Диагностические маркёры вирусного гепатита

(по А.Г. Рахмановой и соавт., 2001)

Нозология	Маркер	Характеристика маркера	Клиническое значение
Гепатит В	HBsAg	поверхностный антиген HBV	маркирует инфицированность HBV
HBeAg	ядерный «е»-антиген HBV	указывает на репликацию HBV в гепатоцитах, высокую инфекционность крови и высокий риск перинатальной передачи вируса
HBcAg	ядерный «core» антиген HBV	маркирует репликацию HBV в гепатоцитах, обнаруживается только при морфологическом исследовании биоптатов печени и на аутопсии, в крови в свободном виде не выявляется
анти-НВс (total) (НВсАg)	суммарные антитела к HBcAg	важный диагностический маркер, особенно при отрицательных результатах индикации HBsAg, используется для ретроспективной диагностики ГВ и при неверифицированных гепатитах, определяют НВсАg без разделения на классы
IgM анти-НВс (НВсАg IgM)	антитела класса М к ядерному антигену	один из наиболее ранних сывороточных маркеров ГВ, наличие его в крови указывает на острую инфекцию (фазу болезни), при хроническом ГВ маркирует репликацию HBV и активность процесса в печени
анти-НВе (HBeAg)	антитела к «е»-антигену	может указывать на начало стадии реконвалесценции (исключение — мутантная форма HBV)
анти-HBs (HBsАg)	протективные антитела к поверхностному антигену HBV	указывают на перенесенную инфекцию или наличие поствакцинальных антител (их защитный титр от HBV-инфекции 10 МЕ/л); обнаружение же антител в первые недели ГВ прогнозирует развитие гипериммунного варианта фульминантного ГВ
HBV-DNA	ДНК вируса ГВ	маркер наличия и репликации HBV
Гепатит D	IgM анти-HDV	антитела класса М к вирусу гепатита D	маркируют репликацию HDV в организме
IgG анти-HDV	антитела класса G к вирусу гепатита D	свидетельствуют о возможной инфицированности HDV или перенесенной инфекции
HDAg	антиген вируса ГD	маркер наличия HDV в организме
HDV-RNA	РНК вируса ГD	маркер наличия и репликации HDV
Гепатит С	анти-HCV IgG	антитела класса G к вирусу гепатита С	свидетельствуют о возможной инфицированности HCV или перенесенной инфекции (определяются в скрининговых исследованиях)
анти-HCV core IgM	антитела класса М к ядерным белкам HCV	указывают на текущую инфекцию (острая или хроническая в фазе реактивации)
анти-HCV core IgG	антитела класса G к ядерным белкам HCV	свидетельствуют об инфицированности HCV или перенесенной инфекции
анти-HCV NS	антитела к неструктурным белкам HCV	обычно обнаруживаются в хронической стадии ГС
HCV-RNA	РНК вируса ГС	маркер наличия и репликации HCV

Варианты течения НВV-инфекции (5 категорий пациентов)

Вариант течения HBV инфекции	Лабораторные и гистологические показатели
HBeAg+, активная форма гепатита	HBeAg+, HBV DNA > 105 копий/мл, персистирующее или интермитирующее повышение АлАТ, гистологически различная степень активности и фиброза
Иммунотолерантные пациенты	HBeAg+, HBV DNA > 105 копий/мл, нормальная АлАТ, минимальная гистологическая активность
HBeAg-негативный хронический гепатит В	HBeAg-, anti-HBe+, флюктуирующее, небольшое или умеренное повышение АлАТ и уровня HBV DNA, гистологическая активность
Неактивные носители HBV	HBeAg-, anti-HBe+, HBV DNA от неопределяемого уровня до < 104 копий/мл, стойко нормальная активность АлАТ
Разрешение хронического гепатита В	HBeAg-, HBsAg-, anti-HBs, anti-HBe, HBV DNA-, нормальная АлАТ

Аутоиммунный гепатит – неразрешившееся воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалительным процессом, наличием гипергаммаглобулинемии и тканевых аутоантител и в большинстве случаев отвечающее на иммуносупрессивную терапию.

АИГ 1-го типа – наличие ANA и/или SMA. 85% всех случаев АИГ.

АИГ 2-го типа – наличие LKM-1. Не более 15% всех случаев АИГ. Чаще встречается у лиц молодого возраста (до 50-75% дети от 2 до 14 лет, в основном девочки), часты системные проявления. Этот вариант разделяют на два подтипа – 2а (с отсутствием anti-HCV) и 2b (с наличием anti-HCV и HCV-РНК). Связь 2b подтипа с хронической HCV-инфекцией объясняется общностью антигенов.

АИГ 3-го типа отличается от АИГ 1-го типа наличием SLA – антител к растворимому печеночному антигену и рассматривается как его клинический вариант.

Клиника. От почти бессимптомного до тяжёлого, иногда фульминантного гепатита. У 25% больных дебют заболевания напоминает клинику острого вирусного гепатита. Внепеченочные проявления в 48% случаев АИГ: лихорадка, артралгии и артриты, миалгии, полимиозит, лимфоаденопатии, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, первичная легочная гипертензия, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хашимото, гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром и др.

Лабораторные показатели. Цитопения при наличии гиперспленизма, эозинофилия, часто в сочетании с Кумбс-положительной гемолитической анемией, положительный LE-клеточный тест, повышение сывороточных аминотрансфераз в 5-10 раз, умеренное увеличение билирубина и ЩФ, гипергаммаглобулинемия до 5-9 г/л, сочетающаяся с нарастанием Ig G, положительный РФ.

Алкогольное повреждение печени связывается с прямым токсическим дей­ствием алкоголя и его метаболита ацетальдегида на гепатоциты, метаболическим эффектом этанола объясняют стимуляцию липогенеза, что ведет к стеатозу пе­чени. Характерным является и образование телец Маллори, обладающих анти­генными свойствами, что влечет активацию иммунных механизмов. Алкоголь­ные поражения печени часто сочетаются с выраженной полиорганной патологией, что получило название алкогольной болезни. Признаки алкогольной болезни наря­ду с хроническим гепатитом (facies alcogolica: одутловатое, отечное, багрово-синюшное, амимичное лицо, инъекция сосудов склер и конъюнктивы, просвечивающие капил­ляры кожи лица, гигантский паротит; поражение сердечно-сосудистой системы с развитием артериальной ги­пертонии, нарушений сердечного ритма, особенно часто мерцательной аритмией в выходные дни (holiday heart), болей в сердце, дилатации камер сердца с синдромом хронической сердечной недостаточности; полинейропатия с тяжелыми чувствительными и двигательными рас­стройствами; нарушения психики; панкреатит).

Лекарственные препараты могут вызывать поражение печени за счет реакции гиперчувстви­тельности (сульфаниламиды, нитрофураны) или за счет токсических метаболи­тов (метаболическая идиосинкразия). В развитии лекарственного гепатита име­ет значение сочетанное применение лекарств, длительность их введения, а так­же предшествующее повреждение печени.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) – хроническое холестатическое гранулематозное деструктивное воспалительное заболевание междольковых и септальных протоков, предположительно обусловленное аутоиммунными реакциями и способное прогрессировать до цирроза или быть ассоциированным с циррозом. Среди заболевших 90% составляют женщины чаще в возрасте от 40 до 60 лет.

Этиология ПБЦ неизвестна. Определенную роль играют генетические факторы. Ведущее значение в патогенезе ПБЦ имеют аутоиммунные клеточные реакции. Аутоиммунные заболевания печени характеризуются наличием специфических аутоантител. Для ПБЦ характерным является наличие антимитохондриальных антител (АМА).

Стадии ПБЦ при естественном течении заболевания (по К.-П. Майер, 1999 г.)

Стадия	Ориентировочная продолжительность
1.«Доклиническая» (нормальные лабораторные показатели, положительные АМА) 2.«Бессимптомная» (измененные лабораторные показатели) 3.«Симптоматическая» (измененные лабораторные показатели и клинические признаки поражения печени) 4.«Терминальная» (прогрессирующая печеночная недостаточность и портальная гипертензия)	Неизвестна (как минимум от 2 до 10 лет)   Неопределенная у некоторых больных, у других – от 2 до 20 лет От 3 до 11 лет   0 – 2 года

Начальными признаками болезни могут служить такие неспецифические симптомы, как боль в области правого подреберья, в ряде случаев с лихорадкой; повышенная СОЭ; боль в суставах и мышцах, а также диспепсический, кожный синдромы, васкулит, склеродермия. У 20% больных на начальных стадиях заболевание может протекать без клинической симптоматики, при этом ЩФ часто повышена, всегда выявляются АМА в титре 1:40 и выше, в биоптатах печени обнаруживаются изменения, характерные для ПБЦ.

Развернутые стадии ПБЦ характеризуются прогрессирующим ухудшением состояния больных, нарастанием желтухи, иногда повышением температуры до субфебрильных, а затем фебрильных цифр, истощением (вплоть до кахексии) из-за нарушения всасывания в кишечнике. Зуд кожи в терминальной стадии болезни у ряда больных ослабевает, а при прогрессирующей печеночноклеточной недостаточности исчезает. С прогрессированием холестаза наблюдаются стеаторея, остеопороз, а затем остеомаляция, ксерофтальмия и геморрагический синдром. Развиваются признаки портальной гипертензии, в частности, варикозно расширяются вены пищевода и желудка. Больные умирают при явлениях печеночноклеточной недостаточности, которую могут провоцировать осложнения билиарного цирроза.

К поздним осложнениям ПБЦ следует отнести развитие холангиокарциномы, значительно чаще наблюдающейся у мужчин, чем у женщин. Возможно также образование камней в желчном пузыре.

Диагностические критерии ПБЦ:

1. Интенсивный кожный зуд, клиническое подозрение на основании наличия внепеченочных проявлений (сухой синдром, ревматоидный артрит и др.).

2. Повышение уровня ферментов холестаза в 23 раза по сравнению с нормой.

3. Нормальные внепеченочные желчные ходы при УЗИ.

4. Обнаружение антимитохондриальных антител в титре выше 1:40.

5. Повышение уровня IgM в сыворотке крови.

6. Характерные изменения в пунктате печени.

Диагноз ПБЦ ставят при наличии 4-го и 6-го критериев.

Первичный склерозирующий холангит – хроническое прогрессирующее фиброзирующее воспаление желчных протоков, обычно распространяющееся на внепеченочную и на внутрипеченочную систему, приводящее к билиарному циррозу и печеночной недостаточности.

Клиника. Чаще мужчины в возрасте 25 – 50 лет. Симптоматика многообразна: утомляемость, похудание, неопределенные боли в правом подреберье, преходящие кожный зуд и желтуха, уменьшение массы тела. Лихорадка не характерна (изредка ПСХ дебютирует с лихорадки, напоминая острый бактериальный холангит).

Лабораторные показатели. Биохимические признаки холестаза, увеличение содержание меди и церулоплазмина в сыворотке и меди в ткани печени. Повышены в 40–50% случаев уровни γ-глобулинов и IgM. Изредка эозинофилия. Могут быть антитела к гладкой мускулатуре, к нейтрофилам, антинуклеарные антитела, но АМА отсутствуют.

ЭРХПГ: участки неравномерного сужения и расширения (четкообразность) внутри- и внепеченочных желчных протоков. По ходу общего желчного протока – выпячивания, напоминающие дивертикулы. При поражении мелких протоков изменения на холангиограммах отсутствуют!

Клинические синдромы при хроническом гепатите: астеновегетативный синдром; диспепсический синдром; тяжесть и боль в правом подреберье; синдром желтухи; холестаз, клинически проявляющийся кожным зудом, следами расчесов на коже; повышение температуры тела до субфебрильных цифр характерно для обострения хронического гепатита; снижение массы тела, иногда на 5–10 кг в течение короткого периода; геморрагический синдром; системные внепеченочные проявления в виде артритов, васкулитов, гломерулонефритов, лихорадки, синдрома Шегрена (сухого синдрома), лимфоаденопатии.

Лабораторные синдромы при хроническом гепатите

- Синдром цитолиза – повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, глутаматдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы и ее изоферментов ДДГ 4 и ДДГ 5.

- Синдром печеночно-клеточной недостаточности – отражается снижением содержа­ния альбуминов, протромбина, проконвертина и других факторов свертывания крови, холестерина, фосфолипидов, липопротеидов. Повышаются тимоловая и сулемовая пробы.

- Мезенхимальновоспалительный синдром – гипергаммаглобулинемия, изменение осадочных проб, повышение содержания иммуноглобулинов, появление антител к ДНК, гладкомышечным клеткам, митохондриям, нарушения клеточного иммунитета.

- Синдром холестаза – кожный зуд, потемнение мочи, ахоличный стул, повышением концентрации в крови компонентов желчи – холес­терина, билирубина, фосфолипидов, желчных кислот и ферментов – маркеров хо­лестаза: щелочной фосфатазы, 5-нуклеотидазы, гамма-глутамилтранспептидазы.

Необходимые методы обследования при хронических гепатитах: биохимическое исследование крови: АЛТ, ACT, гамма-глутамилтранспептидаза, холестерин, щелочная фосфатаза, билирубин, общий белок и протеинограмма, протромбин и другие факторы свертывания крови, тимоло­вая и сулемовая пробы; биохимическое исследование мочи: билирубин, уробилин; вирусологическое исследование; иммунологическое исследование: иммуноглобулины, LE-клетки, клеточ­ный иммунитет, антитела к митохондриям и др.; морфологическое исследование печени:

- УЗИ печени и селезенки;

- сканирование или сцинтиграфия печени;

- компьютерная томография печени;

- пункционная биопсия печени;

- фиброэластометрия печени – неинвазивная оценка стадии фиброза.

Лечение. В период обострения больному показаны госпитализация с назначением по­стельного режима до момента улучшения состояния, ограничение физических нагрузок. Категорически запрещается употребление алкоголя (уровень достоверности В). Противопока­заны вакцинации, физиотерапевтические процедуры, инсоляция. Запрещает­ся работа, связанная с профессиональными и бытовыми вредными факторами, например хлор- и фосфорсодержащими соединениями и другими гепатотропными ядами.

В качестве базисной терапии назначаются препараты с мембраностабилизирующим действием (эссенциальные фосфолипиды), антиоксиданты, адсорбенты, средства, нормализующие состав микрофлоры кишечника, витамины с микроэлементами, ферментные препараты.

Принципы лечения хронических вирусных гепатитов В и С.

В основе лечения этой группы заболеваний лежит противовирусная терапия. Противовирусная терапия при ХГВ показана пациентам с высоким риском развития прогрессирующего поражения печени (пациенты с повышением АлТ более чем в 2 раза или с признаками умеренного или тяжёлого воспаления по данным биопсии) (уровень достоверности В). Антивирусная терапия при ХГС показана пациентам с высокой активностью заболевания и компенсированными функциями печени (уровень достоверности А). Применяют препараты альфа-интерферона (уровень достоверности А – при ХГВ ); противовирусные препараты – аналоги нуклеозидов; комбинированные схемы – пегилированные (пролонгированные) интерфероны в сочетании с противовирусными препаратами (рибавирин, ламивудин).

Показания к проведению интерферонотерапии: наличие маркеров репликации HBV (HBeAg и HBV-ДНК) и НСV (анти-HCV IgM и РНК- HCV); повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более чем в два раза; гистологические признаки активности воспалительного процесса в печени.

Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются: элиминация или прекращение репликации вируса; купирование или уменьшение степени активности воспаления; предупреждение прогрессирования хронического гепатита (цирроз и гепатоклеточная карцинома).

Хронический HBeAg-позитивный гепатит

Схема 1. Монотерапия ИФН-ά: 5 млн ME ежедневно или
10 млн ME З раза в неделю в течение 4-6 месяцев.

Схема 2. Монотерапия ламивудином в дозе 100 мг в сутки или телбивудином в дозе 600 мг в сутки однократно в фиксированные часы суток (для поддержания стабильной плазменной концентрации препарата).

Схема 3. Комбинированная терапия – ИФН-а + ламивудин
в стандартных дозах. Имеются данные об эффективном использовании пегилированных интерферонов в сочетании с ламивудином в лечении ХВГ В.

Хронический HBeAg -негативный (anti-HBe-позитивный) гепатит

Препаратом выбора является аналог нуклеозидов (ламивудин, телбивудин) в обще­принятой дозе. Перспек­тивным в терапии HBeAg-негативного гепатита является комбинация двух аналогов нуклеозидов (ламивудин 100 мг/сутки + адефовир 10 мг/сутки), а также сочетание пегилированных интерферонов с ламивудином.

Лечение хронического вирусного гепатита С. Обычно проводят комбинированную терапию: пэгинтерферон альфа-2α по 180 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю с рибавирином (1 генотип, менее 75 кг – 1000 мг/сут, более 75 кг – 1200 мг/сут, при не-1 генотипе НСV – 800 мг/сут) или пэгинтерферон альфа-2β по 1,5 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю с рибавирином, дозировка которого зависит от массы тела (менее 65 кг – 800 мг/сут, 65-85 – 1000 мг/сут, 86-105 – 1200 мг/сут, более 105 кг – 1400 мг/сут). Данная терапия имеет много побочных действий и имеет ограничения для больных с сопутствующей соматической патологией, возрастом и наличием цирроза печени.

В настоящее время появились препараты прямого противовирусного действия – ингибиторы NS3/4A протеазы (телапревир, боцепревир, симепревир, нарлапревир), ингибиторы NS5A (ледипасфир, даклатасфир, омбитасфир) и ингибиторы полимеразы (софосбувир, дасабувир), комбинации которых используют для проведения безинтерфероновых схем противовирусной терапии.

В лечении аутоиммунного гепатита ведущая роль принадлежит иммуносупрессивной терапии (преднизолон или преднизолон в сочетании с азатиоприном). Декомпенсированный цирроз печени, развившийся в исходе АИГ, является показанием к трансплантации печени.

Лечение хронического алкогольного гепатита начинается с прекращения при­ема алкоголя. При наличии выраженной интоксикации проводится внутривенная инфузия растворов, однократно вводятся аскорбиновая кислота 5% по 5 мл 1–2 раза/сут, витамины группы В, поливитамины, микроэлементы, экзогенные антиоксиданты (α-токоферол, β-каротин, флавоноиды). Назначаются препараты метаболического действия, такие как эссенциальные фофолипиды (Эссенциале Н, Эссливер-форте), адеметионин (Гептрал). При явлениях холестаза назначается урсодезоксихолевая кислота (Урсофальк) в дозе 750-1000 мг/сут.

Лечение лекарственного гепатита сводится к устранению контакта с этиоло­гическим фактором, токсическим веществом, лекарством, вызвавшим хрониче­ский гепатит. В качестве патогенетической терапии могут быть применены медикаменты, улучшающие обмен в гепатоцитах, обладающие антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием.

Лечение первичного билиарного цирроза. Назначается полноценная по калорийности и содержанию белка диета с ограничением количества жира до 40–50 г в сутки. Проводится заместительная терапия жирорастворимыми витаминами (вит. А, Д, Е, К) и препаратами кальция (профилактика остеопороза). Для купирования кожного зуда используют холестирамин (квестран), препараты УДХК. Портивозудное действие могут оказать фенобарбитал, рифампицин, андрогены, адеметионин (гептрал), налоксон, ондансетрон, фототерапия (УФО). Применяют преднизолон (поддерживающая доза – 10 мг/сут) на 1 и 2 стадиях ПБЦ в сочетании с УДХК, возможно добавление азатиоприна в дозе 75–100 мг/сутки. Трансплантация печени увеличивает выживаемость больных ПБЦ.

Лечение первичного склерозирующего холангита. Специфического лечения не существует. Симптоматическая терапия идентична таковой при ПБЦ. Необходимо применение жирорастворимых витаминов. Назначают препараты УДХК в стандартной дозе 13-15 мг/сут (до 25-30 мг/сут) (возможно в сочетании с глюкокортикоидами) улучшает биохимические показатели и уменьшает активность заболевания. Возможно эндоскопическое лечение: расширение стриктур крупных протоков, удаление мелких пигментных камней или сгустков желчи, установка стентов.

Реконструкция внепеченочных желчных протоков оперативным путём не рекомендована из-за опасности развития гнойного холангита.

Поздние стадии ПСХ служат показанием к трансплантации печени.

*Уровни доказательности рекомендаций:

А (высокая достоверность) – рекомендации основаны на данных метаанализа рандомизированных контролируемых испытаний или на основании данных одного рандомизированного контролируемого клинического испытания.

В (умеренная достоверность) – рекомендации основаны на данных контролируемого нерандомизированного испытания или на основе данных испытания с высоким уровнем дизайна (когортные исследования и т.п.).

С (ограниченная достоверность) – рекомендации основаны на данных описательных исследований: исследования «случай контроль», сравнительные исследования, одномоментные исследования.

D (неопределённая достоверность) – рекомендации основаны на данных отдельных случаев, консенсусов специалистов и заключений экспертных комитетов.