Этиология.
Основные причины железодефицитных анемий следующие: 1) хронические кровопотери (вместе с эритроцитами теряется железо); 2) нарушение всасывания железа (удаление желудка, отсутствие секреции соляной кислоты, заболевания кишечника — энтериты); 3) повышенное расходование запасов железа (беременность, лактация, период роста у детей); 4) нарушение включения железа в синтез гема (наследственный дефект ферментов, отравление свинцом).
Железодефицитная анемия может сочетаться с тканевым дефицитом железа в организме, признаками которого являются: ломкость ногтей, выпадение волос, атрофический процесс в слизистой оболочке желудка (атрофический гастрит) и другие симптомы. С развитием атрофического гастрита ухудшается всасывание железа и прогрессирует малокровие.
Патогенез.
При дефиците железа нарушается синтез гемоглобина в эритро- и нормобластах. Недостаточная гемоглобинизация клеток красной крови приводит к задержке их созревания и выхода в кровеносное русло. Увеличивается процент неэффективного эритропоэза. Неэффективным эритропоэзом называют процесс разрушения эритроидных клеток в костном мозге, в норме он не превышает 20%. Развивается анемия гипорегенераторного типа. Железодефицитные анемии обычно гипохромные с цветовым показателем ниже единицы (0,8-0,4), так как концентрация гемоглобина падает в большей степени, чем количество эритроцитов. Характерным признаком является сидеропения — уменьшение уровня железа в плазме крови до 100 мкг/л (норма в среднем 1000 мкг/л).
Картина крови.
В периферической крови наблюдается пойкилоцитоз (наличие эритроцитов разной формы) и анизоцитоз (эритроциты разной величины) с преобладанием микроцитов. Количество ретикулоцитов увеличивается незначительно, в тяжелых случаях падает ниже нормы.
В12-дефицитные и фолиеводефицитные анемии.
Этиология.
Основными причинами являются нарушение всасывания или повышенное расходование витамина B12 и фолиевой кислоты, реже недостаточное поступление их с пищей.
Нарушение всасывания витамина B12 наиболее выражено при анемии Аддисона — Бирмера развитие которой обусловлено отсутствием в желудочном соке больных внутреннего фактора Касла (гастромукопротеина).
В отсутствие гастромукопротеина витамин B12 разрушается в кишечнике и не усваивается. С недостатком в организме этого витамина нарушается нормальный эритропоэз, возникает мегалобластический тип кроветворения, ведущий к развитию малокровия.
Для анемии Аддисона — Бирмера характерны и другие признаки авитаминоза B12: «полированный язык» из-за атрофии сосочков языка, шаткая походка, вызванная дегенеративными изменениями в задних и боковых столбах спинного мозга (фуникулярный миелоз).
Дефицит гастромукопротеина создается также после резекции желудка. Вначале развивается железодефицитная анемия вследствие ограниченного всасывания железа, а через 3 — 4 года — мегалобластическая анемия, так как к этому времени истощаются запасы эндогенного витамина B12.
Витамин В12 и фолиевая кислота плохо усваиваются при различных поражениях тонкого кишечника (резекция кишки, паразитирование широкого лентеца, энтериты).
Мегалобластическая анемия наблюдается иногда у беременных. Причиной служит интенсивное потребление плодом витамина B12 и фолиевой кислоты, когда эмбриональный тип кроветворения у плода сменяется нормобластическим (на IV —V месяце развития).
Патогенез.
Витамин B12 и фолиевая кислота необходимы для нормального эритропоэза. При недостатке витамина B12 затрудняется переход фолиевой кислоты в ее метаболически активную форму — тетрагидрофолиевую кислоту. В результате этого нарушается синтез ДНК в кроветворных клетках, в частности эритро- и нормобластах. Задерживается их деление и созревание, чем и обусловлен переход нормобластического эритропоэза в мегалобластический. В костном мозге преобладают клетки патологической регенерации. Характерной чертой мегалобластического эритропоэза является его неэффективность: резко увеличивается процент разрушающихся в костном мозге незрелых клеток (до 50%). Из-за подавления митотической активности и неэффективного эритропоэза значительно уменьшается количество поступающих в кровь эритроцитов (анемия гипорегенераторного типа).
Картина крови.
В периферической крови появляются «гигантские» клетки с диаметром до 12 — 15 мкм — мегалоциты и единичные, содержащие ядро мегалобласты. Эти клетки менее устойчивы, чем нормальные эритроциты, и легко подвергаются гемолизу, что усугубляет анемию. В крови могут быть обнаружены эритроциты с патологическими включениями в виде телец Жолли (остатки ядра), колец Кебота (остатки оболочки ядра) и эритроциты с базофильной зернистостью. Отмечается выраженный пойкилоцитоз и анизоцитоз с преобладанием макроцитов, встречаются нейтрофилы с гиперсегментированным ядром. Анемия сопровождается лейкопенией и тромбоцитопенией.
Мегалобластические анемии относятся к анемиям гиперхромным с цветовым показателем выше единицы (1,3-1,5). Гиперхромия обусловлена крупным размером клеток. Общее содержание гемоглобина в крови значительно падает, еще более резко снижается количество эритроцитов (до 2х106 и ниже в 1 мкл).
Гипо- и апластические анемии возникают от токсического действия на костный мозг ионизирующей радиации, некоторых химических и лекарственных средств (бензол, цитостатические препараты, антибиотики), наблюдаются при инфекционных заболеваниях, нарушениях гормональной регуляции эритропоэза, аутоиммунных процессах. Замещение кроветворной ткани опухолевыми клетками (при лейкозах, метастазах рака в костный мозг) приводит к развитию метапластической анемии. При воздействии на костный мозг указанных выше факторов повреждаются и гибнут стволовые клетки, подавляются процессы деления и созревания кроветворных клеток, сокращается объем кроветворной ткани, что ведет к опустошению (аплазии) костного мозга. Отмечается прогрессирующее падение эритропоэза. Количество эритроцитов падает, резко снижается содержание в крови гемоглобина, цветовой показатель остается в пределах нормы. Как правило, анемия сочетается с лейкопенией и тромбоцитопенией.
Апластическая анемия (синоним - панмиелофтиз) - заболевание системы крови со сниженной продукцией костным мозгом эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов. Относится к депрессивным болезням кроветворения, к которым принадлежат агранулоцитоз и цитостатическая болезнь.
Эпидемиология. Заболевание встречается в любом возрасте, чаще после 50 лет (65 % случаев). Пол существенно не влияет на частоту апластических анемий. В середине XX столетия заболевания системы крови стали причиной смерти у 1,54 % больных, в т.ч. вследствие апластических анемий - у 0,13%. Летальность при апластических анемиях достигает 60 % и более.
Этиология и патогенез. Этиология апластических анемий в 49,2-78,5 % случаев остается неизвестной. В остальных случаях ее причиной служат различные экзогенные и эндогенные факторы. К химическим экзогенным факторам относятся многие лекарственные препараты: сульфаниламиды, антибиотики (левомицетин, стрептомицин и др.), противовоспалительные средства (анальгин), цитостатики, противотуберкулезные средства (ПАСК, изониазид).
Кроме того, угнетают кроветворение бензольные соединения, пары ртути, продукты нефти, а из физических факторов - радиационное воздействие. К эндогенным факторам, способным вызвать апластическую анемию, относится ряд эндокринных и иммунных нарушений. У женщин с апластической анемией часто находят кистозное перерождение яичников, гипофункцию щитовидной железы; эритробластофтиз наблюдается иногда при нарушении функции тимуса. В части случаев апластические анемии развивается после различных инфекций: гриппа, ангины, инфекционного мононуклеоза, что дает основание предположить участие инфекционного фактора в этиологии апластических анемий. Однако перечисленные факторы риска влияют, как правило, на многих людей, заболевают же из них немногие, поэтому, вероятнее всего, решающая роль принадлежит все-таки индивидуальной реакции организма на действие перечисленных экзогенных и эндогенных факторов. Реакция организма в свою очередь может быть обусловлена генетически. Так, у больных апластической анемией часто встречается антиген гистосовместимости системы HLA DR2 лейкоцитов. При апластической анемии, как правило, поражена стволовая клетка, в связи с чем колониеобразующая способность костного мозга понижена. Этот процесс обусловлен повышенной активностью костномозговых Т-супрессоров, а также действием антител, направленных против костномозговых элементов, которые ингибируют активность колониестимулирующих факторов. В результате их действия нарушается эритро-, грануло- и тромбоцитопоэз. У больных апластической анемией понижена активность в эритроцитах ферментов глутатионредуктазы, Г-6-ФД; нарушена антиоксидантная защита; увеличен синтез HbF; в стволовых и коммитированных клетках наблюдается дефицит нуклеиновых кислот. Продолжительность жизни эритроцитов при апластической анемии укорочена, наблюдается внутрикостномозговое разрушение эритроидных клеток на всех уровнях созревания; нарушена утилизация железа, которое откладывается в виде гемосидерина в эритрокариоцитах, в печени и селезенке. В то же время содержание эритропоэтина чаще всего повышено вследствие уменьшения его использования бездействующим костным мозгом. Одновременно снижается количество гранулоцитов, нарушается их функция; уменьшается количество мегакариоцитов в костном мозге и содержание тромбоцитов в периферической крови. Полагают, что в патогенезе апластических анемий участвует механизм апоптоза (запрограммированного клеточного суицида), который может быть как врожденным, так и приобретенным, и обусловлен активацией проапоптотических генов.
В патогенезе апластических анемий принимает участие кроветворное микроокружение, в частности снижена колониеобразующая функция фибробластов костного мозга, а в клетках микроокружения увеличено содержание рибосом, митохондрий; стромальные клетки снижают выработку гемопоэтических ростовых факторов. Дефекты в микроокружении, как и в самих кроветворных клетках, могут быть индуцированы вирусами гепатита С, Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом. Следовательно, в развитии апластических анемий участвуют различные патогенетические механизмы, ведущие к снижению количества и депрессии функций стволовых и коммутированных клеток гемопоэза, что выражается в их неспособности продуцировать необходимое количество зрелых клеток кроветворения.
При исследовании костного мозга резко уменьшена его клеточность, наблюдается замещение костного мозга жировой тканью; количество стромальных и лимфоидных клеток увеличено. Иногда костный мозг «пустой» - панмиелофтиз. Нарушения кроветворения отражаются на состоянии всех других органов и систем. Так, атрофические изменения развиваются в органах эндокринной системы - надпочечниках, яичниках, гипофизе, - обусловленные, вероятнее всего, выраженной гипоксией.
При наследственных формах апластических анемий (Фанкони) наблюдаются изменения в структуре хромосом (разрыв, перестройка и др.), наиболее часто - в парах хромосом 1 и 7. Провоцирующим фактором в развитии апластических анемий может служить активация процессов свободнорадикального окисления липидов, которая сопровождается увеличенным апоптозом клеток кроветворения. При анемии Даймонда-Блекфена происходит мутация гена, расположенного на хромосомах 19, 13, в некоторых случаях наблюдаются аномалии хромосом 1 и 16. Эти изменения усиливают чувствительность предшественников эритропоэза к апоптозу.
