Выбор липолипидемических средств

Патогенез.

На протяжении XX столетия за изучение холестерина были присуждены 13 нобелевских премий. Повышенный интерес ученых к этой жироподобной субстанции явно не случаен.

Заслуга открытия холестерина всецело принадлежит французским химикам. В 1769 г. Пулетье де ла Саль получил из желчных камней плотное белое вещество («жировоск»), обладавшее свойствами жиров. В чистом виде холестерин был выделен химиком, членом национального Конвента и министром просвещения А. Фуркруа в 1789 г. И лишь в 1815 г. Мишель Шеврель, также выделивший это соединение, неудачно окрестил его холестерином («холе» — желчь, «стерол» — жирный). В 1859 г. Пьер Бертло доказал, что холестерин принадлежит к классу спиртов. Это обязывало иметь в химическом названии вещества суффикс «ол», поэтому в 1900 г. холестерин был переименован в холестерол. Однако в России осталось прежнее обозначение — «холестерин». Путаница в названиях химических веществ — дело обычное. Но изучение роли холестерина в организме привело к тому, что ничем другим, кроме как «холестериновым безумием», это не назовешь.

В начале XX в. несколько русских ученых во главе с Н.Н. Аничковым проводили эксперименты на кроликах, скармливая им пищу животного происхождения. Спустя какое-то время травоядные кролики от такого противоестественного рациона погибли в результате закупорки коронарных артерий. Отложения на стенках коронарных артерий содержали сгустки жира, холестерина и солей кальция («атероматозные бляшки»), напоминающие атеросклеротические повреждения сосудов человека. Был вынесен следующий вердикт: вещества, содержащие холестерин, приводят к возникновению атеросклероза. На волне этого открытия пошли разговоры, что холестерин — яд, что он смертельно опасен для организма. Его сочли главным виновником атеросклероза и тут же сформулировали постулат: чтобы уберечь себя от атеросклероза и заболеваний, им обусловленных, достаточно отказаться от продуктов, богатых холестерином.

Но вернемся к «плохим липидам», а именно к ЛПНП. Их метаболизм идет двумя путями. Первый — связывание с апо-В/Е-рецепторами печени, клеток надпочечников и периферических клеток, включая гладкомышечные клетки и фибробласты. В норме рецепторопосредованным путем из кровеносного русла удаляется около 75% ЛПНП. После проникновения в клетку частицы ЛПНП распадаются и высвобождают свободный холестерин. При избытке внутриклеточного холестерина он через взаимодействие с геном рецептора ЛПНП подавляет синтез рецепторов к ЛПНП, и наоборот, при низком уровне внутриклеточного холестерина синтез рецепторов к ЛПНП возрастает.

Альтернативный путь метаболизма частиц ЛПНП — окисление. Перекисно-модифицированные ЛПНП слабо распознаются апо-В/Е-рецепторами, но быстро распознаются и захватываются так называемыми скэвенджерами (англ. scavenger — мусорщик) — рецепторами макрофагов. Этот путь катаболизма (распада) ЛПНП, в отличие от рецепторзависимого пути, не подавляется при увеличении количества внутриклеточного холестерина. Продолжение этого процесса приводит к превращению макрофагов в переполненные эфирами холестерина пенистые клетки — компоненты жировых пятен. Последние являются предшественниками атеросклеротической бляшки, и за это липопротеиды низкой плотности считают «плохими» липопротеидами.

Механизм развития самого атеросклероза — это три главных направления:

- нарушение обмена липидов;

- изменение реологических свойств крови (состояние тромбоцитов и свертывающей системы);

- клеточные процессы.

Понимание патогенеза атеросклероза связано с генетически детерминированным дефектом конкретных генов. Речь идет о генах, обусловливающих образование и функцию рецепторов ЛПНП и ЛПОНП. Американские ученые Д. Гольдштейн и М. Браун за работы по изучению атеросклероза в 1973 г. получили Нобелевскую премию. Суть их открытия заключается в том, что атерогенные липопротеины ЛПНП имеют специфические рецепторы для своего катаболизма (ЛПНП-рецепторы). Дисфункция, или недостаток, этих рецепторов служит патогенетической основой для развития наследственных гиперлипидемий. К настоящему времени описано более 160 мутаций гена, кодирующего ЛПНП-рецептор. В мире насчитывается несколько миллионов больных с наследственными гиперхолестеринемиями (в США — около 516 тыс., в России — более 300 тыс. и т. д.). У больных с гетерозиготной формой ГЛП уровень холестерина нередко превышает 8-10 ммоль/л, и без лечения эти больные умирают в 4—5-й декаде жизни. Встречаемость этой патологии 1:500 в европейских популяциях. Самая редкая форма наследственной ГЛП — гомозиготная форма гиперхолестеринемии (встречаемость 1:1 000 000), когда ребенок получает по одному дефектному гену от своих родителей. Атеросклероз у этих больных развивается в раннем детском возрасте, и больные без лечения нередко погибают в возрасте 10—15 лет. Большое значение для понимания патогенеза и лечения больных с первичными гипертриглицеридемиями имело открытие особенностей метаболизма апобелка апо-Е и мутаций гена липопротеиновой липазы. Аполипопротеин апо-Е — один из ключевых регуляторов уровня липидов плазмы. Активность апо-Е рецепторов печени, в частности, определяет степень катаболизма триглицеридбогатых частиц, или ремнантов липопротеинов очень низкой и промежуточной плотности (ЛПОНП и ЛППП). Как показывают исследования последних лет, повышение в плазме крови уровня липопротеинов этих классов является ключевым звеном в развитии атеросклероза при сахарном диабете.

В сознании врача-практика атеросклероз как болезнь напрямую связывается с холестерином, точнее с его повышенным уровнем. Но здесь не все так прямолинейно (мы бы сказали — правильно). Сегодня в организме ни один серьезный патологический процесс не формируется без участия эндотелия. Так и при атеросклерозе: для возникновения болезни необходимо повреждение стенки сосуда (механическое, химическое или иммунологическое). Нарушение функции эндотелия могут вызвать многие факторы: гемодина мические (артериальная гипертензия), избыточный уровень гормонов (гиперинсулинемия), инфекции, токсичные соединения и др. Повреждение эндотелия вызывает адгезию тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток. Сама неполноценность стенки сосудов (повышенная проницаемость) у больных атеросклерозом носит генетически обусловленный характер. Процесс адгезии тромбоцитов сопровождается скоплением липидов с последующей пропиткой ими этих участков, местным увеличением синтеза глюкозоаминогликанов, локальным образованием коллагена и эластина. В местах, предрасположенных к формированию атеросклероза, происходит трансформация клеток. В этих областях сосудов вместо дифференцированных, четко отграниченных клеток эндотелия появляются крупные многоядерные клетки неправильной формы. Меняются и входящие в состав стенки сосуда гладкомышечные клетки — они увеличиваются в размерах, вокруг их ядер накапливается коллаген. Именно этот факт имеет большое значение в понимании процесса развития атеросклероза у больных с нормальным и даже пониженным содержанием холестерина в крови. Возможно, образование холестериновых бляшек — это патологическое развитие защитной реакции, направленной на устранение дефекта в стенке сосуда.

Повышение активности свертываемости крови обусловлено накоплением простаноида. Расстройство состояния тромбоцитов с их тромбоцитарным фактором нарушает процесс восстановления структуры эндотелия. Под влиянием простаноидов этот процесс сопровождается отложением нитей фибрина с последующей их кальцификацией с возможным развитием склероза, наслаивающимся на упомянутый клеточный процесс.

Для лучшего понимания развития атеросклероза нужно учитывать возможную патогенетическую роль персистенции интегративной вирусной Эпштейна-Барра инфекции, при которой геном вируса встраивается в хромосомы клеток хозяина и может передаваться вертикально (от клетки к клетке), а также горизонтально (от человека к человеку). Затем обсуждается значение таких факторов риска, как сахарный диабет II типа, гиперинсулинизм, вторичные гиперлипопротеидемии, холестериноз, дисгаммаглобулинемии; заболевания, обусловленные приемом лекарственных препаратов, в первую очередь ГКС, диуретиков, эстрогенов, β-адреноблокаторов.

Говоря о факторах, повреждающих стенки сосудов, нельзя не вспомнить о гомоцистеине. Гомоцистеин — это промежуточный продукт обмена незаменимой аминокислоты метионина. В норме гомоцистеин живет в организме очень короткое время и под воздействием фолиевой кислоты и витамина В12 рециклируется обратно в метионин или под влиянием витамина В6 превращается в следующий продукт обмена — цистотионин. Различные наследственные и приобретенные расстройства приводят к тому, что гомоцистеин не утилизируется, а накапливается в организме и становится для него опасным, вызывая ряд патологических эффектов. Но главное негативное его действие заключается в том, что он обладает цитотоксичностью и поражает внутреннюю стенку артерий — интиму, покрытую эндотелием. Образуются разрывы эндотелия, которые организм пытается чем-то закрыть. Вот для этого и используются холестерин и другие жирные субстанции. Как показали исследования американских ученых, холестерин является защитником, а не убийцей, как его до сих пор несправедливо называют. А вот с гомоцистеином все гораздо хуже — даже очень маленькое его количество может оказывать достаточно сильное действие на сосуды, поэтому нормы этого вещества для человека практически не существует, хотя и принято считать уровень гомоцистеина в крови натощак в диапазоне 5—15 мкмоль/л нормальным. Концентрация гомоцистеина в крови в 1000 раз меньше, чем холестерина, и повышение этого уровня всего на 20-30% может вызвать тяжелые последствия

Для лучшего понимания стратегии лечения атеросклероза, а правильнее его профилактики, упомянем еще один взгляд на проблему. Речь идет о микроэкологическом гомеостазе, изменения которого происходят не изолированно, а с нарушением биопленки. Это до сих пор еще полуабстрактное понятие представляет собой мукополисахаридную «перчатку», покрывающую всю кожу и все без исключения слизистые оболочки. Она предотвращает проникновение в ее нижние слои экзогенных микроогранизмов, поступающих с водой, пищей и т. д., а для эндогенных микроорганизмов является препятствием для адгезии и колонизации участков, им не свойственных. Биопленка слизистых оболочек человека состоит помимо экзополисахаридов микробного происхождения из микроколоний аутохтонной микрофлоры и муцина, секретируемого бокаловидными клетками. Биопленка является продуктом совместной деятельности организма и микрофлоры. Обладая многочисленными факторами специфической и неспецифической защиты, она, кооперативно взаимодействуя с внутрипросветной и пристеночной микрофлорой и макроорганизмом, защищает экосистему от патогенной микрофлоры (колонизационная резистентность).

С позиций клинической липидологии общепризнанные факторы риска атеросклероза (никотин, этанол, адреналин, норадреналин, серотонин и др.) уменьшают суммарную пористость эндотелия синусоидов, что приводит к прогрессированию дислипопротеидемии и липидного дистресс-синдрома в целом.

Таким образом, в регуляции липидного обмена ретикулоэндотелиальной системы печень играет далеко не последнюю роль. Другой не менее важной функцией клеток ретикулоэндотелиальной системы является способность к выделению эндотелиоцитами факторов, регулирующих кровоток и свертывание крови. При повреждении клеточных элементов ретикулоэндотелиальной системы резко усиливается экспрессия фактора Виллебранда, что потенцирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию к субэндотелиальному матриксу, т. е. потенцирует атерогенез.

Регуляция ретикулоэндотелиальной системы печени очень сложна, ее клетки легко переходят из одного функционального состояния в другое. Основной регуляторный механизм осуществляется путем примирования (кондиционирования) клеток Купфера. В реальной жизни в качестве примирующего стимула выступают липополисахариды эндотоксинов грамотрицательной микрофлоры толстой кишки. Стимулированные эндотоксином клетки ретикулоэндотелиальной системы печени вырабатывают большое количество различных цитокинов. При этом происходит торможение активности монооксигеназ в гепатоцитах, нарушается сложная кооперация клеток ретикулоэндотелиальной системы с гепатоцитами, что в итоге приводит к замедлению гидролиза эфиров холестерина в печени и их выведения вместе с холестерином в желчь. Эти патологические процессы акад. B.C. Савельев назвал липидным дистресс-синдромом (ЛДС) — системной патологической реакцией организма на основе нарушений липидного обмена в виде процессов, выходящих за рамки органа-мишени, способствующей возникновению новых или прогрессированию имеющихся заболеваний и сопровождающейся нарушениями различных функций печени, которая становится главным органом-мишенью. Основную роль в развитии морфофункциональных изменений печени играет ее ретикулоэндотелиальная система. Клетки кишечника не только синтезируют холестерин, но и продуцируют соединения, регулирующие его синтез в печени. Эти соединения (преимущественно белковой природы) оказывают как прямое воздействие на клеточный синтез холестерина, так и опосредованно, влияя на образование в печени желчных кислот. Снижение в просвете кишечного тракта холестерина и желчных кислот индуцирует образование особых веществ, которые через портальную циркуляцию стимулируют печеночный холестериногенез или превращение холестерина в другие биологически активные стерины, прежде всего желчные кислоты.

Клиническая картина.

Внешние признаки ДЛП: ксантелазмы на веках, липоидная дуга роговицы, туберозные и сухожильные ксантомы на разгибательных поверхностях кистей, локтевых и коленных суставов, ахилловых сухожилий, - чаще наблюдаются у больных с семейной ГХС или другими наследственными нарушениями липидного обмена. Желтоватое окрашивание ладонного рисунка характерно для больных с ГЛП III типа, а эруптивные ксантомы, рассеянные по всему телу, типичны для больных с комбинированной ГЛП. Однако у большинства больных с умеренной ГЛП внешние признаки нарушений липидного обмена отсутствуют.

Клинические проявления обусловлены локализацией атеросклеротической бляшки, степенью гемодинамических расстройств и вторичными осложнениями, прежде всего образованием тромба.

К факторам риска, способным повлиять на возникновение и течение атеросклероза, относят артериальную гипертонию, курение и рост ЛПНП («большая тройка»). При комбинации у больного всех трех указанных факторов риск умереть от коронарной катастрофы возрастает в 8 раз, при комбинации двух факторов — в 4 раза и при наличии одного из них — в 2 раза по сравнению с таковым у людей того же возраста без упомянутых факторов риска.

Диагностика атеросклероза складывается из установления генетической предрасположенности к нему и верификации зон отложения атеросклеротических бляшек, по клиническим проявлениям ИБС, поражениям сосудов головного мозга, почек, нижних конечностей и др. Для выявления атерогенной предрасположенности определяют наличие гиперхолестеринемии, дислипидемии, повышение уровня ЛПНП и ЛПОНП, тканевого холестерина (в коже).

Для оптимальной организации лечения больных атеросклерозом нужно иметь в виду характер дислипидемии. Для суждения об атерогенности липидного «зеркала» существуют специальные формулы. Самая простая и самая надежная — это соотношение АПО В и АПО А. При коэффициенте менее 1 атерогенность меньше, при коэффициенте более 1 атерогенность растет. Термин «гиперлипопротеидемия» означает любое повышение уровня липидов и ЛП в плазме. Для характеристики ГЛП пользуются классификацией ВОЗ.

1 фенотип характеризуется изолированным повышением ХМ. ХС и ТГ могут быть умеренно повышены. Этот фенотип ГЛП встречается редко и обычно не ассоциируется с развитием атеросклероза. Однако ремнанты, образующиеся в процессе гидролиза ХМ, могут быть атерогенными.

Для IIа-фенотипа характерно повышение концентрации ХС ЛПНП и ОХС, ТГ находятся в пределах нормы. Этот фенотип довольно распространен в популяции и тесно связан с развитием коронарного атеросклероза. При наследственных нарушениях липидного обмена IIа-фенотип диагностируется у больных с семейной и полигенной ГХС.

При IIb-фенотипе повышены концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП. У лиц со IIb фенотипом имеет место комбинированная ГЛП, так как повышены концентрации ОХС и ТГ. Это распространенный и атерогенный тип ДЛП. В случаях первичной ГЛП IIb-фенотип наблюдается чаще у больных с семейной комбинированной ГЛП. Нередко комбинированная ГЛП служит проявлением вторичных нарушений липидного обмена.

III фенотип проявляется повышением ЛППП и как следствие ХС и ТГ. Это довольно редкий вид нарушений липидного обмена, он часто ассоциируется с фенотипом Е2/2 апобелка Е, при котором рецепторы печени хуже, нежели при других фенотипах апоЕ, связывают ЛППП. III фенотип обычно встречается при определенных метаболических нарушениях, в частности у больных с МС и СД. При подозрении на III фенотип существенным подспорьем в диагностике является электрофорез сыворотки крови в агарозном геле. На электрофореграмме в этом случае появляется характерная широкая бета-полоса, отражающая высокое содержание в крови ЛППП. Носители III фенотипа, страдающие вышеуказанными метаболическими расстройствами, имеют высокий риск развития атеросклероза.

Для IV фенотипа характерна повышенная концентрация ЛПОНП и ГТГ. Это распространенный тип ДЛП, он встречается у 40% больных с нарушениями липидного обмена. IV фенотип может быть отражением семейной ГТГ, а также частым проявлением вторичных нарушений липидного обмена. В комбинации с низкой концентрацией ХС ЛПВП этот фенотип обладает высокой атерогенностью.

V фенотип встречается редко. Он характеризуется одновременным повышением концентрации ХМ и ЛПОНП, а также ГТГ и умеренным увеличением содержания ХС. Обычно нет четкой связи между V фенотипом и развитием атеросклероза. Однако выраженная ГТГ, которая сопутствует этому фенотипу, опасна развитием острого панкреатита.

Классификация ВОЗ не учитывает фенотип, для которого характерно избирательное снижение ХС ЛПВП (гипоальфалипопротеидемия). Этот фенотип чаще наблюдается у мужчин и сопровождается поражением коронарных и церебральных сосудов.

Важно отметить, что приведенная классификация не дает возможности поставить диагноз заболевания, вызвавшего ДЛП, однако позволяет врачу установить степень ее атерогенности.

Для оценки липидного профиля определяют ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП; последний рассчитывается по формуле Фридвалда при концентрации ТГ, не превышающей 4,5 ммоль/л (400 мг/дл):

ХС ЛПНП = ОХС {ХС ЛПВП+ (ТГ/2,2)} в ммоль/л.

ХС ЛПНП = ОХС {ХС ЛПВП+(ТГ/5)} в мг/дл.

При более высокой концентрации ТГ ХС ЛПНП определяется методом препаративного ультрацентрифугирования. В сомнительных и не совсем ясных случаях для уточнения фенотипа ГЛП используют электрофорез ЛП сыворотки.

В соответствии с третьим пересмотром Европейских рекомендаций по профилактике ССЗ в клинической практике следующие значения липидов и ЛП считаются нормальными.

У больных ИБС и ее эквивалентами (периферический атеросклероз, атеросклероз сонных артерий, аневризма брюшного отдела аорты, СД) ОХС должен быть < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл), а ХС ЛПНП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). Отношение (ОХС - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП (коэффициент атерогенности), предложенное академиком А. Н. Климовым в 1995 г., является чувствительным показателем наличия и прогрессирования атеросклероза, а также адекватно проводимой гиполипидемической терапии. Это отношение у больных или лиц, предрасположенных к ССЗ, не должно превышать 4.

В основе прогрессирования и обострения атеросклероза - постепенное увеличение размеров липидных бляшек, появление новых в ранее не измененных артериях; внутрисосудистое тромбообразование, которое также участвует в формировании атеросклеротической бляшки и может привести к внезапной окклюзии сосуда. В последние годы доказано, что толщина бляшки (а следовательно, и степень сужения просвета сосуда) может уменьшаться. Такая регрессия атеросклероза происходит как спонтанно, так и под влиянием лечения. В связи с этим чрезвычайно важна визуальная информация о структуре и функции сосудов. К методам получения изображения сосудов и оценки их функционального состояния относятся рентгенологический, ультразвуковой, ядерно-магнитный, радионуклидный, томографический и др.

Рентгеноконтрастная ангиография на протяжении многих лет остается «золотым стандартом» среди методов исследования сосудов. Однако не потеряла своего значения и обычная рентгеноскопия органов грудной клетки. В частности, рентгеноскопия с электронно-оптическим усилением и прицельная рентгенография позволяют выявлять очаги кальциноза в артериях сердца (один из характерных признаков коронарного атеросклероза).

Магнитно-резонансная ангиография позволяет селективно визуализировать сосудистые структуры в трехмерном формате с точностью до мельчайших деталей, а с использованием специальных методик можно количественно определить кровоток и его направление.

Ультразвуковая диагностика (УЗД) сердца и сосудов используется для линейного В-сканирования сонных артерий, позволяет оценить протяженность и степень стенозирования сосуда, форму атеросклеротических бляшек, их положение, морфоструктуру, плотность фиксации к сосудистой стенке. С помощью каротидной и транскраниальной допплерографии можно определить характер кровотока и, что особенно важно, изучить церебро-сосудистые реакции при различных функциональных стресс-тестах.

Бостонские кардиологи апробировали новый метод визуальной диагностики атеросклероза, разработанный сотрудниками фирмы Guidant Corporation. В артерию больного вводят тонкий оптоволоконный кабель, через который врач наблюдает ее внутреннюю выстилку. Проведенные в больнице штата Массачусетс испытания показали, что эндоскопический осмотр сосудистого эндотелия позволяет намного точнее судить о характере жировых отложений и вероятности образования тромбов, нежели ультразвуковое обследование. Эта процедура занимает не более пяти минут и не вызывает никаких осложнений.

Для суждения об информативности динамики липидного спектра эксперты Национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ) США ограничиваются исследованием ХС ЛПНП, оставляя определение уровня ОХС для целей скрининга и первичной профилактики атеросклероза.

Лечение.

Вопрос сложный. Очень смущает чрезмерный прессинг антихолестериновой политики при атеросклерозе. Оставим в стороне демагогические заявления вроде тех, что разговоров гораздо больше, чем действенных результатов. Такое уже стало привычным. Для нас убедительны сомнения в безупречности как терапии статинами, так и погони за холестерином как единственным злом, потому что авторы своими глазами видели тяжелые нежелательные проявления терапии статинами. Попробуем назвать некоторые «эффекты» активной терапии ГЛП. Так, группа американских ученых доказала, что пациенты, у которых удавалось снизить уровень холестерина, чаще других попадали в аварии со смертельным исходом, кончали жизнь самоубийством, становились жертвами насилия. Похоже, что низкое содержание холестерина повышает агрессивность человека и он становится безрассудным. В журнале «Ланцет» опубликованы материалы, в которых показано, что старики с низким содержанием холестерина впадают в меланхолию в три раза чаще, чем их ровесники, у которых холестерин в норме. Нужно иметь в виду, что холестерин является своеобразным сырьем для производства всех стероидных гормонов, включая и половые стероиды. То есть бесхолестериновая диета несомненно скажется на сексуальной активности. Бесхолестериновое питание у детей нарушает нормальное деление клеток и скажется на их нормальном росте. И наконец, женщинам детородного возраста стремиться уменьшать уровень холестерина в крови вообще бессмысленно. Дело в том, что женские половые гормоны обладают антиатерогенным эффектом, т. е. исключают отложение холестерина на стенках сосудов. Так что женщины этого возраста вполне защищены от атеросклероза без нашего участия.

Сказанного достаточно. На наш взгляд, разумный взвешенный подход как к диете, так и к лекарственной терапии должен возобладать на всех этапах оказания помощи больным атеросклерозом.

Диета.

Стремление к бесхолестериновому питанию в США стало чуть ли не национальным видом спорта, но, несмотря на то что холестерину была объявлена настоящая война, число посетителей «Макдоналдсов» не уменьшилось. Среднестатистический американец не изменил традициям американской национальной кухни, которая впитала в себя все лучшее от поваров всех рас и национальностей США. А еда, как известно, бывает или вкусной, или полезной. Связь между уровнем холестерина в пище и его концентрацией в крови кажется очевидной, но, несмотря на многочисленные исследования, она до сих пор не доказана. Более того, неоднократно доказано противоположное: холестерин, поступающий с пищей, и холестерин, накапливающийся в атеросклеротических бляшках, — это два совершенно разных холестерина.

Основные требования липидонормализующей диеты: снизить потребление жира до 30% от общего количества потребляемых калорий (2000 калорий); соотношение полиненасыщенных жиров к насыщенным должно составлять 1:5. Источником полиненасыщенных жирных кислот (линолевой кислоты) являются подсолнечное, кукурузное и соевое масла, а также рыбий жир. Потребление ХС — менее 300 мг/день; повысить потребление растворимых волокон до 10—25 г в день, растительных стеролов/станолов до 2 г в день. Добавление соевого белка в мясной фарш снижает уровень холестерина и ЛПНП. Аналогичный эффект у фитостерола в качестве добавки к маргарину, фаршу. Следует настоятельно рекомендовать больным включать в диету больше морской рыбы, в жире которой содержится много омега-3-и омега-6-полиненасыщенных жирных кислот, овощей и фруктов, богатых естественными антиоксидантами и витаминами.

Рекомендуя антихолестериновую диету, почему-то забывают, что атеросклероз бок о бок идет рядом с тяжелой ИБС, сахарным диабетом 2-го типа, АГ, ожирением. Искусственно разрывая эти болезни, мы оказываем медвежью услугу врачу. Учитывая требования к диете при названных заболеваниях, нужно требовать соблюдения низкокалорийного бессолевого сбалансированного питания, максимального насыщения витаминами (с рынка, а не из аптеки) и микроэлементами.

Больному рекомендуется:

- снизить вес до оптимального: для оценки оптимального веса можно пользоваться показателем ИМТ = вес в кг/рост в м2). Нормальный ИМТ находится в пределах 18,5 — 24,9 кг/м2. В настоящее время для оценки избыточного веса или ожирения прибегают к измерению ОТ. В норме у мужчин ОТ не должна превышать 94 см, у женщин — 80 см. Превышение ОТ у мужчин свыше 102 см, у женщин 88 см — показатель абдоминального ожирения;

- повысить физическую активность: 3—5 раз в неделю совершать пешие прогулки в темпе, позволяющем достичь ЧСС до 60—70% от максимально допустимой для данной возрастной группы;

- прекратить курение: врач должен убедить больного прекратить курение, используя для это го все необходимые аргументы;

- часто обсуждается вопрос о влиянии алкоголя на липидный профиль и возможности его назначения с целью коррекции нарушений липидного обмена. Можно рекомендовать больному принимать алкоголь в следующих дозах: водка,
или коньяк, или виски — 45—50 мл в день, вино столовое красное или белое — 150 мл в день. Из перечисленных напитков вино предпочтительнее, поскольку исследования показали, что в странах, где население потребляет в основном красное вино, смертность от ССЗ ниже, нежели в странах, где предпочтение отдают крепким спиртным напиткам или пиву.

Лекарственная терапия.

Говорить о том, что терапия обязана быть комплексной, наверное, не надо. Ее липолитическая составляющая должна преследовать цель снижения ХС ЛПНП, затем повышение ХС ЛПВП и, наконец, снижение ТГ.

Ингибиторы ГМ Г-КоА-редуктазы (статины) — основные гиполипидемические средства. Статины являются ингибиторами фермента ГМГ-КоА редуктазы, одного из ключевых ферментов синтеза ХС. В результате снижения внутриклеточного содержания ХС печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности; последние распознают, связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы ЛПНП, таким образом снижая концентрацию ХС в крови за счет снижения уровня ХС ЛПНП. Наряду с гиполипидемическим действием статины обладают плейотропными эффектами, не связанными только с гиполипидемической активностью. Показано положительное влияние статинов на функцию эндотелия, на снижение С-реактивного белка — маркера воспалительной реакции в сосудистой стенке, на подавление агрегации тромбоцитов, на пролиферативную активность и др.

В настоящее время в России используются следующие препараты группы статинов: ловастатин (Mevacor), симвастатин (Zocor), правастатин (Lipostat), аторвастатин (Liprimar), флувастатин (Lescol). Первые статины (ловастатин, симвастатин и правастатин) были выделены из культуры пенициллиновых грибов и грибов Aspergillus terrens, флувастатин и аторвастатин — синтетические препараты. Статины различаются по своим физико-химическим и фармакологическим свойствам: симвастатин и ловастатин более липофильны, в то время как аторвастатин и правастатин более гидрофильны, а флувастатин относительно гидрофилен. Эти свойства обеспечивают различную проходимость препаратов через клеточные мембраны, в частности печеночных клеток. Ловастатин и симвастатин поступают в печень в виде закрытых лактоновых форм и только после первого прохождения превращаются в активную форму открытой кислоты, которая действует как ингибитор ГМГ—КоА редуктазы. Все другие препараты поступают в организм непосредственно в виде формы открытой кислоты. Период полувыведения статинов не превышает 2 ч, за исключением аторвастатина, период полувыведения которого превышает 12 ч, с чем, вероятно, связано его более интенсивное влияние на снижение ХС и ХС ЛПНП. Побочные эффекты при применении статинов возникают редко и в основном сводятся к появлению миопатий. Частота возникновения миопатии возрастает при комбинированном применении статинов с никотиновой кислотой и фибратами. Статины противопоказаны при беременности, так как для нормального развития плода необходим холестерин.

Как правило, статины назначают однократно в вечернее время, после ужина, ввиду того что синтез ХС наиболее интенсивно происходит в ночное время. Дозировка статинов, порядок их назначения представлены в табл. 72 (приложение).

Лечение начинают с небольшой дозы любого из перечисленных препаратов (5—10 мг), постепенно повышая ее до той, при которой удается достичь целевого уровня ХС ЛПНП. Средняя терапевтическая доза для большинства статинов составляет 20—40 мг в сутки. К назначению максимальной суточной дозы статинов обычно прибегают в случаях высоких значений ХС, главным образом у больных с семейной ГХС, ввиду того что прием повышенной дозы статина опасен развитием серьезных побочных эффектов: миопатии, рабдомиолиза. Статины снижают ХС ЛПНП на 20-60%, ТГ - на 10-40% и повышают уровень ХС ЛПВП на 5—15%. Длительное применение статинов, не менее 5 лет, снижает частоту смертельных исходов от ИБС и других ССЗ на 25-40%.

Статины хорошо переносятся, однако их прием может сопровождаться побочными реакциями в виде болей в животе, метеоризма, запоров. Повышение уровня печеночных ферментов: АЛТ, ACT, γ-ГТП наблюдается у 0,5—1,5% больных при приеме статинов. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статинов следует прекратить. В случаях более умеренного повышения ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата. Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином, например вместо аторвастатина назначить флувастатин или правастатин.

Редко (0,1—0,5%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах, сопровождаются повышением уровня КФК более чем в 5 раз и требуют отмены препарата. Наиболее опасное осложнение терапии статинами — рабдомиолиз или распад мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев. Осложнение сопровождается повышением уровня КФК более чем в 10 раз и потемнением цвета мочи из-за миоглобинурии. При развитии рабдомиолиза прием статинов необходимо немедленно прекратить.

Анионообменные смолы (секвестранты желчных кислот). Это активные гипохолестеринемические средства, снижающие содержание ХС в крови за счет ХС ЛПНП. К секвестрантам желчных кислот относятся холестирамин (квестран, кванталан и др.) и колестипол (колестид). Оба лекарства представляют собой нерастворимые в воде порошки, которые размешивают в какой-нибудь жидкости (воде, соках, супе и т. д.). Холестирамин принимают обычно во время еды по 4—24 г/сут. Эквивалентные дозы колестипола — 5—30 г/сут. При назначении 8—16 г холестирамина и 10—20 г колестипола, т. е. их малых и средних доз, препараты принимают 2 раза в день по 4—8 и 5—10 г соответственно. Высокие суточные дозы — 24 г холестирамина или 30 г колестипола — делят на 3 приема. Гипохолестеринемический эффект секвестрантов желчных кислот проявляется обычно через 1 мес лечения.

Побочные эффекты препаратов связаны с их влиянием на кишечник. Препараты не всасываются из желудочно-кишечного тракта; при их применении возможно появление вздутия живота, диспепсии, поноса или запора.

Никотиновая кислота обладает широким спектром действия на липиды и ЛП крови, но в основном является гипотриглицеридемическим агентом. Кроме того, никотиновая кислота способна повышать содержание в крови ХС ЛПВП. Начинают прием никотиновой кислоты с минимальной дозы (0,03 г), постепенно наращивая ее до максимально переносимой. Лучше переносится препарат эндурацин (никотиновая кислота, помещенная в восковую матрицу). Постепенное высвобождение действующего вещества устраняет многие побочные эффекты. Эндурацин назначают в дозах 250—2000 мг/сут.

Побочные эффекты: обратимое нарушение функций печени, рост активности аминотрансфераз. Возможны обострения хронических заболеваний ЖКТ, в частности пептических язв, развитие гипергликемии и повышение содержания мочевой кислоты. В настоящее время никотиновую кислоту в комбинации с анионообменными смолами используют при наследственной гиперхолестеринемии.

Фибраты (гемфиброзил, бензафибрат) оказывают преимущественно гипотриглицеридемическое действие. Они увеличивают активность фермента липопротеинлипазы, который расщепляет ЛПОНП, умеренно снижают концентрацию ХС ЛПНП и повышают ХС ЛПВП. Являются препаратами выбора при повышенном уровне триглицеридов в плазме крови, когда имеется риск развития панкреатита. Применяют гемфиброзил в дозе 900-1200 мг/сут (по 450-600 мг 2 раза). Принимать препарат рекомендуется минут за 30 до еды (т. е. до завтрака или ужина).

Побочные действия. Гемфиброзил способен вызывать миозит, камнеобразование в желчевыводящих путях, увеличивать активность ферментов печени, действие непрямых антикоагулянтов, вызывать различные желудочно-кишечные расстройства, диспепсию, боли в животе и даже мерцательную аритмию.

Пробукол (лорелко, фенбутол) снижает уровень холестерина ЛПНП (на 10-15%) и ЛПВП. Пробукол активирует нерецепторный путь удаления из крови ЛПНП, поэтому он способен снижать содержание холестерина в крови у больных, не имеющих рецепторов к ЛПНП, т.е. при гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии. Применяется пробукол в дозе 1000 мг/сут (по 500 мг 2 раза во время еды). Полностью влияние препарата на липиды и ЛП проявляется не ранее 2 мес лечения. Он хорошо растворяется в жирах и очень долго сохраняется в жировой ткани, постепенно выделяясь в кровь. Поэтому его действие сохраняется в течение длительного времени (до 6 мес) после прекращения лечения. Пробукол может быть использован в комбинации практически со всеми гиполипидемическими средствами.

Побочные эффекты связаны прежде всего с возможностью удлинения интервала Q-T ЭКГ, что чревато возникновением опасных для жизни желудочковых аритмий.

Эзетрол — новый препарат, способный блокировать всасывание холестерина на уровне тонкой кишки, что приводит к уменьшению поступления холестерина из кишечника в печень, снижению уровня холестерина в системном кровообращении и в конечном итоге препятствует развитию атеросклероза сосудов. (Напомним, что статины подавляют синтез холестерина в самой печени.) Уже после 2 недель лечения эзетролом абсорбция холестерина в кишечнике снижается на 54%. Назначение эзетрола вместе с любым статином обеспечивает блокирование 2 источников холестерина (в кишечнике и в печени), что позволяет добиваться эффективного контроля холестеринемии. Препарат выпускается в таблетках по 10 мг, в упаковках по 7 и 14 таблеток. Принимается по 10 мг однократно в день.

Показания: первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная). Назначается в виде монотерапии (в качестве дополнения к диете), в составе комбинированной терапии со статинами, в качестве дополнения к диете (при неэффективности монотерапии статинами). Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: в комбинации со статинами как дополнение к диете (пациенты могут также получать дополнительное лечение, в том числе аферез ЛПНП). Гомозиготная ситостеролемия: вспомогательная терапия к диете.

Омакор — первый и единственный лекарственный препарат в мире, состоящий из высокоочищенных и высококонцентрированных омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) — эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК). Кроме основных активных составляющих (ЭПК и ДГК) омакор содержит альфа-токоферол (витамин Е) в качестве консерванта и стабилизатора двойных связей в полиненасыщенных жирных кислотах. Омакор обладает антиаритмогенным, антитромбогенным, липидмодулирующим эффектами. При эндогенной гипертриглицеридемии используется в качестве дополнения к диете при ее недостаточной эффективности: при типе IV— в качестве монотерапии, при типах IIb/III (в случае, когда концентрация триглицеридов остается высокой) — в комбинации со статинами.

Тактика лечения.

Начинать терапию нужно с установления жесткой диеты. Лекарственная терапия по рекомендации ВОЗ должна начинаться при содержании холестерина в плазме крови более 249,0мг/дл (6,5 ммоль/л) для лиц, имеющих 2 фактора риска, и более 220,0 мг/дл (5,7 ммоль/л) при наличии ИБС и 2 факторов риска.

Кроме того, при дислипидемиях показаны фосфолипидные препараты (эссенциале по 2 капсулы 3 раза в день или по 10 мл в/м 1 раз/сут, курс 3 нед); витамин Е и бета-каротин — антиоксиданты, понижающие риск развития изменений венечных артерий сердца путем защиты ЛПНП от свободнорадикального окисления. Применяются препараты, улучшающие реологию крови (дезагреганты, антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов) (подробнее об этих препаратах — см. главу «ИБС»).

 

Выбор липолипидемических средств

 

Вид дислипопротеидемии	Препараты
Гиперхолестеринемия	Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы
Гиперхолестеринемия при неэффективных ингибиторах ГМГ-КоА-редуктазы	Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы + анионообменная смола. При необходимости добавить никотиновую кислоту
Гипертриглицеридемия* (может сочетаться с низким уровнем холестерина ЛПВП или высоким уровнем мелких плотных ЛПНП)	Производное фиброевой кислоты. При сопутствующем повышении уровня липопротеида(а) можно начинать с никотиновой кислоты
Липидная триада*	Ингибитор ГМК-КоА-редуктазы + производное фиброевой кислоты или ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы + никотиновая кислота
Изолированное снижение холестерина ЛПВП	Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы при пограничном или высоком уровне холестерина ЛПНП. Никотиновая кислота при нормальном уровне холестерина ЛПНП. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы + никотиновая кислота, если при монотерапии не удается достичь желаемого уровня холестерина ЛПВП

 

*Гипертриглицеридемия, высокий уровень ХС ЛПНП, низкий уровень ХС ЛПВП.

 

Лечебные воздействия необходимо ориентировать по 4 основным направлениям:

- нормализация липидного метаболизма;

- восстановление нарушенных метаболических функций печени;

- активизация функций ретикулоэндотелиальной системы;

- устранение дисбиоза толстой кишки.

Все они в равной степени важны, и выделить какое-то одно из них невозможно из-за тесной метаболической кооперации всех этих нарушений.

В связи с этим применение большого количества препаратов нецелесообразно и небезопасно, особенно явно это прослеживается при использовании препаратов, блокирующих синтез холестерина в печени. Ее нарушенные ферментативные системы, разбалансированность механизма контроля их функций вследствие изменения кооперации в системе микробиота — ретикулоэндотелиальная система — гепатоцит не оставляют надежд на достижение положительного метаболического эффекта.

В решении этой проблемы мы выделяем три кардинальные задачи — восстановление процессов синтеза желчи в печени и ее поступление в кишечник, активизация ретикулоэндотелиальной системы печени и нормализация микробиоценоза кишечника. Они успешно реализуются при длительном использовании растительных комбинированных гепатопротекторов, нового уникального активного энтеросорбента ФИШант-С и пробиотиков. Комплекс этих препаратов отличается абсолютным отсутствием гепатотоксического эффекта, что очень важно со всех позиций.

Клиническая эффективность и абсолютное отсутствие осложнений при лечении масляно-пектиновой эмульсией ФИШант-С объясняется, с одной стороны, ее нейтральными для организма компонентами (белое масло, пектин и агар-агар), а с другой — способностью восстанавливать нарушенный физиологический баланс холестерина с помощью блокады энтерогепатической циркуляции желчных кислот, активной энтеросорбции экзогенных токсинов и эндотоксина и нормализации микробиоценоза кишечника.

ФИШант-С представляет новый класс лечебных средств в виде сложной активной многокомпонентной микроэмульсии (размер мицеллы около 0,1 мкм), термодинамически устойчивой в кислой и щелочной средах, обратимой в присутствии желчных кислот. Она не участвует в метаболизме, не всасывается в ЖКТ, имеет высокую поверхностную энергию, структурную упорядоченность, определенную ориентацию и организацию надмолекулярных образований.

Препарат абсолютно нейтрален для организма, хорошо эвакуируется из ЖКТ, не токсичен, не травмирует слизистые оболочки, не изменяет рН химуса и среды нахождения, не нарушает метаболизм организма.

ФИШант-С обладает свойствами «активного» энтеросорбента, активизирует и восстанавливает многочисленные метаболические процессы.

В большинстве случаев адекватное медикаментозное лечение в сочетании с диетой позволяет добиться улучшения липидных показателей. Однако если активные терапевтические способы борьбы с дислипидемией бессильны либо не переносятся пациентом, приходится прибегать к радикальным методам лечения. Это — экстракорпоральное удаление липидов, частичное илеошунтирование, портокавальное шунтирование и трансплантация печени. Современными методами коррекции тяжелых дислипидемий являются гемосорбция с применением неселективных угольных адсорбентов, иммуносорбентов (моно- и поликлональных AT), ЛПНП-аферез, представляющий собой иммуносорбционный способ селективного связывания и экстракорпорального удаления атерогенных липопротеидов из плазмы крови. В лечении наследственных нарушений липидного обмена будущее, вполне очевидно, принадлежит генной инженерии, переживающей сейчас период бурного развития.