Преиммунный ответ и продромальный синдром

Воспаление вызывает перестройку нейроэндокринной и иммунной регуляции, поэтому оно дополняется системным ответом на повреждение, складывающимся из стресса и ответа острой фазы, переходящего в иммунный ответ.

Комплекс изменений, управляемых цитокинами, выделяемых в значительных количествах при фагоцитозе и воспалении, известен как ответ острой фазы или преиммунный ответ. Клинически ему соответствуют неспецифические проявления, наблюдающиеся при очень широком круге болезней в их начальной фазе и носящие наименование продромального синдрома: сонливость, слабость, ухудшение аппетита, головная боль, боли в суставах и мышцах, сухость во рту, лихорадка, ухудшение работоспособности.

Таким образом, преиммунный ответ (ответ острой фазы) и продромальный синдром понятия синонимичные, первый является типовым патологическим процессом, а второй – клиническое проявление этого типового процесса.

ЗАПОМНИ! Главные организаторы продромального синдрома – провоспалительные цитокины: интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, γ-интерферон и ФНО-α, которые выделяются лейкоцитами, в основном макрофагами, лимфоцитами и среди них.

Следствием выброса ИЛ-1 и ФНО-α являются: синтез белков острой фазы, метаболические изменения, изменение активности и уровня работы ЦНС и эндокринной регуляции, активация лейкоцитопоэза, реакция костно-суставной системы,

Синтез белков острой фазы

Провоспалительные цитокины вызывают усиление синтеза в печени и макрофагах белков острой фазы: фибриногена, С-реактивного белка, амилоида А и Р, гаптоглобина, церулоплазмина.

Белки острой фазы активно связывают, а значит, ограничивают поступление железа и цинка в ткани, снижают его доступность для микроорганизмов, улавливают и транспортируют в макрофаги эти микроэлементы (гаптоглобин, лактоферрин и др.), развивается гипосидеремия (низкая концентрация железа) и гипоцинкемия. Другими причинами низкой концентрации железа являются: усиленное поглощение железа макрофагами, нейтрофилами, усиливается синтез ферритина. Гипоферремия и гипоцинкемия, обязательно создаются при ответе острой фазы и они очень существенны для повышения антибактериальной резистентности, так как цинк и, особенно, железо являются ростовыми факторами целого ряда бактерий, в частности, грамотрицательных. Без железа и цинка останавливается процесс деления бактерий.

Кроме того, увеличение синтеза глобулинов острой фазы нарушает соотношение альбуминов и глобулинов (в сторону повышения последних), в результате ускоряется СОЭ и увеличиваются агрегационные свойств форменных элементов крови.

Ниже перечислены основные острофазовые белки и их эффекты:

1. С-реактивный белок – взаимодействует с полисахаридными и липидными компонентами поверхности микробов, выступая в роли опсонина и активатора комплемента, усиливает цитотоксическое действие макрофагов. Является ярким, но неспецифическим маркером любого воспалительного процесса.

2. Сывороточный амилоид – вызывает адгезию и хемотаксис фагоцитов, продолжительное увеличение сывороточного амилоида, при хронических воспалительных и неопластических процессах приводит к развитию амилоидоза.

3. Фибриноген – создает матрикс заживления ран, обладает ПРОТИВОвоспалительной активностью (в отличие от продуктов его деградации), препятствует развитию отёка.

4. Церулоплазмин – белок, который является транспортной формой меди, является протектором клеточных мембран, нейтрализует активность активных форм кислорода.

5. Трасферрин – обеспечивает транспорт железа в крови, при преиммунном ответе его концентрация уменьшается, что приводит к гипосидеремии.

6. Ингибиторы активности ферментов, среди них ведущим является α-1-антитрипсин, который подавляет действие трипсина, эластазы, коллагеназы, плазмина, тромбина. Низкая концентрация α-1-антитрипсин приводит к избыточной деструкции (разрушению) тканей ферментами.

Обобщая функции белков (глобулинов) острой фазы следует сказать, что они выступают в качестве:

¡ антиоксидантов;

¡ хемоаттрактантов;

¡ антимикробных факторов;

¡ регуляторов гемостаза;

¡ факторов репарации.

 

Реакция костно-мышечной системы

Во время ответа острой фазы в ряде мезенхимальных клеток и тканей (остеокластах костей, суставной синовии, хряще, фибробластах и гистиоцитах соединительной ткани, скелетных мышцах) индуцируется синтез коллагеназ, активатора плазминогена и других протеаз. В тоже время синовиоциты секретируют больше синовиальной жидкости. Длительная стимуляция провоспалительными цитокинами (ИЛ-6) способна активировать остеокласты. Все выше перечисленные факторы становятся причинами оссалгий, артралгий и миалгий при развитии продромального синдрома.

Активация лейкопоэза

Цитокины в преиммунном ответе выступают также, как колониестимулирующие факторы в органах гемо- и иммунопоэза. Цитокины активизируют миелопоэз, лимфомоноцитопоэз в костном мозге, выход лейкоцитов из костного мозга в циркулирующий пул, что приводит к возникновению в периферической крови лейкоцитоза, с изменением лейкоцитарной формулы. В грубом приближении формула изменяется следующим образом: при острых бактериальных инфекциях наблюдается нейтрофилёз со сдвигом влево (появление молодых форм); при аутоиммунных и вирусных заболеваниях - лимфомоноцитоз; при паразитарных - эозинофилия. Оценка количества и состава лейкоцитов используется для выявления воспалительных процессов и контроля их динамики.

 

Изменение активности и уровня работы ЦНС и эндокринной системы

Увеличивает продукция вазопрессина (АДГ), что уменьшает диурез, что способствует задержке жидкости и повышению артериального давления.

Увеличивается продукция АКТГ, который приводит к выделению одних из центральных стрессовых гормонов – глюкокортикоидов, последние в избытке активируют катаболические процессы, способствуют развитию гипергликемии (из-за контринсулярного эффекта), повышению артериального давления, ОЦК (за счет задержки натрия) и другим эффектам.

АКТГ и вазопрессин, а также подавление синтеза половых гормонов и серотонина в головном мозге при развитии преиммунного ответа способны провоцировать чувство тревоги, страха, депрессии.

При развитии преиммунного ответа усиливается Δ-волновая активность нейронов головного мозга, это вызывает угнетение работоспособности, способствует развитию сонливости, потери интереса к окружающему. Снижается возбудимость центров аппетита, а это ведет к анорексии. Кроме того, уменьшается чувствительность нейронов установочной точки, что сопровождается ограничением теплоотдачи и усилением теплопродукция, а в результате способствует развитию лихорадки.

Метаболические изменения

В преиммунном ответе происходит усиление катаболизма, организм переходит на активное использование эндогенных источников энергии: распад жира, гликогена, усиление глюконеогенеза (в скелетно-мышечной системе превалирует распад белков до аминокислот, которые транспортируются в печень и участвуют в образовании глюкозы и синтезе протеинов острой фазы). Мышечная масса значительно уменьшается. При тяжёлых инфекциях и травмах мышцы могут потерять более половины веса. Возникает отрицательный азотистый баланс, увеличивается потеря с мочой фосфатов, сульфатов, калия и аминокислот, креатина. Хорошее питание во время острой фазы реакции на повреждение не предотвращает этих изменений, которые носят.

Ослабляется эффективность действия инсулина (развивается транзиторная инсулинорезистентность), на короткое время снижается продукция инсулина и развивается преходящая гипергликемия - транзиторный псевдодиабет, особенно у лиц зрелого и старческого возраста.

При ответе острой фазы организм сберегает внеклеточную воду и натрий, экскреция которого в мочу, слюну, пот и другие жидкости сильно уменьшается. Реабсорбция натрия растет и в почках, и в желудочно-кишечном тракте. Задерживается бикарбонат, формируется тенденция к внеклеточному дыхательному алкалозу, который может смениться метаболическим лактат-ацидозом, по мере развития относительной гипоксии.

Выводы по преиммунному ответу

Итак, цитокиновый ответ, который начинается немедленно, после контакта ретикуло-эндотелиальных элементов и лейкоцитов организма с патогенами и их продуктами, позволяет осуществить координированную перестройку обмена веществ и физиологических функций ряда органов и тканей.

В ряде случаев цитокиновый ответ становится избыточным и бесконтрольным, что может произойти, например, при избыточном поступлении антигена во внутреннюю среду, при генерализованных и обширных инфекционных процессах (перитонит, сепсис), гиперергичной реакции макроорганизма. Избыток цитокинов – «цитокиновый шторм» – в этом случае приводит к широкому спектру дезадаптивных патологических реакций и процессов. Наступает повсеместное повреждение здоровых (интактных) клеток и приводит к целому ряду негативных последствий, которые нередко заканчиваются смертью макроорганизма:

а) возникает генерализованное поражение микроциркуляторного русла в виде неконтролируемой вазодилатации микрососудов, что приводит к дистрофическим и некробиотическим изменениям органов, нарушению их функции и развитию синдрома полиорганной недостаточности, не зависящего непосредственно от причины заболевания;

б) уменьшается сердечный выброс (ударный объем), минутный объем крови (ЧСС*ударный объем), венозный возврат – эти факторы создают циркуляторный вариант гипоксии и будут способствовать развитию полиорганной недостаточности;

в) нарушается антикоагуляционные свойства эндотелия, повышается активность прокоагулянтов, тем самым возрастает вероятность тромбоза, развивается ДВС-синдром.

г) полиорганная недостаточность усугубляется повреждением барьерной функции кишечника и нарушением свойств клеточных мембран, особенно печени и почек, что отрицательно сказывается на их функциях.

Клиническими проявлениями полиорганной недостаточности являются анемия, ОПН (почечной и печеночной), респираторный дистресс-синдром взрослых, поражения ЖКТ и нервной системы, метаболические нарушения, в основном нарушения КЩР и инсулинорезистентная гипергликемия.

Системная воспалительная реакция в ответ на различные тяжелые повреждающие воздействия инфекционной и неинфекционной природы в настоящее время носит название синдрома системного ответа на воспаление.

Наиболее хорошо изученной частью ответа острой фазы является лихорадка, в которую непосредственно переходят продромальные симптомы.

 

ЛИХОРАДКА

Лихорадка – типовой патологический процесс, который развивается у высших гомойтермных организмов в ответ на действие пирогенов и проявляется ПЕРЕСТРОЙКОЙ терморегуляции, направленной на повышение температуры тела.