Билет№29
1. Изменение обмена липидов и углеводов при различных состояниях:
1. При голодании: при этом состоянии концентрация инсулина в крови падает, и, напротив, возрастает концентрация глюкагона. Для поддержания уровня глюкозы в крови начинает расходоваться гликоген печени. В жировой ткани сжигается ингибирующее действие инсулина на липолиз и происходит распад ТАГ до глицерина и ЖК. Глицерин поступает в углеводный обмен (глицерин → глицерофосфат → фосфодиоксиацетон → 3-фосфоглицериновый альдегид - и далее включается в процесс глюконеогенез, т.е. может быть источником глюкозы. При этом увеличивается и глюконеогенез (при этом глюкоза, в основном, синтезируется из АК белков). Однако, при длительном голодании глюконеогенез сижается из-за уменьшения высвобождения АК, но за это время мозг адаптируется и оказывается способным компенсировать окисления глюкозы примерно на 50%, за счет окисления кетонов. (Мозг и эритроциты счет окисления глюкозы - это в N). 2.При сахарном диабете: сахарный диабет сопровождается понижением секреции инсулина. При этом будет отмечаться повышение липогенеза (причины, рассматривались выше), в крови отмечается гипергликемия, нарушается (<) толерантность организма к углеводам, отмечается глюкозурия, полиурия. Вследствие увеличения липогенеза, отмечается кетонемия и кетонурия. Это приводит в нарушению КЩР, происходит накопление кислых продуктов, развивается кетоацидоз. Развивается отрицательный азотистый баланс (> глюконеогенез, который приводит к нарушению синтезу белка). 3. При ожирении: изменение достаточно вариабельно. Один из механизмов: при некоторых видах ожирения отмечена непереносимость глюкозы и инсулинорезестентность (несмотря на повышенный уровень содержания инсулина в крови). Это связывают с нарушением работы рецепторов. Иногда отмечают < ЛПНП и ЛПВП, что приводит к уменьшению ТАГ и холестерина. Иногда отмечают недостаточность липазы. Может отмечаться > синтеза и < распада жиров.
Избыточное накопление жира в отдельных тканях (или в организме) - ожирение (вследствие, например, избыточного питания, первичного нарушения нейро - эндокринной системы). Ожирение может быть общее или в отдельных тканях (например, жировые перерождения печени - 50% состоит из жира - следствии интоксикации, алкоголя, нарушения обмена углеводов (- сахарный диабет -)). Для предупреждения дают липотропные вещества - метионин, холин, лецитин, липокаин. Может возникнуть ожирение сердца. При усиленном распаде жиров в тканях может развиться истощение, вплоть до кахексии. Это может возникнуть при недостаточном питании, при нарушении углеводного обмена – при этом в крови и тканях накапливаются ацетоновые тела (ацетоуксусная кислота, β - оксимасляная кислота, ацетон). Все эти вещества постоянно образуются в печени и присутствуют в N в крови (0,01 - 0,02 г/л). Часть их есть в N и в моче, но очень мало (практически не определяются). При усиленном распаде жира количество их в крови возрастает в сотни раз, в моче до 0,05 г/сутки. Они вызывают ацидоз, влияют на активность ферментов, могут привести к коме. Биохимические аспекты развития атеросклероза и ИБС: давно отмечена корреляция между повышением уровня липидов в сыворотке крови и частотой заболеваний ИБС и атеросклероза.
Биосинтез белка (трансляция генов).
Сборка полипептидной цепи из составляющих ее АК представляет собой удивительный и очень сложный процесс, который можно представить происходящим в 4 стадии, а именно:
1) активация и отбор АК (АТФ-зависимая стадия);
2) инициация синтеза полипептидной цепи (ГТФ-зависимая стадия);
3) элонгация полипептидной цепи (ГТФ-зависимая стадия);
4) терминация синтеза полипептидной цепи.
(1)– активация и отбор АК. Во всех типах клеток первой стадией трансляции является АТФ-зависимое превращение каждой АК в комплекс: аминоацил-тРНК. Этим достигается две цели:
1) повышается реакционная способность АК в плане образования пептидной связи.
2) АК соединяется со специфической тРНК (то есть происходит отбор). Реакция идет в 2 стадии + Mg++
1) АК + АТФ аминоацил – АМФ + ПФ
аминоацил-тРНК-синтетаза
- АМФ
2) аминоацил-АМФ + тРНК аминоацил-тРНК
аминоацил-тРНК-синтетаза
Аминоацил-тРНК-синтетаза катализирует присоединение аминоацила (аминокислотного остатка) к 3` гидроксильной группе концевого аденозина. Вспомним строение тРНК:
А АК
это плечо необходимо это плечо участвует в связывании аминоацил-
для узнования тРНК тРНК с рибосомой в месте синтеза белка.
аминоацил-тРНК-
петидазой
 |
антикодон
Помимо каталитической активности, аминоацил-тРНК-синтетаза обладает очень высокой специфичностью, «узнавая» как аминокислоты, так и соответствующие им тРНК. Предполагается, что клетки содержат 20 синтетаз – по одной на каждую АК, в то время тРНК гораздо больше (не менее 31 -32), так как многие АК могут соединятся с двумя и даже с тремя различными молекулами тРНК.
(2)Инициация – вторая стадия синтеза белков.
Для начала трансляции необходимо точное узнавание первого кодона, расположенного сразу же за не транслируемой последовательностью мРНК.
Инициаторным кодоном является АУГ, а инициатором выступает метионин-тРНК
мРНК не транслируемая транслируемая не транслируемая
последовательность последовательность последовательность
1-ый кодон.
Узнавание идет с помощью антикодона тРНК. Считывание происходит в направлении 5` - 3`. Это узнавание требует упорядоченного, идущего с затратой энергии (ГТФ) взаимодействия с диссоциированными рибосомами. Этот процесс происходит с участием дополнительных белков, которые называют факторы инициации (ФИ), их 8.
Полностью собранная рибосома содержит 2 функциональных участка для взаимодействия с молекулами тРНК. Пептидильный участок (Р-участок) – содержит растущую полипептидную цепь в составе пептидил-тРНК в комплексе с последним протранслированным кодоном мРНК. Аминоацильный участок (А-участок) содержит аминоацил-тРНК, соединенную с соответствующим кодоном, аминоацил-тРНК попадает в формирующийся Р-участок, оставляя А-участок свободным для следующей Аминоацил-тРНК.
(3)Элонгация – продолжение синтеза. На этом этапе происходит удлинение пептидной цепи. В полностью сформированной на стадии инициации 80S-рибосома, А-участок свободен. По сути, в процессе элонгации постоянно повторяется цикл из 3 стадий:
1) Правильное расположение следующей аминоацил-тРНК.
2) образование пептидной связи.
3) перемещение новообразованной пептидил-тРНК из А-участка в Р-участок.
(4)-Терминация – заключительный этап синтеза белка. После многих циклов элонгации, в результате которых синтезируется полипептидная цепь белка, в
А-участке появляется терминирующий или нонсенс-кодон. В норме отсутствуют тРНК, способные узнать нонсенс-кодон. Их распознают специфические белки – факторы терминации (R-факторы). Они специфически узнают нонсенс-кодон, связываются с рибосомой вблизи А-участка, блокируя присоединение следующей аминоацил-тРНК. R-факторы при участии ГТФ и пептидилтрансферазы обеспечивают гидролиз связи между полипептидом и молекулой тРНК, занимающей Р-участок. После гидролиза и высвобождения полипептида и тРНК, 80S-рибосома диссоциирует на 40S и 60S субъединицы, которые затем могут вновь использоваться в трансляции новых мРНК.
В клетках животных и человека многие белки синтезируются по мРНК в виде молекул-предшественников, которые затем для образования активных молекул должны быть модифицированы, по аналогии с синтезом НК. В зависимости от белка могут происходить одна или большее число следующих модификаций.
1) Образование дисульфидной связи.
2) Присоединение ко-фактров и ко-ферментов.
3) Присоединение простетических групп.
4) Частичный протеолиз (проинсулин - инсулин).
5) Образование олигомеров.
6) Химическая модификация (ацилирование, аминирование, метилирование, фосфорилирование, карбоксилирование и т.д.) – известно более 150 химических модификаций АК в составе молекулы белка.
Все перечисленные модификации приводят к изменению структуры и активности белков.
