Медико-генетичні методи дослідження.

Аналіз родоводу. Важливим методом вивчення хворих із спадковими захворюваннями нервової системи є складання родоводних таблиць. Для позначення хворих, їх родичів, предків,потомства використовують умовні знаки. Аналіз родоводу дозволяє встановити тип спадковості захворювання або патологічної ознаки.

При домінантному типі спадковості виявляється повторення захворювання в кожному поколінні.

При рецесивному типі спадковості захворювання проявляється, як правило, у дітей, що народились від здорових батьків, але його можна виявити серед родичів з бокових ліній (двоюрідні брати і сестри, дяді, тітки, племінники). Деякі захворювання передаються за рецесивним типом, що сцеплений з Х-хромосомою (із статевою хромосомою).

Псевдодомінантний тип спадковості є можливим при рецесивних генах, якщо один з батьків гетерозіготний носій, а другий є хворим (має обидва мутантних гена), тому в 50% ймовірно народження хворої дитини, а в 50% – клінічноздорового гетерозіготного носія.

Для виявлення генетичних дефектів використовують і дерматогліфіку – вивчення відбитків малюнка шкіри долоней та стоп. Наприклад, для хвороби Дауна є характерною поперекова (чотирьохпала) борозна.

Каріологічні методи дослідження містять вивчення хромосомного набору на матеріалі культури лімфоцитів периферичної крові на стадії метафази клітинного ділення та вивчення інтерфазних ядер соматичних клітин. Аномалії каріотипу поділяють на 2 основні групи: порушення кількості хромосом (анеуплоідії) та порушення структури окремих хромосом (перебудови). Серед порушень нормальної структури хромосом розрізняють делеції, дуплікації, інсерції, транслокації, інверсії тощо.

В інтерфазних ядрах соматичних клітин (епітелій слизової оболонки щоки) вивчають статевий хроматин. Х-статевий хроматин є інактивованою Х-хромасомою. Незалежності від кількості Х-хромосом в клітині активно функціонує тільки одна з них, а інші конденсуються в тільця Барра. В нормі у чоловіків ці тільця практично не виявляються, а у жінок знаходять одне тцльце Барра. Цим методом можна виявити патологічні стани статевих хромосом (ХХY, XХХY, ХО, ХХХ).

Трисомія Х-хромосоми – синдром тріпло-Х: жіночий фенотип із слабким розвитком вторинних статевих ознак, із грубими рисами обличчя, статурою декілька схожою на чоловічу – широку в плечах. Спостерігається первинна аменорея, недорозвиток яєчників. Є риси розумової відсталості. Наявність зайвої Х-хромосомі при чоловічому фенотипі (ХХY) проявляється синдромом Клайнфельтера: високий зріст, деякі міопатичні риси, слабо розвинуті вторинні статеві ознаки, дисгенезія та недорозвинення гонад, стерильність, розумова відсталість. Серед олігофренів інколи зустрічаються декілька додаткових Х-хромосом (XXXXY). Наявність додаткової Y-хромосоми (XYY) проявляється високим зростом, фізичною силою, необузданим темпераментом

із тенденцією цих індивідуумів до асоціальних поступків. При зменшенні кількості хромосом – ХО – розвивається синдром Шерешевського-Тернера: дівчинки невеликого зросту з характерною складкою шкіри на шиї, нерідко первинна аменорея, недорозвинення вторинних статевих ознак, відставання в нервово-психічному розвитку, можлива психопатизація з утрированими бажаннями (мріють стати балериною, кінозіркою, артисткою, що не відповідає їх можливостям). Трисомія 21-ї хромосоми викликає синдром (хворобу) Дауна: мікроцефалія, епікант, невеликий зріст, великий язик, товсті губи, вузькі очі з косим розрізом, вдавлена переносиця, виражене зниження інтелекту при відносно збережених емоціях. Характерною є широка кисть з короткими пальцями та вигнутим V пальцем. Гіпотонія м'язів з підвищеною рухомістю в суглобах.

Серед неврологічних захворювань більш 200 належать до спадкових. Найчастіші серед них – це захворювання нервово-м'язового апарату. Залежно від ураження тих чи інших відділів нервово-м'язового апарату цю групу захворювань ділять на первинні м'язові дистрофії (міопатії) і вторинні аміотрофії – невральні, спинальні та змішані.

Найбільш розповсюдженою формою первинної міопатії є псевдогіпертрофічна м'язова дистрофія Дюшена. Хвороба успадковується за рецесивним, зчепленим з Х-хромосомою типом. Ген цієї хвороби знаходиться в ділянці короткого плеча Х-хромосоми. Коло 1/3 випадків є результатом нових мутацій. Захворювання починається в віці 2-3 років. Проявляє себе атрофією м'язів тазового пояса і проксимального відділу ніг. Рано з'являються псевдогіпертрофії литкових і рідше дельтовидних, сідничних м'язів. Звертає на себе увагу "осина талія", лордоз, сколіоз, "криловидні лопатки", ретракції сухожилків, особливо ахілового, зникнення колінних рефлексів. Розвивається сквіноварусна деформація стоп ("кінська" стопа), більшість хворих мають прояви кардіальної патології, здебільшого виявляється гіпертрофічна кардіоміопатія, або ділатаційна. Виникають торакодіафрагмальні та респіраторні порушення, через які часто розвиваються пневмонії. Оптимальним методом для скринінгових досліджень є виявлення креатинфосфокінази в крові – її активність в крові підвищена.

Прогресуюча м'язова дистрофія Бекера відрізняється більш пізнім дебютом та доброякісним перебігом.Успадковується за рецесивним, зчепленим з Х-хромосомою типом. У ряда хворих домінує картина кардіоміопатії. У деяких хворих має місце таке повільне прогресування симптомів м'язової слабкості, що вони зберігають здібність до самостійної ходи до 60 років. Виникає у віці 10-20 років. Першими ознаками бувають слабкість, втомленість при тривалій ході, виражені міалгії в ногах. Поступово затрудненим стає підіймання з підлоги (піднімання "драбинкою" або піднімання "по самому собі"), хода стає "качиною". Атрофії м'язів розвиваються переважно в області тазового поясу та стегон. Псевдогіпертрофії охоплюють переважно литкові м'язи.

Кінцівочно-поясні форми прогресуючих м'язових дистрофій представляють собою генетично і клінічно гетерогенну групу, об'єднану за переважною локалізацією міодістрофічного процесу в м'язах плечевого та тазового поясів. Успадковуються за аутосомно-рецесивним, аутосомно-домінантним та Х-зчепленим типами. Розглянемо кожну з цих форм окремо.

Тазово-стегновий тип Лейдена-Мебіуса. Критерії діагнозу: рецесивний, зчеплений з Х-хромосомою тип успадкування, дебют захворювання в віці 20-60 років, м'язова слабкість і атрофії м'язів тазового пояса, стегон, по мірі прогресування – втягнення м'язів плечового пояса, лопаток, верхніх кінцівок.

Лопатково-стегновий тип Ерба (тип ІІ А). Зустрічається в трьох варіантах – ранньому, типовому та пізньому. Дебют захворювання в 3-14 років. Найпоширеніший типовий (юнацький) варіант. На другому десятиріччі життя розвивається слабкість м'язів тазового пояса і проксимального відділу нижніх кінцівок, а потім і атрофії їх. Далі до процесу долучаються м'язи плечового пояса та проксимальні відділи рук. Посилюється лордоз і хода нагадує качину, з'являються криловидні лопатки, виникає синдром "вільних плечей".Талія у хворих дуже тонка ("осина талія"). Під час сміху "поперечна посмішка".

Кінцівочно-поясна форма ПМД, аутосомно-домінантний тип (І А). Захворювання починається в 20-40 років. М'язова слабкість та атрофії виникають в проксимальних групах м'язів нижніх та верхніх кінцівок.Перебіг повільно прогресуючий з мінімальною інвалідизацією.

Лице-лопатково-стегнова ПМД Ландузі-Дежеріна. Вік початку захворювання частіше 15-25 років. Перші ознаки – слабкість і атрофії м'язів обличчя та плечового пояса. Найбільш характерна слабкість мімічної мускулатури. Інтактними лишаються жувальні, вискові, зовнішні м'язи очей та глоткові м'язи. Характерні "губи тапіра", поперечна посмішка, скорботний вираз. Носо-губні зморшки згладжені, зморшки на лобі не утворюються – "полірований вигляд". Очі щільно не закриваються. Спостерігаються симптом "криловидних лопаток", неможливість підняти руки вище горизонтальної лінії, слабкість передніх м'язів гомілки.

Дистальні міопатії – група спадкових нервово-м'язових захворювань з аутосомно-домінантним або аутосомно-рецесивним типом успадкування. Описано кілька форм дистальних міопатій.

Дистальна міопатія з раннім дебютом, тип І. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Критерії діагнозу: дебют в віці 10-20 років; слабкість і атрофії передньої групи м'язів гомілок; поступовий розвиток атрофій сгиначів та розгиначів стоп і гомілок; прогресуючий перебіг; незначне підвищення рівня КФК в крові; первинно-м'язовий характер змін ЕМГ.

Дистальна міопатія з пізнім дебютом, тип І (форма Веландера). Успадковується за аутосомно-домінантним типом. Критерії діагнозу: дебют захворювання в 40-60 років; слабкість і атрофії переважно м'язів кистей, стоп; нормальна або трохи підвищена активність КФК в сироватці крові; первинно-м'язовий характер змін ЕМГ; повільно-прогресуючий перебіг.

Дистальна міопатія з пізнім дебютом, тип ІІ. Успадковується за аутосомно-домінантним типом. Критерії діагнозу: дебют захворювання в 20-40 років; слабкість і атрофії м'язів стоп; в пізніх стадіях – м'язів гомілок та кистей; нормальний або трохи підвищений вміст КФК в крові; первинно-м'язовий характер змін ЕМГ; повільно-прогресуючий перебіг.

Спинальні м'язеві атрофії – гетерогенна група захворювань, які успадковуються переважно за аутосомно-рецесивним типом і характеризуються дегенерацією клітин передніх рогів спинного мозку.

Спинальна м'язева атрофія дитячого віку, тип І (хвороба Верднига-Гоффмана). Критерії діагнозу: аутосомно-рецесивний тип успадкування; дебют захворювання – пренатальний період та перші 6 місяців життя; симптомокомплекс "в'ялої дитини" – генералізована м'язева гіпотонія, слабкість м'язів тулуба і переважно проксимальних відділів кінцівок, фасцикуляції; затримка моторного розвитку; наявність в біоптатах скелетних м'язів груп дрібних круглих волокон, гіпертрофованих волокон І типу та атрофованих волокон І і ІІ типів; ознаки денервації при ЕМГ-дослідженні; швидкопрогресуючий перебіг; несприятливий прогноз.

Спинальна м'язева атрофія дитячого віку, тип ІІ (проміжний варіант). Основними критеріями діагнозу є: аутосомно-рецесивний тип успадкування; дебют захворювання – перші 18 місяців життя; генералізована м'язева слабкість і гіпотонія; дифузні м'язеві атрофіїз переважним ураженням проксимальних відділів кінцівок; фасцикулярний тремор пальців, м'язів проксимальних відділів верхніх та нижніх кінцівок; наявність в біоптатах скелетних м'язів нормальних, атрофованих та гіпертрофованих м'язевих волокон; ознаки денервації при ЕМГ-дослідженні; прогресуючий перебіг; несприятливий прогноз.

Спинальна м'язева атрофія дитячого віку, тип ІІІ (хвороба Кугельберга-Веландера). Основними критеріями діагнозу є: аутосомно-рецесивний тип успадкування; дебют захворювання в віці після 18 місяців (пік 2-5 років); слабкість та атрофії м'язів тазового поясу і проксимальних відділів нижніх кінцівок, в пізніх стадіях – атрофії м'язів проксимальних відділів верхніх кінцівок; у 50% випадків – помірні псевдогіпертрофії ікроножних м'язів; спонтанні фасцикуляції; наявність в біоптатах скелетних м'язів нормальних, атрофованих та гіпертрофованих м'язевих волокон, відсутність диференціювання волокон на гістохімічні типи; ознаки денервації при ЕМГ-дослідженні; повільно прогресуючий перебіг; відносно сприятливий прогноз.

Спинальні м'язеві атрофії з пізнім дебютом.

Х-зчеплена бульбарна спинальна м'язева атрофія (хвороба Кеннеді). Основними критеріями діагнозу є: Х-зчеплений тип успадкування; дебют захворювання в віці 40-60 років; слабкість та атрофії м'язів проксимальних відділів кінцівок, псевдогіпертрофії ікроножних м'язів; бульбарні симптоми, дизартрія; гінекомастія; наявність в біоптатах скелетних м'язів атрофованих та гіпертрофованих волокон; ознаки денервації при ЕМГ-дослідженні; повільно прогресуючий перебіг.

Спадкові невропатії.