, дофамина, серотонина; ГАМКергическим воздействием; снижением уровня пароксизмальной судорожной активности мозга, способностью улучшать его биоэлектрическую активность, нормализовывать иммунный статус, предотвращать образование свободных радикалов (продуктов перекисного окисления липидов).
Доказательная база
К настоящему времени накоплен значительный опыт применения Кортексина в лечении разных неврологических заболеваний у детей и взрослых. По данным российских исследований отмечена эффективность Кортексина при лечении ишемических и геморрагических инсультов, при черепно-мозговой травме (ЧМТ) и ее последствиях (в том числе при ЧМТ, полученной в реальных боевых условиях), энцефалопатиях различного генеза, психоорганическом синдроме, в составе комплексной терапии эпилепсии, при абстинентном синдроме, отравлениях психотропными препаратами, вегетососудистой дистонии, мигрени, сниженной способности к обучению, синдроме нарушения внимания с гиперактивностью, разных формах детского церебрального паралича (ДЦП).
В ряде открытых клинических и многоцентровых проспективных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований показаны безопасность и эффективность использования препарата как в остром, так и восстановительном периодах ишемического инсульта (ИИ) [14–17], доказана его эффективность при геморрагическом инсульте [18]. В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании продемонстрированы безопасность и эффективность 10-дневного курса терапии Кортексином в суточной дозе 20 мг (10+10 мг) по сравнению с плацебо [19].
Интересные данные получены в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с включением 272 больных в возрасте от 30 до 80 лет с ИИ в каротидной системе, произошедшим в первые 24 ч от развития заболевания. Исследование проведено в 7 региональных специализированных центрах по лечению сосудистой патологии [20]. Пациентов, удовлетворявших критериям включения и не имевших критериев исключения, после подписания формы информированного согласия методом простой рандомизации распределяли в одну из трех групп в соотношении 2:1:1. Больным 1-й группы (n=136) вводили внутримышечно Кортексин в дозе 10 мг 2 раза в сутки (утром и днем) в течение 10 дней, с повторным аналогичным курсом через 10 дней после 1-го. Больным 2-й группы (n=73) в течение первых 10 дней заболевания вводили Кортексин в дозе 10 мг 2 раза в сутки (утром и днем) в течение 10 дней, затем после 10-дневного перерыва вводили плацебо. В 3-й группе больные (n=64) получали плацебо двумя курсами продолжительностью 10 дней каждый, с кратностью введения, аналогичной 1 и 2-й группам.
Анализ динамики клинических показателей по шкале инсульта NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) показал достоверное (р<0,05) преобладание больных с выраженным регрессом неврологического дефицита (уменьшение суммарного балла на 5 и более или суммарный балл 2 и менее) в 1-й группе по сравнению со 2 и 3-й группами больных к 4-му визиту (60–70-е сутки инсульта). Различия в степени функционального восстановления нарушенных неврологических функций отмечались уже через 10 дней от начала введения исследуемого препарата между 1 и 2-й группами, получавшими Кортексин, и 3-й группой – плацебо. При этом в 1 и 2-й группах отмечалось достоверное преобладание больных с хорошим функциональным восстановлением по модифицированной шкале Рэнкина (1-я группа в сравнении с 3-й, р=0,004; 2-я группа в сравнении с 3-й, р=0,049), тенденция к большему баллу по индексу Бартел (1-я группа в сравнении с 3-й, р=0,077; 2-я группа в сравнении с 3-й, р=0,071). Подобные различия в степени функционального исхода по модифицированной шкале Рэнкина и индексу мобильности Ривермид сохранялись на 2-м визите между 1 и 3-й группами (р=0,021 и р=0,03 соответственно). После проведения второго курса терапии исследуемым препаратом (3-й визит, 35–40-е сутки инсульта) выявлены достоверные различия по модифицированной шкале Рэнкина между 1 и 3-й группами (р=0,01), по индексу повседневной активности Бартел – между 1 и 3-й группами (р=0,012), а также между 1 и 2-й группами (р=0,016). Результаты, полученные при анализе данных по индексу Ривермид, соответствовали таковым по индексу Бартел: различия между 1 и 3-й группами, а также между 1 и 2-й достоверно отличались в пользу 1-й группы, получавшей двойной курс Кортексина (р=0,009 и р=0,024 соответственно). Через 2 мес после перенесенного инсульта (4-й визит) в 1-й группе больных наблюдалось достоверно большее число лиц с наличием хорошего функционального восстановления по сравнению со 2 и 3-й группами, что свидетельствовало о стойком положительном эффекте, сохраняющемся в течение месяца после окончания второго курса Кортексина [20].
Осложнения постинсультного периода
Весьма актуальной является проблема постинсультной эпилепсии, ввиду того, что она является одним из нередких осложнений постинсультного периода [21–25] и оказывает существенное влияние на клиническую тяжесть неврологических и когнитивных нарушений после инсульта. Б.Г.Гафуров, Л.М.Зупарова проанализировали данные наблюдения и лечения 46 больных с постинсультной эпилепсией, базисная терапия у которых помимо сосудистых средств включала пролонгированную форму вальпроевой кислоты в средней дозе 15 мг/кг массы тела больного в сутки [26]. На этом фоне 29 больным к лечению добавлялся Кортексин в дозировке 10 мг/сут внутримышечно в течение 15 дней ежедневно (основная группа).
В ходе исследования отмечено, что средняя частота приступов, как в основной, так и в контрольной группе, в динамике сокращается. Вместе с тем, в основной группе больных, получавших Кортексин, уже спустя 1 мес средняя частота припадков сокращается статистически достоверно (на 33,58% от исходного, р<0,05), тогда как в контрольной группе – на 22,63% от исходного и носит недостоверный характер. К концу 2-го месяца после завершения лечения Кортексином в основной группе средняя частота приступов сократилась еще на 31,87% (р<0,01). В контрольной группе также отмечено дальнейшее сокращение частоты припадков (на 10,85%) по сравнению с предыдущими данными. В контрольной группе частота припадков достоверно сокращается по сравнению с исходными данными лишь спустя 2 мес базисной терапии (р<0,05). Межгрупповые сравнения показали, что в динамике степень сокращений частоты приступов как по данным исследований через 1 мес, так и через 2 мес в основной группе достоверно выше, чем в группе контроля.
Другим серьезным осложнением инсульта являются когнитивные расстройства (КР), которые ограничивают социальную адаптацию, в том числе трудовую деятельность и самообслуживание в быту, даже при отсутствии значительных двигательных нарушений [27, 28]. М.А.Евзельман и Н.А.Александрова провели исследование эффективности влияния длительного применения Кортексина на когнитивные нарушения у больных с ИИ, обследованы 80 пациентов с впервые развившимся ИИ, которые были разделены на основную группу (n=40; получали базовую терапию + 10 мг Кортексина 1 раз в сутки внутримышечно в течение 10 дней с повторным аналогичным курсом через 3, 6, 9 мес в течение года) и контрольную группу (n=40; получали только базовую терапию) [29]. Четырехкратный прием Кортексина в течение года у больных, перенесших ИИ, способствовал стабилизации и восстановлению когнитивных функций, а также минимизации вероятности развития постинсультных КР в течение всего восстановительного периода. В данной выборке КР по тесту MoСА (Montreal Cognitive Assessmnet) были выявлены у 27 (68%) и 32 (80%) пациентов от общего числа лиц в острый период ИИ, наблюдавшихся в основной и контрольной группах соответственно. Регресс КР в 1-й группе пациентов на фоне назначения Кортексина наблюдался на протяжении года, более интенсивно в ранний восстановительный период. Через 6 мес наблюдения КР определялись у 18 (45%) больных основной группы и у 33 (83%) – контрольной. К концу года КР регрессировали у 24 (60%) пациентов основной группы. В контрольной группе положительная динамика практически отсутствовала, КР к концу периода наблюдались у 34 (85%) пациентов, более того, имел место небольшой регресс когнитивного статуса.
Показано положительное влияние Кортексина в комплексе реабилитационных мероприятий у пациентов, имеющих стойкие постинсультные речевые расстройства в виде сенсорной и моторной афазии: восстановление речевой функции, особенно моторного компонента речи, происходит эффективнее на фоне использования Кортексина [30].
В плацебо-контролируемом слепом рандомизированном клиническом исследовании доказана высокая эффективность Кортексина при хронической ишемии головного мозга, где на фоне терапии препаратом, начиная с 5-го дня лечения, достоверно улучшаются когнитивные показатели у пожилых пациентов [16, 31–34]. В результате рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования доказано благоприятное действие Кортексина на нейропсихологический статус и постуральную устойчивость у больных дисциркуляторной энцефалопатией [35]. У данных больных на фоне лечения Кортексином наступает достоверное увеличение показателей выполнения нейропсихологических тестов, отражающих регуляторные когнитивные и нейродинамические функции. У пациентов улучшаются показатели зрительной памяти, сенсомоторные реакции, что свидетельствует об активизации внутри- и межполушарных взаимосвязей [36]. Следует отметить, что максимальное улучшение когнитивных и двигательных функций отмечается сразу после окончания курса лечения Кортексином. У больных через 1 мес после окончания введения препарата увеличивается оценка качества жизни по опроснику EuroQoL (с 0,42±0,16 до 0,53±0,18, p<0,05), повышается двигательная активность, улучшается сон.
Результаты клинического анализа применения Кортексина у больных с ЧМТ свидетельствуют о целесообразности применения препарата в схеме терапии, поскольку на фоне лечения у большинства из них отмечалось отчетливое улучшение неврологического статуса, двигательной активности, памяти, эмоционально-мотивационной сферы. Лабораторно подтверждено снижение повышенного титра аутоантител к NMDA- и глутамат-рецепторам в 1,5–1,7 раза, увеличение содержания серотонина, дофамина [11]. После курса лечения Кортексином у больных происходят восстановление зонального распределения a-ритма, ослабление выраженности ирритативной активности, увеличивается количество нормальных типов электроэнцефалограммы. Кортексин рекомендуется использовать курсами от 10 до 20 инъекций с интервалами 3–6 мес в зависимости от тяжести перенесенной ЧМТ, клинического синдрома. Рациональное и своевременное применение Кортексина при лечении последствий ЧМТ позволяет добиться полноценного восстановления, уменьшения последствий травмы и достичь максимальной психосоциальной реабилитации [37].
А.Г.Соловьев и Т.В.Елистратова при изучении терапевтической эффективности Кортексина (назначали в дозе 10 мг в день внутримышечно в течение 10 дней на фоне стандартной терапии) при хронической алкогольной энцефалопатии и хронической алкогольной полиневропатии в рамках открытого рандомизированного исследования при сравнении этих расстройств с полиневропатиями другого генеза (диабетической, профессиональной) показали, что после проведенного лечения Кортексином достоверно чаще, чем в группе сравнения, наблюдались снижение количества умеренных и выраженных когнитивных нарушений (p<0,01) и рост частоты встречаемости легких когнитивных нарушений (p<0,001). Также выявлялись уменьшение степени выраженности полиневропатии – двигательных и чувствительных нарушений (p<0,001) и снижение мозжечковой дисфункции (p<0,01) [38].
