Характеристика вещества Омализумаб
Селективный иммунодепрессант. Представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные IgG1κ антитела, которые селективно связываются с IgЕ человека. Получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка.
Белый лиофилизированный порошок. Молекулярная масса примерно 149 кДа.
Фармакология
Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.
Омализумаб ингибирует связывание IgE с высокоаффинными рецепторами IgE (FcεRI), расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Снижение количества поверхностно-связанного IgE на клетках, имеющих рецепторы FcεRI, лимитирует степень высвобождения медиаторов аллергического ответа. При лечении омализумабом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах, выделенных у пациентов, получавших лечение омализумабом, наблюдалось выраженное снижение (приблизительно на 90%) выброса гистамина после стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения.
В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 ч после введения первой дозы омализумаба и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены омализумаба обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми, не было отмечено увеличения концентрации IgE в сыворотке крови после полного выведения препарата из организма. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены омализумаба.
Клинические исследования
Безопасность и эффективность омализумаба оценивалась в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых мультицентровых испытаниях.
В исследования были включены пациенты 12–76 лет со средневыраженной и тяжелой персистирующей (в соответствии с критериями NHLBI — National Heart, Lung, and Blood Institute) астмой, получавшие лечение, по крайней мере, в течение 1 года и имевшие положительный кожный тест на неизменный аэроаллерген.
При применении омализумаба в течение 16 нед вместе с ингаляционными глюкокортикоидами в постоянной дозе у пациентов с атопической бронхиальной астмой умеренного и тяжелого течения отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных глюкокортикоидов или удвоения исходной дозы ингаляционных глюкокортикоидов) и снижение потребности в ингаляционных глюкокортикоидах по сравнению с плацебо (р<0,001).
При применении омализумаба в течение 12 нед на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных глюкокортикоидов также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных глюкокортикоидах по сравнению с плацебо (р<0,001). Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни больных (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии омализумабом сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо (р<0,001).
Фармакокинетика
После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается в среднем через 7–8 дней. При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода до 14 сут величина AUC в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.
In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн дальтон. После п/к введения препарата кажущийся объем распределения составлял (78±32) мл/кг.
Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови. Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. У пациентов с бронхиальной астмой T1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял (2,4±1,1) мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Не обнаружено различий в фармакокинетике у пациентов разного возраста (12–76 лет), пола, расовой или этнической принадлежности.
Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с нарушениями функции почек или печени не установлены.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Длительных исследований по оценке канцерогенного действия омализумаба у животных не проведено.
Не обнаружено мутагенной активности в тесте Эймса с использованием шести различных штаммов бактерий, с/без метаболической активации при концентрациях омализумаба до 5000 мкг/мл.
Применение вещества Омализумаб
Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением глюкокортикоидов, у пациентов 12 лет и старше.
Противопоказания
Гиперчувствительность (см. «Побочные действия», «Меры предосторожности»).
Ограничения к применению
Следует с осторожностью применять омализумаб у больных с нарушениями функции печени и/или почек, аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов. Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 12 лет не установлены.
