Лекція №6.
Генні хвороби людини та методи їх діагностики.
Лекція №7.
Хромосомні хвороби людини та методи їх діагностики.
План
Класифікація спадкових хвороб.
Генні (молекулярні) хвороби.
Діагностика генних хвороб.
Пренатальна діагностика спадкової патології.
План
Хромосомні хвороби, зумовлені порушенням кількості чи будови хромосом аутосом.
Хромосомні хвороби, зумовлені порушенням кількості статевих хромосом.
Діагностика хромосомних хвороб.
Мультифакторіальні захворювання.
Пренатальна діагностика спадкової патології.
Класифікація спадкових хвороб.
Спадковими називають хвороби, етіологічними чинниками яких є мутації. Останні порушують життєво важливі функції організму, що і спричиняє захворювання.
Спадкові хвороби не слід путати з уродженими хворобами. Останні існують вже при народженні дитини. Вони можуть бути зумовлені спадковими і не спадковими чинниками. У той же час, значна частина спадкових хвороб виникає у більш пізньому віці.
Спадкові хвороби виникають внаслідок порушення структури гена, кількісних і якісних змін хромосом або функції генетичного апарату клітини, що визиває їх типи:
Моногенні або молекулярні, хромосомні, мультифакторіальні.
1. Моногенні хвороби зумовлені мутацією одного гена. Їх називають молекулярні, розвиток їх пов’язаний з продуктом одного гена (відсутність білка, ферменту або аномальна їх будова). Розрізняють аутосомно-домінантні, аутосомно-рецесивні, зчеплені з Х- хромосомою хвороби. До них відносяться і спадкові порушення обміну речовин (спадкові ензімопатії).
2. Хромосомні хвороби поділяються залежно від типу мутацій на синдроми, зумовлені числовими (поліплоїдії, анеуплоїдії) або структурними змінами (делеції, інверсії, дуплікації, транс локації) хромосом.
3. Мультифакторіальні (поліненні) захворювання – це захворювання зі спадковою схильністю, у ґенезі яких поєднуються взаємодія спадкових і зовнішніх факторів. Мультифакторіальні захворювання – це такі патологічні стани, для прояву яких необхідні дві умови:
1. Наявність спадкової схильності.
2. Несприятливі впливи зовнішнього середовища.
Моногенні хвороби.
Моногенні хвороби викликані порушенням обміну речовин, зокрема, амінокислот:
Фенілаланіну (фенілкетонурія), тирозину (алькаптонурія), метіоніну (гомоцистенурія), гістидину (гістидинурія) та інших амінокислот; вуглеводів: галактози (галактоземія), глікогену (глікогкнози); ліпідів: гіперліпопротеїнемії, сфінголіпідози; мінеральних солей: подагра, пароксизмальний параліч; сполучної тканини: хвороба Марфана, мукополісахарідози; ензімопатії ендокринної системи: адреногенітальний синдром, цукровий діабет, гіпотеріоз; ензімопатії панкрео-інсулярного гормоносинтезу: муковісцидоз, відсутність ензимів підшлункової залози, целіакія.
За типом успадкування виділяють:
Аутосомно-домінантні хвороби.
Хондродистрофія (ахондропластична карликовість) – загальне захворювання опорно-рухового апарату, зокрема, порушення росту епіфізарних хрящів трубчастих кісток, деформація основи черепа ті носової кістки.
Клінічні ознаки. У хворого формуються непропорційно короткі при нормальному тулубі і великих розмірах голови з опуклим лобом і сідлоподібним переніссям.
Синдром Марфана. У 1896 р. французький лікар Марфан описав 5-річну дівчинку з незвичайно тонкими і довгими кінцівками.
Клінічні ознаки. Хворі високого росту з довгими тонкими кінцівками. Характерні арахнодактилія (пальці павука), аневризма аорти, сколіоз, кіфоз, вузьке обличчя, клишоногість, а також відшарування сітківки, різні види грижі.
Аутосомно-рецесивні хвороби
Фенілкетонурія (ФКУ) зумовлена вродженим дефектом фенілаланінгідроксілази, внаслідок якого амінокислота фенілаланін не зазнає перетворень: тирозин-тироксин- меланін-адреналін. Фенілаланін (ФА) належить до незамінних амінокислот. Він надходить із продуктами харчування і не використовується для синтезу білка, а в нормі розпадається за тирозиновим шляхом. Дефіцит ферменту призводить до нагромадження фенілаланіну в рідких середовищах організму, де перетворюється на кетокислоти – сполуки токсичні, для нервової системи, особливо для клітин мозку та його кори. Фенілкетонурію вперше описав у 1934 р. лікар І. Феллінг.
Середня частота прояву ФКУ від 1:5000 – 1:15000. Понад 1% слов’ян є носіями мутантного гена. ФКУ успадковується аутосомно-рецесивно.
Клінічні ознаки. Дитина при народженні виглядає здоровою. Проте з перших тижнів життя у неї відмічається підвищена збудливість, посилені сухожилкові рефлекси, гіпертонус м’язів, тремтіння, судоми, блювання, пітливість, відчувається мишачий запах сечі і поту. На 4-5 місяці життя спостерігається затримка у розумовому й фізичному розвитку, мікроцефалія,збліднення шкірного покриву, депігментація волосся та райдужної оболонки ока. Фенотипові хворі – це блакитноокі блондини. Діти мляві, не реагують на оточення, затримується розвиток мовлення, частишують напади епілепсії. У нелакованих випадках розвивається олігофренія різного ступеня, включно до ідіотії.
Діагностика. На першому етапі діагностування ФКУ проводять експрес-діагностику за допомогою реактива Фелінга – 10% розчину хлорного заліза; на мокру пелюшку немовляти наноситься декілька крапель, і за появи синьо-зеленої плями діагностується ФКУ. На другому етапі діагноз підтверджують мікробіологічним тестом Гатрі.
Критеріями діагностики класичної ФКУ є:
· Рівень фенілаланіна (ФА) в плазмі більш 200 мг/л;
· Нормальний рівень у плазмі тирозину;
· Підвищення рівня в сечі метаболітів фенілаланіну;
· Знижена толерантність до фенілаланіну (навантажувальний тест).
Лікування. Дієтотерапія – припинення годування молоком та продуктами з високим вмістом фенілаланіну. Вміст фенілаланіну в їжі повинен бути ніж 21% вікової фізіологічної норми, що запобігає як патологічному прояву хвороби. Випускається велика кількість гідролізатів білка, частково чи цілком позбавлених ФА (Берлофен, Альбумоїд, Гіпофенат).
Якщо почати лікування до 3-го тижня життя, розумовий розвиток залишається нормальним. Тривалість лікування – до 6-8 річного віку. Дієту розширюють поступово. Далі раціон має обмежений вміст м’яса, виключені сир, яйця, рис. Контрольні тести проводять раз на тиждень до шести місяців, а до року 2 рази на місяць. Оптимальна кількість ФА в крові: у грудних дітей 2-3 мг% - 6-8 мг%, у старших – до 10%.
Муковісцидоз. Муковісцидоз зустрічається в Україні з частотою 1: 2500 новонароджених. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом.
Патологічні прояви викликані порушенням проникнення іонів хлору через мембрани епітеліальних клітин, що змінює фізико-хімічні властивості слизу ендокринних залоз. Утворюється густий, в’язкий секрет, застійні явища, фіброз, склероз в різних органах і тканинах організму дитини.
Класифікація:
1. Змішана форма (ураження дихальної і травневої системи).
2. Легенева форма.
3. Кишкова форма.
4. Печінкова форма з явищами цирозу.
5. Електролітна форма без респіраторних і кишкових порушень, зі слабким залученням підшлункової залози.
Клінічні ознаки. У перші тижні або місяці основним симптомом є кашель (коклюшеподібний), задишка, підвищена температура тіла, загальна слабкість. Найважчі ускладнення – абсцедуюча пневмонія, легенева кровотеча. Кишковий муковісцидоз пов’язаний з порушенням активності ферментів підшлункової залози, кишечнику й ураженням печінки, в період загострення хворі перебувають у важкому стані. У них виражений симптом недостатності всмоктування. Можливе випадання прямої кишки, цироз печінки, гіпотрофія.
При муковісцидозі порушується сольової обмін, що зумовлює надмірне потовиділення («солона дитина»), внаслідок підвищення концентрації натрію і хлору в поті, нігтях, волоссі.
Діагностика. При цієї хворобі застосовують біохімічні дослідження – визначають наявність трипсину в калі та пробу потових виділень на вміст натрію хлору. У нормі вміст становить у дітей – 20 мекв/л, у дорослих 45-мекв/л.
Лікування. При лікуванні призначають муковісцидозу призначають муколітики, панкреатичні ферменти, антибактеріальні препарати, ЛФК, масаж, метаболічну терапію.
