| Препарат | Инфаркт миокарда | Сердечно-сосудистая смерть | Инсульт | ||||||
| ОШ | 95% ДИ | р | ОШ | 95% ДИ | р | ОШ | 95% ДИ | p | |
| Кандесартан | 1,161 | 0,786-1,715 | 0,452 | 0,552 | 0,136-2,235 | 0,405 | NA | NA | |
| Олмесартан | 0,610 | 0,366-1,020 | 0,059 | 4,181 | 1,703-10,263 | 0,002 | 0,999 | 0,512-1,951 | 0,008 |
| Телмисартан | 0,893 | 0,707-1,128 | 0,343 | 0,930 | 0,771-1,121 | 0,447 | 0,925 | 0,845-1,012 | 0,091 |
| Ирбесартан | 0,873 | 0,851-1,312 | 0,514 | NA | NA | NA | |||
| Периндоприл | 0,724 | 0,598-0,877 | 0,001 | 0,881 | 0,767-1,012 | 0,073 | 0,801 | 0,587-1,093 | 0,162 |
| Рамиприл | 0,807 | 0,716-0,910 | 0,000 | 0,840 | 0,604-1,169 | 0,302 | 0,856 | 0,580-1,265 | 0,436 |
| Эналаприл | 0,564 | 0,313-1,016 | 0,056 | 1,064 | 0,258-4,379 | 0,932 | 0,451 | 0,164-1,235 | 0,121 |
| Смертность от всех причин | Сердечная недостаточность | Впервые возникший сахарный диабет | |||||||
| Кандесартан | 0,960 | 0,816-1,131 | 0,627 | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| Олмесартан | 1,288 | 0,719-2,308 | 0,394 | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| Телмисартан | 1,036 | 0,949-1,130 | 0,434 | 1,043 | 0,873-1,246 | 0,643 | 0,884 | 0,777-1,006 | 0,061 |
| Ирбесартан | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| Периндоприл | 0,915 | 0,821-1,020 | 0,110 | 0,686 | 0,564-0,834 | 0,000 | NA | NA | NA |
| Рамиприл | 0,907 | 0,757-1,085 | 0,286 | 0,918 | 0,693-1,215 | 0,548 | 0,784 | 0,565-1,087 | 0,144 |
| Эналаприл | 0,933 | 0,463-1,879 | 0,846 | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
ДИ - доверительный интервал; ОШ - отношение шансов; NA - нет данных (not available)
Систематическая ошибка, связанная с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования.
Модифицированный тест Macaskill не выявил систематической ошибки такого рода для любого из изученных исходов.
Обсуждение
Мета-анализ подтвердил, что по сравнению с плацебо лечение ИАПФ существенно снижает объединенный исход, включающий смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт, а также риск смерти от всех причин, риск впервые возникшей СН и впервые выявленного СД в группе высокого сердечно-сосудистого риска у пациентов без СН, главным образом, с ишемической болезнью сердца или другими сосудистыми заболеваниями. Лечение БРА пациентов группы высокого риска, в основном с СД или нарушенной толерантностью к глюкозе без СН, снижает риск объединенного исхода и впервые выявленного СД, но, видимо, не снижает частоту смерти от всех причин или впервые появившейся СН.
Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов АПФ у больных без СН.
Полученные результаты подтверждают и расширяют данные предыдущего мета-анализа исследований ИАПФ, проведенного Dagenais и соавт. [13], за счет добавления 10 дополнительных испытаний ИАПФ (и, соответственно, дополнительно 23 986 пациентов) [3, 5-7, 9-12, 33, 34] к исследованиям HOPE [1], EUROPA [4] и PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme inhibition) [8], включенным в ранее проведенный анализ. В частности, в соответствии с исследованием Dagenais и соавт., наш мета-анализ показывает, что по сравнению с плацебо ИАПФ значимо снижают риск смерти от всех причин на 8,3%, сердечнососудистой смерти на 10%, ИМ на 17,7% и инсульта на 19,6%, а также впервые возникшей СН на 20,5%. Кроме того, проведенный нами мета-анализ свидетельствует о значимом снижении риска развития СД на 13,7%.
Сердечно-сосудистые эффекты БРА у пациентов без СН.
Воздействия БРА на основные клинические события у пациентов без СН были оценены в нескольких испытаниях, в которых были получены противоречивые результаты [17, 18, 20-29]. Исследование RENAAL (Reduction in ENdpoints with the Angiotensin Antagonist Losartan) [21] показало, что лечение лозартаном в сравнении с плацебо не привело к уменьшению вторичного объединенного сердечно-сосудистого исхода, в том числе - сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта, коронарной или периферической реваскуляризации и развитию новой СН у больных сахарным диабетом с нефропатией. Аналогично, лечение ирбесартаном в группе высокого риска у больных сахарным диабетом без [20] и с явной нефропатией [22], не снижало частоту сердечно-сосудистых событий. В исследовании SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) [24] показано, что терапия артериальной гипертензии у пожилых пациентов, основанная на применении кандесартана, не смогла снизить первичный объединенный исход, включающий сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт, но в то же время значительно снижала риск впервые выявленного СД. Напротив, в небольшом исследовании, включавшем пациентов высокого риска [23], кандесартан по сравнению с плацебо значительно снижал риск объединенного исхода, в том числе - сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и коронарной реваскуляризации. Однако впоследствии были получены данные о том, что высокие дозы кандесартана не снижают риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 1 типа или СД 2 типа без предшествующих сердечно-сосудистых событий [17, 18]. В исследовании TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessme NT Study in ACEiNtoleran subjects with cardiovascular Disease) [27] пациенты, которые не переносили ИАПФ, были распределены в группы лечения телмисартаном или плацебо. Несмотря на то, что лечение телмисартаном не снижало достоверно риск первичной конечной точки, включавшей сердечнососудистую смерть, ИМ, инсульт и впервые возникшую СН, это исследование продемонстрировало снижение на 13% риска вторичной комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт (р=0,05), тогда как риск впервые выявленного СД телмисартан не уменьшал. В исследовании PROFESS (Prevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes) [26], в котором приняли участие пациенты с недавно перенесенным инсультом, при лечении телмисартаном не удалось снизить риск повторения инсульта, смертность от всех причин, риск СД, или любых сердечно-сосудистых конечных точек по сравнению с плацебо. В недавно проведенном исследовании NAVIGATOR (Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Out- comes Research) [28], в котором приняли участие стабильные больные с нарушенной толерантностью к глюкозе с наличием сердечно-сосудистого заболевания или высоким сердечнососудистым риском, валсартан снижал частоту возникновения СД, но не снизил сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Наконец, результаты также недавно завершившихся исследований ROADMAP (Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention) [29] и ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End stage renal disease in diabetic Nephropathy Trial) [25], несмотря на установленное благоприятное влияние лечения олмесартаном на риск первичной почечной конечной точки, свидетельствуют об увеличении у больных СД, получающих олмесартан, риска смертности от сердечно-сосудистых причин - вторичной конечной точки, заранее определенной в этих исследованиях.
Проведенный нами мета-анализ показал, что у включенных в рандомизированные клинические исследования больных с высоким сердечно-сосудистым риском без СН, в основном, с СД или имеющих нарушенную толерантность в глюкозе БРА статистически значимо снижали риск объединенного исхода, включающего сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт на 7,0%, а также риск инсульта на 9,1% и риск впервые выявленного СД на 10,6%. Тем не менее, никакого существенного влияния БРА на риск смерти от всех причин, инфаркта миокарда и впервые возникшей СН у этих больных нами не доказано.
Насколько нам известно, ранее не проводилось мета-анализов, исследующих влияние БРА в сравнении с плацебо на фоне сопутствующей терапии у больных без СН. Так, в предыдущий мета-анализ Baker и соавт. [44], из отмеченных исследований БРА было включено только исследование TRANSCEND [27]. В мета-анализе Bangalore и соавт. [45], который был в основном сосредоточен на оценке влияния лечения блокаторами рецепторов ангиотензина-II на риск развития ИМ, сообщалось об исследованиях у пациентов с СН. Совсем недавно van Vark и соавт. [35] опубликовали мета-анализ рандомизированных клинических исследований лечения ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. По сравнению с нашим исследованием в этот мета-анализ были включены только исследования у больных артериальной гипертензией [35], и анализировалось только влияние на сердечно-сосудистую смертность и смертность от всех причин. Исследование van Vark и соавт. показало значимое благоприятное влияние этой группы препаратов на смертность от всех причин и сердечно-сосудистую смертность, в значительной степени связанное со снижением АД и почти полностью обусловленное эффектом ИАПФ; оценить эффект БРА у больных с повышенным риском без артериальной гипертензии по результатам этого мета-анализа невозможно. Наконец, McAlister и соавт. [46] опубликовали мета-анализ лечения ИАПФ и БРА пациентов с атеросклерозом и нормальным артериальным давлением, который демонстрирует благоприятное влияние такого лечения на основные клинические исходы. Однако в этом мета-анализе исследования ингибиторов АПФ и БРА были объединены в одном анализе, и не делалось никакого различия между исследованиями ингибиторов АПФ и БРА. Кроме того, в этот мета-анализ вошли исследования, включавшие больных с СН. Таким образом, сердечно-сосудистые влияния БРА у пациентов с высоким риском без СН не были должным образом исследованы в предыдущих метаанализах.
Ограничения исследования.
Во-первых, мы использовали суммарные, а не индивидуальные данные о пациентах. Кроме того, характеристики популяций больных, включенных в испытания ИАПФ и БРА, были разными. Исследования ИАПФ в основном проводились у больных с ишемической болезнью сердца или другими сосудистыми атеросклеротическими заболеваниями, а исследования БРА в основном проводились у пациентов с СД или нарушенной толерантностью к глюкозе. Хотя уровень риска развития любого из оценивавшихся исходов в группах больных, получавших плацебо, в исследованиях ИАПФ и БРА достоверно не различался, и характеристики популяций включенных в исследования не влияли на результаты исследования по результатам анализа чувствительности, различия между популяциями больных в исследованиях ИАПФ и БРА призывают осторожно относиться к обобщению результатов. Кроме того, при интерпретации результатов анализа чувствительности следует учитывать ограничения, присущие мета-регрессионному анализу [47]. Таким образом, данное исследование не представляет собой прямое сравнение ИАПФ и БРА, которое может быть адекватно проведено только в специальных исследованиях (ad hoc). Так, в исследовании ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global End- point Trial) [48] не было отмечено никакого существенного различия между влиянием телмисартана и рамиприла на основные сердечно-сосудистые исходы, однако в этом исследовании не было группы лечения плацебо, что не дает возможности тщательной оценки суммарной пользы двух видов терапии на фоне сопутствующей сердечно-сосудистой терапии. В клинических испытаниях значительное число пациентов прекратили прием БРА, и это могло ослабить оценку эффекта терапии при анализе в соответствии с назначенным лечением (intention - to-treat analysis). Кроме того, данный анализ не позволяет исключить потенциально большую пользу от лечения БРА в отдельных подгруппах больных, в частности, у больных с повреждением органов. Наконец, в данном исследовании ИАПФ и БРА рассматривались как 2 класса препаратов, хотя они включают в себя ряд препаратов с различными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.
Заключение
В группе высокого риска без СН ингибиторы АПФ как класс препаратов снижают риск смерти от всех причин и сердечно-сосудистой смерти, а также сердечно-сосудистую заболеваемость и риск впервые выявленного СД. БРА уменьшают риск объединенного исхода, включающего сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт, а также риск впервые возникшего СД. Таким образом, БРА представляют собой вариант терапии, пригодный для пациентов группы высокого риска, которые не переносят лечение ИАПФ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on ca rdiovascu- lar events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:1 45-53.
2. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina- summary article: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;41:159 -68.
3. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril- based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.
4. Fox KM, EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782- 8.
5. MacMahon S, Sharpe N, Gamble G, et al. Randomized, placebo-controlled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with coronary or other occlusive arterial disease. PART-2 Collaborative Research Group. Prevention of Atherosclerosis with Ramipril. J Am Coll Cardiol 2000;36:438-43.
6. Teo KK, Burton JR, Buller CE, et al. Long-term effects of cholesterol lowering and angiotensin-converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis: the Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT). Circulation 2000;1 02:1 748 -54.
7. Pitt B, O'Neill B, Feldman R, et al. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am. Cardiol 2001;87:1058 -63.
8. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. PEACE Trial Investigators. N Engl J Med 2004;351:2058 -68.
9. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controllec trial. JAMA 2004;292:221 7-25.
10. Marre M, Lievre M, Chatellier G, et al. Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomized, double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study). BMJ 2004;328: 495-500.
11. DREAM Trial Investigators, Bosch J, Yusuf S, et al. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006;355:1 55-62.
12. Rouleau JL, Warnica WJ, Bail lot R, et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in low-risk patients early after coronary artery bypass surgery. Circulation 2008;117:24-31.
13. Dagenais GR, Pogue J, Fox K, Simoons ML, Yusuf S. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006;368:581 - 8.
14. Cipollone F, Fazia ML, Mezzetti A. Role of angiotensin II receptor blockers in atherosclerotic plaque stability. Expert Opin Pharmacother 2006;7:277- 85.
15. Struthers AD. Aldosterone escape during ACE inhibitor therapy in chronic heart failure. Eur Heart j 1 995;16:103-6.
16. Casas JP, Chua W, Loukogeorgakis S, et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet 2005;366:2026-33.
17. Chaturvedi N, Porta M, Klein R, et al. Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT- Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials. Lancet 2008;372:1394-402.
18. Sj0lie AK, Klein R, Porta M, et al. Effect of candesartan on progression and regression of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:1 38593.
19. Demers C, McMurray JJ, Swedberg K, et al. Impact of candesartan on nonfatal myocardial infarction and cardiovascular death in patients with heart failure. JAMA 2005;294:1794-8.
20. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8.
21. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861 -9.
22. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, et al. Cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Collaborative Study Group. Ann Intern Med 2003;138:542-9.
23. Kondo J, Sone T, Tsuboi H, et al. Effects of low-dose angiotensin II receptor blocker candesartan on cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Am Heart J 2003;146:E20-E25.
24. Lithell H, Hansson L, Skoog l, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86.
25. Imai E, Ito S, Haneda M, Chan JC, Makino H, ORIENT Investigators. Olmesartan reducing incidence of end stage renal disease in diabetic nephropathy trial (ORIENT): rationale and study design. Hypertens Res 2006;29:703-9.
26. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359:1 225-37.
27. Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators, Yusuf S, Teo K, et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomized controlled trial. Lancet 2008;372:1 174-83.
28. NAVIGATOR Study Group, McMurray JJ, Holman RR, et al. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010;362:1477-90.
29. Haller H, Ito S, Izzo JL Jr, et al. Olmesartan for the delay or prevention of micro albuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2011;364:907-17.
30. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. J Clin Epidemiol 2009;62:1 006 -1 2.
31. Savarese G, Paolillo S, Costanzo P et al. Do changes of 6-minute walk distance predict clinical events in patients with pulmonary arterial hypertension? A meta-analysis of 22 randomized trials. J Am Coll Cardiol 2012;60:1 1 92-201.
32. Detsky A, Naylor C, O'Rourke K, McGeer A, L'Abbe K. Incorporating variations in the quality of individual randomized trials into meta-analysis. J Clin Epidemiol 1 992;45:255-65.
33. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329: 1456-62.
34. Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. The Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. N Engl J Med 1 996;334:939-45.
35. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 1 58,998 patients. Eur Heart J 2012;33:2088-97.
36. Sharp S 1, Sterne J. Meta-analysis. Stata Technical Bulletin Reprints 1998;7:100-8.
37. Costanzo P, Perrone-Filardi P Petretta M, et al. Calcium channel blockers and cardiovascular outcomes: a meta-analysis of 175,634 patients. J Hypertens 2009;27:1 1 36 -51.
38. Davies HT, Crombie IK, Tavakoli M. When can odds ratios mislead? BMJ 1998;316:989 -91.
39. Whitehead A. Meta-Analysis of Controlled Clinical Trials. Chichester, England: John Wiley & Sons Inc; 2002:4.
40. Raudenbush SW Analyzing effect sizes: random-effects models. In: Cooper HM, Hedges LV, Valentine JC, editors. The Handbook of Research Synthesis and Meta-Analysis. New York, NY: Russell SAGE Foundation; 2009:306 -7.
41. Sharp SJ. Meta-analysis regression. Stata Technical Bulletin 1998;42:1 6 -22.
42. Thompson SG, Sharp SJ. Explaining heterogeneity in meta-analysis: a comparison of methods. Stat Med 1999;18:2693-708.
43. Peters JL, Sutton AJ, Jones DR, Abrams KR, Rushton L. Comparison of two methods to detect publication bias in meta-analysis. JAMA 2006;295:676-80.
44. Baker WL, Coleman CI, Kluger J, et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II-receptor blockers for ischemic heart disease. Ann Intern Med 2009;151:861-71.
45. Bangalore S, Kumar S, Wetterslev J, Messerli FH. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: meta-analyses and trial sequential analyses of 147 020 patients from randomised trials. BMJ 2011;3 42:d2 234-48.
46. McAlister FA, Renin Angiotensin System Modulator Meta-Analysis Investigators. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers are beneficial in normotensive atherosclerotic patients: a collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2012;33:505-1 8.
47. Thompson SG, Higgins JPT. How should meta-regression analyses be undertaken and interpreted. Statist Med 2002;21:1 559 -73.
48. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1 547-59.
