Этиология гепатоцеребральной дистрофии

ВВЕДЕНИЕ

Гепатоцеребральная дистрофия (ГЦД), гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вильсона — Коновалова — заболевание, которому за последние 3 десятилетия посвящено довольно боль­шое количество исследований.

Можно выделить 3 этапа в изучении заболевания. Первый этап, продолжавшийся до 40-х годов XX столетия, связан с ут­верждением нозологической самостоятельности ГЦД, второй — с установлением патогенетической зависимости поражения пе­чени и головного мозга от избыточного накопления в них меди, и третий, «драматический», этап — открытие терапевтического эффекта тиоловых соединений.

В течение первого этапа, не без многочисленных дискуссий, произошло объединение двух довольно различных клинических форм заболевания: псевдосклероза, описанного С. Westphal •в 1883 г., получившего через 15 лет после работ A. Strumpel (1898) название псевдосклероза Вестфаля — Штрюмпеля, и про­грессирующей лентикулярной дегенерации, описание которой дано S. A. Wilson в 1912 г. и которая впоследствии была наз­вана его' именем.

Вариант Вестфаля — Штрюмпеля напоминал по клинической картине рассеянный склероз, но ввиду отсутствия демиелинизации белого вещества это заболевание было названо «псевдо­склерозом». По описанию авторов, для него типичны распрост­раненное дрожание, амимия, дизартрия, мышечная гипертония, эпилептиформные припадки и психические нарушения. Доста­точно четких указаний на поражение печени при этом ни у Вест­фаля, ни у Штрюмпеля нет.

В 1902 г. Кайзер (В. Kayser) описал отложение зеленовато-бурого пигмента в роговице глаза у больного с заболеванием «рассеянносклеротического характера». В 1903 г. Флейшер (В. Fleischer) сообщил о двух подобных наблюдениях, а в 1909г. окончательно связал наличие пигментного роговичного кольца с псевдосклерозом, упомянув, что у одного из наблюдаемых им больных был обнаружен цирроз печени.

Впервые достаточно убедительные данные о сочетанием по­ражении печени и мозга появились в работе S. A. Wilson в 1912 г. По описанию Вильсона, заболевание начинается в мо­лодом возрасте, характеризуется нарастающей скованностью, гиперкинезами ритмического и неритмического характера, раз­витием контрактур в позднем периоде, отсутствием пирамидных знаков и психическими расстройствами. Морфологически выяв­лялись двустороннее симметричное размягчение чечевицеобраз-ных ядер, в печени — во всех случаях цирроз.

Объединение этих форм было произведено Н. Hall в 1912 г. Основанием послужили -накопившиеся в процессе изучения све­дения об общности их клинических и морфологических наруше­ний: сочетанном поражении печени -и мозга, наличии колец Кай­зер-Флейшера, идентичности морфологических изменений в мозге [Bielschowsky М., 1919; Spylmeier W., 1920] — при обеих формах заболевания выявлялись изменения глии типа Альцгеймера [Hesslin С., Alzgeimer A., 1912], очаги_спонгиозного размяг­чения в области подкорковых узлов, коры мозга. Н. Hall, объединив обе формы заболевания, предложил их назвать гепатолентикулярной дегенерацией (от греческого hepar— печень и латинского lenticularis — чечевицеобразный).

Однако дискуссии о их нозологическом единстве продолжа­лись еще долго, пока не появились доказательства нарушения обмена меди при обоих вариантах заболевания.

Вскоре после работы Вильсона ряд исследователей, в основ­ном немецких, отметили нарушение обмена тяжелых металлов при гепатолентикулярной дегенерации [Rumpel A., 1913; Sie-merling Е., Oloff Н., 1922]. Но эти наблюдения не были приняты с должным вниманием. Лишь с расширением технических и ме­тодических возможностей количество работ, посвященных нару­шению обмена меди при ГЦД, возрастает. F. Haurowitz (1930) обнаружил в печени и подкорковых узлах у 2 больных, погиб­ших от гепатолентикулярной дегенерации, количество меди, во много раз превышающее норму. Его данные были подтверждены F. Liithy (1932) 'и A. Glazebrok (1945). Общепризнанным фак­том избыточное накопление меди в тканях организма (преиму­щественно.в печени, мозге, почках, задней пограничной пла­стинке глаза) стало после работ J. С timings. (1948). В этом же году В. Mandelbrot впервые публикует сведения о наличии гиперкупрурии у больных ГЦД, а С. Holmberg и С. В. Laurel выделяют и описывают голубой белок-церулоплазмин (ceruleus — голубой). Знаменательным годом в истории изучения ГЦД является 1952-й год. Почти одновременно в двух лаборато­риях [Scheinberg Г, Gitlin D., 1952; Beam A., Kunkel H., 1952] обнаруживают у больных ГЦД недостаток в крови фермента церулоплазмина (ЦП). Публикация I. Sheinberg, D. Gitlin лишь на несколько месяцев опережает публикация A. Beam, Н. Kunkel, но приоритет открытия связи ГЦД с дефицитом син­теза ЦП навсегда связан с именами I. Scheinberg, D. Citlin. С этого времени начинается новый период — период накопле­ния фактов о патогенетических механизмах нарушения обмена меди при ГЦД.

D. Denny-Brown, H. Porter в 1951 г. с успехом для лечения ГЦД применяют БАЛ (2, 3-димеркаптопропранол). «Драма­тическим» этапом в истории заболевания является 1956-й год, когда J. Walshe открывает медьэлиминирующую способность пеницилламина и предлагает этот препарат для лечения ГЦД.

Его преимущество состоит в том, что он может назначаться перорально. Применение пеницилламина во многом изменило судьбу больных, страдающих болезнью Вильсона — Коновалова. Для большинства из них появилась возможность вернуться к ак­тивной трудовой деятельности. Видимо, Вильсон был бы глу­боко удивлен, узнав, что те крайне тяжелые неврологические расстройства, которые он впервые описал, могут регрессировать под влиянием лечения. Еще большим было, бы его удивление по поводу того, что церебральные нарушения могут вообще не раз­виться в случае осуществления своевременной превентивной те­рапии.

Указанные этапы в развитии учения о ГЦД не должны рас­сматриваться как изолированные и пройденные. Они взаимосвя­заны, ни один из них нельзя считать законченным. Расширяю­щийся и углубляющийся методический уровень исследований ставит и новые проблемы в вопросах как патогенеза, диагно­стики, так и лечения заболевания.

Интерес исследователей разного профиля: невропатологов, педиатров, биохимиков, генетиков, морфологов и др. — к проб­лемам ГЦД отражает тот факт, что специально только этому заболеванию посвящено 3 международных симпозиума в Токио (1960), в Англии (1967), во Франции (1973). Сведения о забо­левании, физиологии и патологии обмена меди представлены в работах и ряде обзоров: С. А. Нейфах, М. М. Шавловский (1978), I. Scheinberg, I. Sternlieb (1960), A. Sass-Kortsak (1965), J. Walshe (1972), A. Beam (1972), G. Evans (1973), R. Willvon-seder (1973), D. Hauftova (1975), I. Sternlieb (1980), Ch. Owen (1981).

В Советском Союзе учение о гепатоцеребральной дистрофии связано с именем Николая Васильевича Коновалова, крупней­шего отечественного невролога.

Талант клинициста, скрупулезный и глубокий анализ симпто­мов ГЦД позволили Н. В. Коновалову расширить существую­щую классификацию, согласно которой выделялись 2 формы за­болевания: вариант Вильсона (прогрессирующая лентикулярная дегенерация) и вариант Вестфаля — Штрюмпеля (псевдоскле­роз).

В классификации Н. В. Коновалова выделено 5 форм забо­левания: 1) абдоминальная, 2) ригидно-аритмогиперкинетическая (ранняя), 3) дрожательно-ригидная, 4) дрожательная (поздняя), 5) экстрапирамидно-корковая.

Изучение морфологии мозга при ГЦД, убедительные данные о том, что патологический процесс в мозге не ограничивается чечевицеобразными ядрами, а носит распространенный харак­тер, позволили Н. В. Коновалову заменить название болезни и вместо «гепатолентикулярная дегенерация» предложить-—«гепатоцеребральная дистрофия», как более точно отражающее сущность заболевания.

В. Коноваловым были начаты исследования по нарушению белкового и «медного» обменов при ГЦД, которые в дальней­шем продолжены его сотрудниками. У больных выявлены нару­шения в обмене аминокислот [Патрунова В. П., 1963; Миттель-штадт А. А. и др., 1964]. Обнаружены нарушения в синтезе бел­ков, принимающих участие в процессах свертывания крови [Алиева Л. М., 1963]. При изучении обмена нуклеиновых кислот выявлены снижение их содержания в крови и ткани печени [Иванова-Смоленская И. А., Левина Г. Я., 1967], нарушения со стороны адениловой системы, выражающиеся в снижения со­держания аденилнуклеотидов, повышении концентрации АТФ и понижении аденозиндифосфорной и аденозинмонофосфорной кислот в крови [Коршунова Т. С., 1967]. Найдены изменения пуринового и пиримидинового обмена: снижение содержания мо­чевой кислоты в крови, увеличение экскреции с мочой свобод­ных пуринов и аминомасляной кислоты, повышение ее уровня в ткани печени [Коршунова Т. С., 1965; Иванова-Смолен­ская И. А, 1967].

Полученные данные о многообразии нарушений белкового обмена, задевающих почти все его звенья (обмен пуринов, ами­нокислот, нуклеиновых кислот), допускают предположение об их вторичном характере, сопровождающем основной генный де­фект, связанный с отравлением медью организма.

К настоящему времени доказанным фактом является связь поражения печени и мозга с избыточным, наследственно обуслов­ленным накоплением меди в этих органах.

Установлен аутосомно-рецессивный тип передачи генного де­фекта. Главным метаболическим блоком являются дефицит син­теза медьгликопротеида церулоплазмина и нарушение выведе­ния меди из печени [Нейфах С. А. и др., 1971; Готовцева Е. В., 1974; Лекарь П. Г. и соавт., 1970, 1976; Вахарловский В. Г., 1975; Нейфах С. А. и соавт., 1982; Cumings J., 1948; Schein-berg I., Gitlin D., 1952; Beam A., Kunkel H., 1952; Deiss A. et al., 1971; Walshe J., 1972; Beam A., 1972; Frommer D., 1974, 1977; Bachman H. et. al., 1980; Sternlieb I., 1980; Owen Ch., 1981, и др.].

Однако единой точки зрения как на причины накопления меди, так и на механизмы ее способности повреждать мозг и печень пока не существует. Не ясны причины клинического по­лиморфизма заболевания. Почти отсутствуют работы, рассмат­ривающие заболевание и его отдельные проявления с позиций нарушения металлолигандного гомеостаза. Актуальной и во многом нерешенной проблемой остается разработка методов раннего выявления гомозиготных носителей вильсоновекой мута­ции.

Не решена проблема патогенеза и предупреждения побочных реакций, возникающих в процессе дюрантной, медьэлиминирующей терапии.

Этиология гепатоцеребральной дистрофии

Гепатоцеребральная дистрофия известна с глубокой древно­сти. Дошедшее до нас изображение египетского фараона Тутан-хамона, по мнению J. Walshe (1973), не исключает предположе что он страдал болезнью Вильсона.

/ГЦД относится к аутосомно-рецессивным мутациям (Тка­чев" Р. А. и др., 1965; Лекарь П. Г. и др., 1976; Hall1921; Beam А., 1959; Сох D. et al., 1972]Заболевание редкое, но рас­пространенно по всему земному шару, встречается среди раз­ных национальностей и этнических групп. В среднем в мире, по данным I. Sternlieb (1980), частота гомозиготного ноеительства 1 на 200000 населения. Более высокие цифры для Японии отмечают М. Arimo и I. Sano —от 1,9—6,8 на 100000 (1968), для ГДР [Bachman H. et al., 1980] —2,9 на 100000 населения.

В отдельных этнических группах имеет место повышение ча­стоты заболевания, видимо, связанное с эффектом родоначаль­ника, дрейфом гена. Так, отмечаются очаги в бывшей еврей­ской черте оседлости, на о. Сицилия [Beam A., 1959], в Польше {Wald J., 1961].

Наибольшая частота ГЦД в Советском Союзе наблюдается в западных районах Украины, Белоруссии [Готовцева Е. В., 1974]; в Ленинграде, по данным В. Г. Вахарловского и сонет. (1980), частота болезни составляет 1:250000, в Башкирской АССР — 0,65 на 100 000 населения (Магжанов Р. В., Перцев Г. С., 1981], в Куйбышевской области—0,32 на 100000 [Нестеров Л. Н. и др, 1978].

Распространенность гетерозиготного носительства в среднем 30/[Sternlieb I., 1980].

Мнение об аутосомно-рецессивной передаче ГЦД в настоящее время общепринято. Доказательством этому являются сле­дующие факты: 1) отсутствие признаков заболевания у родите­лей; 2) семейный характер заболевания в ряде случаев. Из 55 наших наблюдений (45 семей) в 10 заболевание носило семей­ный характер. Описана болезнь Вильсона у близнецов [Slowis Т. et al,, 1971]//

Сведения о частоте кровных браков при ГЦД представлены несколько разноречивыми данными. A. Beam (I960) сообщает о высокой частоте кровных браков—46,7%, а по данным М. Ari-ma, Т. Kurumade (1962) в Японии,—25%.

В наших наблюдениях не зафиксировано кровное родство родителей. Однако ряд фактов: территориальная близость роди­телей, вышепление других рецессивных мутаций свидетельство­вали об однообразии генофонда в данной родословной. Таким примером может служить следующая родословная (рис. 1).

Рис. 1. Родословная семьи с ГЦД-

Кровное родство родители отрицают, происходят из разных деревень Татарской АССР, мать страдает хроническим холецис­титом, врожденной, незначительно выраженной микрофтальмией и врожденной катарактой, отец — язвой двенадцатиперстной кишки ихроническим холециститом. Мать имела 4 беременно­сти, из которых 2 закончились мертворождением, двое родившихся страдают ГЦД. При анализе родословной обращают на себя внимание следующие особенности: заметная частота желу­дочно-кишечных заболеваний и частота олигофрении.

По линии отца один брат страдает язвенным колитом, дру­гой — язвой желудка; по линии матери холецистит у бабушки пробандов, язва желудка у ее сестры, рак желудка у брата де­душки пробандов.

Как по линии отца, так и по линии матери в третьем поколе­нии отмечаются случаи олигофрении. Один из двоюродных братьев пробандов с умственной отсталостью был обследован нами. Выявлена умеренная степень олигофрении. Отсутствие каких-либо других органических симптомов поражения нервной системы, признаков нарушения обмена меди и заболевания пе­чени позволило в этом случае отвергнуть диагноз ГЦД. Наряду со случаями умственной отсталости, в третьем поколении обра­щают на себя внимание микрофтальмия и врожденные уродства ("более точные сведения отсутствуют). И хотя прямых родо­начальников в приведенных трех поколениях выявить не уда­лось, существование рецессивных мутаций, выщепляющихся в третьем поколении, не вызывает сомнения.

Редкость инбридинга при ГЦД отмечена не только нами, но и в наблюдениях Института неврологии АМН СССР [Готов­цева Е. В., 1974].

Из 80 семей, описанных Н. В. Коноваловым (1960), лишь в одной семье отмечено кроеное родство; из 47, анализирован­ных Р. А. Ткачевым и соавт. (1965), — в двух семьях.

Вполне возможно, что это является особенностью «вильсоновских» мутаций в Советском Союзе и косвенно свидетельст­вует о повышенной частоте гена ГЦД в популяции.

С другой стороны, редкость инбридинга позволяет предполо­жить, что гомозиготные носители в этих случаях могут быть «рецессивными компаундами».

[Известно, что имеют место 2 варианта гомозиготного состоя­ния: «разноаллельное» и «мономутантное» [Калмыкова Л. Г., 1975]. Первые происходят от брака гетерозиготных носителей с различными аллелями одного локуса. V. McKusic (1973) назы­вает таких гомозиготных носителей «смешанными гетерозиго-тами», «компаунд-гетерозиготами»; в отечественной литературе чаще используется термин «генетические компаунды». На наш взгляд, наиболее удачен термин «разноаллельные гомозиготы».\

Мономутантные, аллельные «гомозиготы» являются истин­ными «гомозиготами», так как имеют одинаковые аллели мутантного гена.

Образование разноаллельных «гомозигот» не требует повы­шенной частоты инбридинга, тогда как появление мономутантных «гомозигот» наиболее вероятно в потомстве кровородственных браков [Калмыкова Л. Г., 1976].Из 61 изученного, нами больного у 16 заболевание носило семейный характер. Анамнестически обоснованием для диагно­за абдоминальной формы ГЦД у 6 сибсов послужила их гибель от заболеваний печени в детском возрасте.

В наблюдаемых нами 10 семейных парах мы встретились с примером как конкордантности в проявлениях заболевания, так и различий, касающихся времени начала, клинической фор­мы, тяжести течения. Конкордантность в проявлениях заболе­вания отмечена даже у разнополых сибсов, хотя известно, чтофактором, определяющим дифференциальную активность генов, являются гормоны.

Как пример особой конкордантности в проявлениях заболе­вания обратили на себя внимание брат и сестра, данные анам­неза которых приведены в гл. 3. Совпадали не только последо­вательность появления висцеральных и неврологических нару­шений, но и степень их тяжести. Поразительное сходство отме­чалось даже в показателях функциональной способности печени (гл. 3), в характере морфологических изменений в ней. Оба оказались резистентными к пеницилламину.

Среди остальных семейных пар отмечены вариации в возра­сте начала заболевания; различными были висцеральные про­явления, а также степень тяжести и выраженности заболевания. Обращали на себя внимание более тяжелое течение и более раннее начало заболевания у лиц мужского пола, причем муж­чин (33) было больше, чем женщин (22).

Более тяжелое течение заболевания у мужчин также отме­чено и другими авторами, что должно учитываться при прогно­зировании течения заболевания в семьях.

В половине случаев, наблюдаемых нами, как семейных, так и спорадических, начало заболевания можно было связать с тем или иным провоцирующим фактором: беременностью, травмой, перенесенной инфекци. Так большую тяжесть пораже­ния у одного из братьев объяснили длительным злоупотребле­нием алкоголем. Различная тяжесть желтухи с анасаркой (от которой погиб старший брат) у сибсов, перенесших ее почти в одно время, возможно, связана с разной степенью алиментар­ной дистрофии, которую они оба перенесли во время войны.

Определенным подтверждением этих клинических наблюде­ний являются исследования о влиянии стресса, воспаления, по­ловых гормонов на гомеостаз меди в организме.

Клинически ГЦД характеризуется сочетанным поражением печени и мозга.

К настоящему времени описаны различные клинические ва­рианты ГЦД: от ее классических форм с выраженной патоло­гией как со стороны печени, так и мозга до атипичных добро­качественно текущих вариантов.

В Индии описана костно-мышечная форма болезни Вильсона с преобладанием цирроза печени, гемолитических эпизодов и минимально выраженными неврологическими симптомами [Dastur D. et al., 1968].

Существует несколько классификаций ГЦД, построенных на клинических признаках заболевания, их последовательности и сочетании поражения печени и мозга. J. Walshe (1972) выде­ляет бессимптомную форму, абдоминальную, церебральную, смешанную; A. Beam (1972) указывает на два'основных вари­анта: лентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона) и псевдо­склероза (вариант Вестфаля—-Шт'рюмпеля).

В Советском Союзе принята описанная выше классификация, предложенная Н. В. Коноваловым (1960).

Интересные сведения приводят D. Сох и со авт. (1972) о свя­зи отдельных клинических вариантов болезни Вильсона с этни­ческими группами населения земного шара. Ими выделено 3 ге­нетических типа ГЦД: 1) славянская (поздняя), 2) западная (ювенильная) и 3) атипичная.

Славянская форма своем происхождением связана с Россией, Польшей, Чехословакией, клинически характеризуется поздним началом с неврологических симптомов, незначительным пораже­нием печени; западная форма — Францией, Германией, Англией, Италией, а также Китаем и Средней Азией. Начало заболевания относится к детскому и юношескому возрасту (10—16 лет); за­болевание начинается с поражения печени. Неврологические на­рушения появляются позже.

Третья форма получила название атипичной, так как отме­чено снижение содержания церулоллазмина сыворотки крови у родителей пробандов (1,05±0,15 мкмоль/л), однако признаков заболевания у них не выявляется. Атипичная форма болезни Вильсона своим происхождением связана с Германией и Ан­глией.

Таким образом, клинико-генеалогический анализ, проведен­ный D. Сох и соавт. (1972), предполагает наличие не менее трех аллелей болезни Вильсона — Коновалова, что определяет гене­тическую гетерогенность заболевания.

Возможность гетерогенности метаболического блока при ГЦД вполне реальна и может быть связана с аномалией экс­прессии гена на разных уровнях регуляции синтеза белка^, в ча­стности церулоплазмии. B процессах, контролирующих синтез белка, выделяется не­сколько уровней регуляции: претранскрипционный, транскрип­ционный, транспортный (уровень процеосинга и РНК), трансля­ционный, посттрансляционный [Лимборекая С. А., 1976].

Существует ли зависимость между клиническим полиморфозом ГЦД и дефектом экспрессии гена на каждом из этих уров­ней — вопрос, пока еще не изученный.

Попытка установить взаимосвязь между структурой моле­кулы церулоллазмина и течением заболевания -была предпри­нята в работе В. Г. Вахарловского и соавт. (1977). При изуче­нии пептидных карт церулоплазмина ими отмечены изменения в «кислой» и «щелочной» зоне пептидов с соматическими, прояв­лениями заболевания; у больных с чисто неврологическим ва­риантом течения изменения в пептидном наборе наблюдались только в «щелочной» зоне.

Свидетельством возможной гетерогенности наследственного дефекта являются предположения о наличии нескольких мета­болических блоков при ГЦД (нарушение всасываемости меди в тонкой кишке, нарушение синтеза церулоплазмина, выведения меди с желчью, появление в печени патологически измененного металлотионеина, обладающего повышенной медьсвязывающей способностью).

Однако имеющиеся на сегодняшний День сведения о кон­кретных механизмах гетерогенности, а тем более их взаимо­связи с клиническим полиморфизмом заболевания в большинстве своем не выходят за пределы отдельных фактов и предположе­ний.

В основе генетически обусловленного дефекта при ГЦД ле­жит нарушение обмена меди — избыточное накопление металла в печени, мозге, почках, задней пограничной пластинке глаза.

Клиника и морфология

Церебральных нарушений