Метаболические функции цитратного цикла.

Цитратный цикл играет центральную роль в промежуточном метаболизме клетки. Промежуточные соединения цитратного цикла, включая такие важные метаболиты, как пируват и ацетил-КоА, способные окисляться до СО₂, идентичны промежуточным соединениям многих катаболических путей. Образующиеся а цикле восстановительные эквиваленты окисляются в дыхательной цепи, чио сопряжено с образованием АТФ (окислительное фосфорилирование). Промежуточные соединения цитратного цикла включаются во многие процессы биосинтеза, например в биосинтез глюкозы (глюконеогенез: оксалоацетат и малат), синтез порфиринов(сукцинил-КоА) исинтез аминокислот(2-оксоглутарат, оксалоацетат). Кроме того, цитратный цикл поставляет в цитоплазму ацетил-КоА, необходимый для синтеза жирных кислот и изопреноидов.

Промежуточные продукты цитратного цикла присутствуют в митохондриях лишь в очень незначительных количествах. При окислении ацетил-КоА они вновь регенерируются, так что их концентрации остаются практически постоянными. В то же время анаболические процессы быстро истощают пул некоторых промежуточных продуктов цикла. Поэтому их запас постоянно пополняется за счет метаболитов, поступающих из других источников. Ферментативные процессы, пополняющие запас промежуточных продуктов цикла, называются анаплеротическими реакциями.

К анаплеротическим метаболитам цитратного цикла относятся:

1. Оксалоацетат, образующийся из пирувата в результате реакции карбоксилирования под действием фермента пируваткарбоксилазы, а также при окислительном дезаминировании аспарагина и аспарагиновой кислоты. Оксалоацетат исходное соединение для неоглюкогенеза (синтез глюкозы de novo).

2. 2-Оксоглутарат, образующийся из таких аминокислот как глутамин и глутаминовая кислота в результате окислительного дезаминирования, а также из гистидина, аргинина и пролина в результате ряда более сложных многостадийных реакций. 2-Оксоглутарат и оксалоацетат исходные соединения для для синтеза аминокислот и затем белков.

3. Сукцинил-КоА, образующийся из таких аминокислот как изолейцин, валин, метионин и триптофан и являющийся исходным соединением для синтеза порфиринов.

4. Фумарат, образующийся из таких аминокислот как аспарагиновая кислота, тирозин и фенилаланин.

5. Малат, который может образоваться не только из фумарата но и из оксалоацетата.

6. Пируват также является анаплеротическим метаболитом хотя и не цитратного цикла. Его запасы пополняются не только в результате гликолиза, он образуется также из аминокислот: глицин, аланин, цистеин, серин и треонин, а также из малата.

Остальные метаболиты цитратного цикла, а именно: ацетил-КоА, цитрат, изоцитрат и сукцинат не являются анаплеротическими метаболитами.

Анаплеротический характер носит деградация большинства аминокислот, так как при этом образуются промежуточные соединения цикла или пируват (глюкогенные аминокислоты). Фактически глюконеогенез поддерживается в основном за счет деградации аминокислот. Особенно важной анаплеротической стадией в метаболизме животных является превращение пирувата в оксалоацетат. Эта АТФ-зависимая реакция, катализируемая пируваткарбоксилазой, позволяет включать в глюконеогенез пируватпоставляющие аминокислоты и лактат.

В отличие от пирувата ацетил-КоА не является анаплеротическим метаболитом у высших животных. Его углеродный скелет полностью окисляется до СО₂ и поэтому не принимает участия в биосинтезе. Поскольку при деградации жирных кислот образуется ацетил-КоА, клетки животных не в состоянии превращать жирные кислоты в глюкозу. Поэтому при голодании в организме прежде всего утилизируются не жиры, а белки. Высвободившиеся аминокислоты, напротив, могут превращаться и в жирные кислоты, и в глюкозу и, тем самым, поддерживать уровень сахара в крови.

Когда концентрация ацетил-КоА в митохондриях становится слишком, высокой, например в результате поступления большого количества углеводов в организм, то его излишек превращается в жирные кислоты и затем в жиры по следующему механизму: образующийся цитрат выходит в цитоплазму по механизму антипорта с малатом. Цитрат взаимодействует с КоА при участии АТФ образуя ацетил-КоА и оксалоацетат и ацетил-КоА далее под действием синтазы жирных кислот, находящейся в протоплазме превращается в пальмитат и далее в жиры.

Если же наоборот большая нагрузка на организм жиров и малая белковая, лишь тогда глюкоза образуется из оксалоацетата, получившегося из цитрата. Т.е. при голодании прежде всего расходуются аминокислоты для глюконеогенеза и лишь после истощения их резервов начинается превращение жиров в глюкозу.