В составе Османской империи

Византийское правление

В 1262 году после поражения латинян при Пелагонии, Гийом II Виллардуэн был пленён войском Михаила VIII Палеолога. После трёхлетнего заключения в Константинополе, он был освобождён в обмен на передачу Византии крепостей Монемвасия, Мистра, Майна и Иеракион, но по возвращении пленника домой, папа Урбан IV освободил его от клятвы, в которой были оговорены условия освобождения. Гийом вновь появляется в Пелопоннесе с войском и предпринимает попытку вернуть себе бывшие владения. Узнав о приближении франков, жители окрестных поселений поднимаются на холм, под защиту крепости.

С этого момента начинается массовое заселение холма окрестными жителями и образование города. Первая застройка, ввиду бурных темпов строительства, носила хаотический характер. Улицы, зачастую, образовывались на основе существовавших горных тропинок. Крепость (цитадель) становится резиденцией императорского наместника, здесь же размещается гарнизон. Франкские укрепления были расширены. Вокруг поселения возводится крепостная стена, внутрь которой вело двое ворот: монемвасийские и нафплионские. Дорога, которая соединяла эти ворота делила город на две части. В одной сосредоточились дома знатных жителей, в другой — менее обеспеченных. Впоследствии, в XIII —XIV веках, была построена ещё одна оборонительная линия, разделившая ещё более разросшийся город на «верхний» и «нижний», занимающий две нижние трети холма.

Большое значение как военный и политический центр Мистра приобрела в период с 1316 по 1321, при назначении деспотом Мореи Андроника Асеня, сына изгнанного болгарского царя Иоанна III и Ирины, дочери Михаила VIII. Воспользовавшись внутренними смутами в Ахейском княжестве, он начал систематическое отвоевывание Пелопоннеса у франков. В итоге почти вся территория Пелопоннеса оказалась под властью правителей Мистры.

Правление Кантакузинов

В 1321 году Андроник Асень был отозван в столицу, и, очевидно, в это же время император Андроник II Палеолог, назначил правителем Мистры великого доместика Иоанна Кантакузина — будущего императора Иоанна VI.

После восшествия Иоанна Кантакузина на императорский престол, в 1347 году, правителем в Мистру был назначен его сын, Мануил. Несмотря на юный возраст (26 лет), Мануил положил конец междоусобной вражде местных феодалов, заключил мир с соседями-франками и даже пытался построить свой флот для охраны побережья Пелопоннеса от турецких пиратов. После смерти Мануила (10 апреля 1380 г.) городом в течение некоторого времени правил его старший брат Матфей. Сам Иоанн Кантакузин, будучи низложен и пострижен в монахи, закончил свои дни в Мистре. Здесь же он и был похоронен 15 июня 1383 г.

В 1382 году, ещё при жизни Иоанна Кантакузина и даже по его предложению, правителем Мистры был назначен Феодор (Феодор I) из династии Палеологов, четвертый сын императора Иоанна V.

После смерти Феодора (в начале 1407 г.) правителем Мистры стал его племянник, сын императора Мануила II, тоже Феодор (Феодор II). Завершающий период византийского правления в истории Мистры был ознаменован междоусобицами: между наследниками императора Иоанна VIII, между сторонниками турок и сторонниками латинян.

В январе 1443 года в Мистре был коронован последний византийский император Константин XI, погибший в 1453 году при защите стен Константинополя во время последней осады, закончившейся падением империи.

В составе Османской империи

В 1446 году османский султан Мурад II уничтожил византийские укрепления на Коринфском перешейке. Его преемник, Мехмед II, спустя семь лет после захвата Константинополя, 30 мая 1460 года, занял Мистру.

Венецианская республика избегала конфликта с турками, предпочитая торговать с ними. Так, ещё в 1355 году она заключила договор о защите Византии от любых врагов, исключая «Морат бея и его турок». В течение последующих 300 лет, между Венецией и Османской империей периодически возникали конфликты, в ходе которых Венеция постепенно теряла своё влияние в Средиземноморье.

В 1684 году римским папой Иннокентием XI в целях борьбы с Османской империей, была основана «Священная лига», состоящая из Священной Римской империи, Венецианской республики и Речи Посполитой. Позднее в 1686 году к лиге присоединилась Россия.

В 1687 году Мистра, вместе со значительной частью Пелопоннеса, была завоёвана армией, состоящей из венецианцев и германских наёмников под предводительством Франческо Морозини. На тот момент население города насчитывает около 40 000 человек. Новые хозяева Пелопоннеса поощряют развитие сельского хозяйства и местной промышленности. Тем не менее, они препятствуют развитию в отраслях, которые могут конкурировать с итальянским производством. Это особенно сказывается на Мистре, чье благосостояние в значительной степени связано с шелковой промышленностью.