Серотонинергическая медиация и суицид

Из всех нейротрансмиттерных систем исторически наиболее изучена в плане регуляции различных видов поведения и реализации эффектов психофармакологических препаратов. Характерно, что серотонин, столь важный регулятор различных видов поведения, является одним из минорных соединений в мозге. Фактически в мозге содержится 1%-2% всего серотонина, имеющегося в организме млекопитающих, а подавляющая его часть обнаруживается в экстраневральных структурах, что затрудняет использование показателей метаболизма серотонина для оценки состояния нервной системы. Весь метаболический оборот серотонина в нервной ткани существенно зависит от активного транспорта в мозг триптофана и связан с функциями триптофангидроксилазы, декарбоксилазы ароматических аминокислот и моноаминоксидазы (МАО), основным конечным метаболитом серотонина является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК). Эффекты серотонина связаны с функционированием его рецепторов, среди которых различают три основных семейства и множество субтипов. Большое значение для реализации нейрохимических эффектов серотонина имеет система его обратного захвата, обеспечивающая прекращение его эффектов и представленная группой белков-транспортеров. Серотонин-содержащие нейроны в мозге представлены рассеянно в коре и в агломерированном виде - в ядрах шва Варолиева моста и верхней части продолговатого мозга. Эти ядра относятся к филогенетически древним, вероятно очень важным для выживания структурам. Клеточные эффекты серотонина разнообразны, но в основном имеют ингибиторный, тормозной характер. Функция рецепторов включает как прямую регуляцию ионных каналов, так и многоступенчатую, связанную с G-белками и ферментами, их регуляцию.

Серотонинергическая система имеет отношение к различным видам социального поведения (пищевого, полового, агрессивного) и эмоциям. Нейроэндокринные ритмы, настроение, сон, аппетит и когнитивные функции модулируются серотониновой системой среднего мозга. Серотониновая система другой части мозга – префронтальной коры – нарушается при различных видах асоциального поведения (ауто- и экстероагрессия, убийство, инфантицид). Считается, что истощение серотониновой системы префронтальной коры обуславливает поведенческую расторможенность. Эта связь была подтверждена во множестве работ, использовавших различные методические и статистические приемы, в том числе, мета-анализ (Lester D., 1995, Mann J. et al., 1998). Многочисленные работы этого плана обобщены в обзорах (Mann J., Arango V.,1998, Mann J. et al.,1999).

из важных вопросов является следующий: в какой степени перечисленные изменения в серотонинергической медиации определяются генетической природой, а в какой степени они обусловлены стрессовыми влияниями среды. В этом плане интересными являются результаты исследований на приматах, выполненные Higley J.D. и соавт. (1993). Показано, что 5- 10% макак резус в популяции отличаются повышенной импульсивностью и агрессивностью, что сочетается со сниженным уровнем 5-ГИУК в СМЖ. Эти свойства являются генетически предопределенными, проявляются сразу после рождения и передаются, по-видимому, по материнской линии. В то же время, если детеныши, в том числе с нормальным метаболическим оборотом серотонина, воспитываются без матери, то в течение определенного времени они приобретают патологические черты и это также сопровождается снижением уровня 5-ГИУК. Таким образом, влияние микросоциального окружения накладывается на генетическую природу.

Метаболический оборот – достаточно грубый и слишком общий показатель для такого тонкого регулятора как серотонин. Существенными являются такие показатели, как состояние рецепторов серотонина и его трансмембранных транспортеров. Все эти параметры также являются объектом исследований в плане выявления связи с суицидальным поведением. Результаты связывания меченых аналогов серотонина с серотониновым транспортером плазматических мембран нейроцитов при суицидальном поведении многочисленны и противоречивы, что связано с разнообразием методических подходов и сложностью выявления кинетических различий в аутопсийном материале. Тем не менее, целый ряд исследований свидетельствуют о вовлечении серотонинового транспортера (чаще проявляющегося в снижении его сродства к серотонину) в формирование суицидальности, причем картина весьма неоднородна в различных отделах мозга (Mann J., Arango V., 1998). снижение уровня серотонина в тромбоцитах у психотических пациентов с суицидальным поведением по сравнению с психотиками, не склонными к суициду. (У лиц, совершивших попытки суицида. в тромбоцитах выявлено снижение связывания имипрамина и поглощения серотонина. Эти данные представляют интерес в плане дальнейшей разработки оценочных тестов, которые могут быть использованы для предикции суицида и, в то же время, дополняют представления о системной вовлеченности серотониновой системы в патогенез суицидальности. Другим подходом в плане поиска предикторов и оценки состояния серотониновой системы являются нагрузочные пробы, в которых используются метаболические блокаторы эффектов серотонина. В этом случае фиксируется какой-либо функциональный эффект серотонинергической системы, например, выброс в кровь пролактина или кортизола, которые контролируются серотонином. Так, у подростков в кризисном состоянии безысходности, с суицидальными попытками и пограничными расстройствами личности выявлен притупленный эффект фенфлурамина на высвобождение пролактина (Coccaro E.F. et al., 1989; Mann J., Arango V., 1998). У пациентов с большими депрессиями обнаружен ослабленный выброс кортизола в ответ на нагрузку фенфлурамином, причем у лиц с суицидальными наклонностями этот эффект был наиболее выражен (Cleare A.J. et al., 1996).

Подводя итог обсуждению роли серотониновой системы мозга в суицидальном поведении, можно отметить следующее. На сегодняшний день серотониновая система наиболее изучена с этих позиций, и все авторы сходятся в том, что дефицит серотонинергической медиации является важным механизмом суицидального поведения. В это понятие вкладывается снижение метаболического оборота серотонина, что сопровождается повышением числа и аффинности некоторых видов серотониновых рецепторов и снижением аффинности серотонинового транспортера нейроцитов, обеспечивающего обратный захват. Наиболее убедительные данные получены для префронтальной коры головного мозга, которая имеет отношение к контролю ряда наиболее релевантных поведенческих паттернов (агрессия, инфантицид у приматов). Иными словами, у жертв суицида и у лиц с высоким риском суицида, по-видимому, имеет место локальное снижение серотониновой медиации, сопровождающееся повышением активности соответствующих постсинаптических рецепторов. Одним из важных подтверждений этой точки зрения является эффективность антидепрессантов - блокаторов обратного захвата серотонина при депрессиях с суицидальными попытками. Остается много неясных вопросов о генезе данных проявлений – являются ли их причиной генетические факторы, или эти изменения возникают под влиянием внешней среды. Большинство авторов считают, что особенности серотонинергической медиации в мозге людей с суицидальными тенденциями в основном обусловлены генетическими факторами.

Согласно модели Манна, как уже упоминалось, можно представить себе, что некая генетическая черта, связанная с особенностями функционирования серотониновой системы, может подвергаться усилению (или ослаблению) под влиянием стрессовых (или благоприятных) факторов внешней среды. Может возникать эффект «переустановки» исходных метаболических показателей этой системы (за счет модификации экспрессии тех или иных генов) под влиянием внешних воздействий. Согласно модели Вассерман, наиболее важными внешними воздействиями являются негативные психотравмирующие события (особенно в детстве и подростковом возрасте). Накопление негативных стрессовых событий затрагивает не только сформировавшуюся нейробиологическую систему, но и за счет влияния на экспрессию «молчащих генов» формирует новые качества. В этом плане очень интересен цикл работ группы A. Caspi et аl. (Henry B. et al., 1996, Magdol et. el., 1997, Lynam D. Et. Al., 2000) опубликованных по итогам 17-летнего проспективного исследования, в ходе которого велось наблюдение за когортой детей по мере их взросления. Было показано, что склонность к агрессии, насильственным действиям и аутоагрессии (наряду с другими психопатологическими проявлениями) особенно сильно зависит от частоты неблагоприятных стрессовых жизненных ситуаций, которые испытывали наблюдаемые дети и подростки в ходе их жизненного цикла. Таким образом, не сила стресса, а его систематичность и персистирующий характер являются важными характеристиками. Это положение важно также в плане понимания роли других медиаторных систем и системы реализации стресс-реакции.