ЛЕКЦИЯ № 8
ТЕМА: «ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ИЗ ГРУППЫ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА»
Лекарственные средства, изучаемые на лекции:
пилокарпина гидрохлорид, дибазол.
План лекции.
1. Производные имидазола.
1.1 Получение.
1.2 Физические свойства.
1.3 Подлинность.
1.4 Количественное определение.
1.5 Хранение и применение.
2. Производные бензимидазола.
2.1 Физические свойства.
2.2 Подлинность.
2.3 Чистота.
2.4 Количественное определение.
2.5 Хранение и применение.
роизводные имидазола.
К производным имидазола относится алкалоид пилокарпин, содержащийся в листьях африканского растения Pilocarpus Jaborandi. Растение содержит также алкалоиды изопилокарпин, пилокарпидин, пилозин и др.
По химической структуре основание пилокарпина представляет собой d-цис-a-этил-b-(1-метилимидазолил-5-метил)-γ-бутиролактон, т.е. содержит в молекуле имидазольный цикл и фурановый цикл:
Для молекулы пилокарпина характерно сложное сочетание оптической и геометрической изомерии, связанной с наличием двух асимметрических атомов углерода в лактонном (фурановом) цикле. Геометрическая изомерия обусловливает возможность цис- и транс-пространственного расположения замещающих групп, а оптическая — наличие оптических антиподов:
|
олучение.
Попытки синтезировать пилокарпин, начиная с имидазольной (более стойкой части молекулы), с последующим разделением изомеров на конечном этапе синтеза не увенчались успехом. Причина заключалась в невозможности разделить сложную смесь изомеров.
Разработанный Н.А. Преображенским в 1933 г. способ синтеза основан на постепенном наращивании молекулы, начиная с лактонной ее части. Такой путь дал возможность выделить необходимый для последующего синтеза изомер исходного продукта (пилоповой кислоты) уже на первых этапах синтеза. Последующие стадии ведутся только с d-цис-изомерами, что значительно облегчает ход синтеза.
Схему синтеза пилокарпина можно условно разделить на три стадии. Первая состоит в получении пилоповой кислоты и выделении необходимого d-цис- изомера:
На второй стадии синтеза путем введения метиленовой группы получают гомопилоповую кислоту (для простоты написания формулы далее изомер приводится в плоскостном изображении):
Третья стадия синтеза — получение пилокарпина из гомопилоповой кислоты путем наращивания имидазольного цикла:
|
Применяемый в медицине пилокарпина гидрохлорид сходен по свойствам с другими гидрохлоридами алкалоидов.
изические свойства.
Pilocarpine Hydrochloride — пилокарпина гидрохлорид
|
Бесцветные кристаллы или кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Т. пл. 200-203°С. Удельное вращение от +88,5 до +91° (2%-ный водный раствор).
Он очень легко растворим в воде, легко растворим в этаноле, практически нерастворим в эфире и хлороформе.
одлинность.
Подлинность пилокарпина гидрохлорида (ФС) устанавливают по наличию хлорид-иона. Второе испытание основано на выполнении реакции образования надхромовых кислот в присутствии пилокарпина. Бензольное или хлороформное извлечение приобретает сине-фиолетовую окраску (в отсутствие пилокарпина окрашенный продукт бензолом не извлекается).
Как и другие алкалоиды, пилокарпин образует пикрат (т. пл. 159-160 °С), пикролонат (т. пл. 200-205 °С), стифнат (т. пл. 176-177 °С). Пилокарпина гидрохлорид дает общую реакцию обнаружения третичных аминов — при нагревании с 2%-ным раствором лимонной кислоты в уксусном ангидриде возникает красное окрашивание.
Наличие бутиролактона в молекуле пилокарпина можно подтвердить с помощью реакции образования гидроксамовой кислоты, которая с хлоридом железа (III) образует соль, окрашенную в фиолетово-красный цвет:
Более специфична для пилокарпина цветная реакция с нитропруссидом натрия. В щелочной среде образуется вишневое окрашивание, не исчезающее при добавлении избытка хлороводородной кислоты. На основе этой реакции разработан способ фотоколориметрического определения пилокарпина в 1%-ных водных растворах, в том числе дифференциальным методом.
оличественное определение.
Количественное определение пилокарпина гидрохлорида выполняют, подобно другим гидрохлоридам алкалоидов, методом титрования в неводных растворителях или используя метод нейтрализации (в спиртовом растворе) по связанной хлороводородной кислоте:
Известен способ определения, основанный на образовании полийодида пилокарпина. Анализ выполняют в присутствии насыщенного раствора хлорида натрия и ацетатного буферного раствора (рН около 6,0) методом обратного йодометрического титрования после отделения осадка полийодида.
Количественно определить пилокарпина гидрохлорид можно методом УФ-спектрофотометрии. В качестве растворителя используют воду или 0,01 М раствор хлороводородной кислоты. Анализ выполняют при длине волны 215 нм (удельный показатель поглощения 223,7).
ранение и применение.
Пилокарпина гидрохлорид хранят по списку А, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Такие условия хранения необходимо соблюдать ввиду его гигроскопичности, а также возможности гидролиза и окисления. Даже в отсутствии света пилокарпина гидрохлорид разрушается во влажной атмосфере. При повышении температуры разрушение ускоряется.
Пилокарпина гидрохлорид применяют в качестве холиномиметического (миотического) средства (антагонист атропина). Назначают обычно в виде глазных капель (1-2%-ные растворы или 1-5%-ные мази) при лечении глаукомы.
роизводные бензимидазола.
К числу синтетических производных бензимидазола относятся бендазола гидрохлорид (дибазол). Бендазола гидрохлорид был создан в результате поисков синтетических аналогов папаверина среди конденсированных систем имидазола, проведенных отечественными химиками и фармакологами (Б.А. Порай-Кошиц, СВ. Аничков и др.). Синтез основания бендазола осуществляют из о-фенилендиамина и фенилуксусной кислоты (или ее производных) по схеме:
|
Наличие в молекуле двух атомов азота обусловливает основные свойства 2-бензилбензимидазола. Из него получают бендазола гидрохлорид.
изические свойства.
