Гемоглобинопатии: серповидно-клеточная анемия.

Серповидно-клеточная анемия – это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение - так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидно-клеточной анемии.

Серповидно-клеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У больных, гетерозиготных по гену серповидно-клеточной анемии, наряду с серповидными эритроцитами, несущими гемоглобин S, в крови присутствуют и нормальные, несущие гемоглобин А. При этом болезнь менее выражена клинически, протекает легче, а иногда вообще не вызывает симптомов, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. У гомозигот по гену серповидно-клеточной анемии в крови имеются только серповидные эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело.

Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидно-клеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «раздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.

Серповидно-клеточная анемия клинически характеризуется симптомами, вызванными, с одной стороны, тромбозом сосудов различных органов серповидными эритроцитами, а с другой - гемолитической анемией.
В первоначальном периодеболезни поражается преимущественно костномозговая система: появляется припухлость, а также боль за счет тромбоза сосудов, питающих сустав и кость. Возможен асептический некроз головки бедренной кости с присоединением в дальнейшем инфекции и остеомиелита. Гемолитические кризы развиваются обычно после перенесенных инфекций, имеют регенераторный либо гипорегенераторный характер и являются основной причиной смерти этих больных.
Во втором периодепоявляется гемолитическая анемия. Развивающаяся в трубчатых костях гиперплазия костного мозга (в них совершается активное кроветворение как компенсаторная реакция на гемолиз) сопровождается характерными изменениями скелета: тонкие конечности, искривленный позвоночник, башенный череп с выпуклостями в области лба и теменной кости. Гепато- и спленомегалия развиваются за счет активации в них эритропоэза, у части больных формируется желчнокаменная болезнь. Гемосидероз сердечной мышцы приводит к сердечной недостаточности, а гемосидероз печени, поджелудочной железы - к циррозу печени и сахарному диабету.
Тромбоз сосудов почек протекает с гематурией и последующей почечной недостаточностью. Неврологическая симптоматика обусловлена инсультом, параличом черепных нервов и др. Характерны трофические язвы на нижних конечностях. Большинство больных с тяжелой формой серповидно-клеточной анемии погибает в течение 5 лет.

В крови концентрация гемоглобина снижается и в среднем составляет 50 г/л, особенно во время гемолитического криза. Анемия нормохромная, регенераторная с ретикулоцитозом. В период криза выявляется лейкоцитоз. В костном мозге наблюдается гиперплазия эритроидного ростка. Для выявления серповидности эритроцитов проводят специальную пробу: каплю крови покрывают стеклом, герметизируют, для чего края стекла смазывают вазелином; через несколько минут парциальное давление кислорода в капле крови под стеклом снижается и эритроциты принимают серповидную форму. Более информативен электрофорез гемоглобина: при серповидно-клеточной анемии у гомозигот основную массу составляет HbS, HbA отсутствует, содержание HbF повышено; у гетерозигот при электрофорезе наряду с HbS выявляют НЬА. В крови повышено содержание свободной фракции билирубина, увеличено содержание сывороточного железа; осмотическая резистентность эритроцитов повышена.

Гетерозиготные больные чувствуют себя практически здоровыми; анемию и морфологические изменения эритроцитов обнаруживают у них только в условиях гипоксии (подъем в горы, тяжелая физическая нагрузка, полет на самолетах и т.п.). Однако гемолитический криз и у них может закончиться летально.
Таким образом, клиника серповидно-клеточной анемии характеризуется полисимптомностью:желтушностью кожных покровов, гипоксическим синдромом, гепатоспленомегалией, деформацией скелета, повторным тромбозом органов; из гематологических симптомов: анемией регенераторного характера, серповидностью эритроцитов, выявляемой при специальных пробах, гипербилирубинемией за счет свободной фракции. Принадлежность человека к определенной этнической группе дает основание заподозрить это заболевание и начать целенаправленное обследование для подтверждения или исключения этой анемии.
Основой терапии при вазоокклюзивном кризе остаются обезболивание, регидратация, коррекция ацидоза и лечение инфекции. Возможно дополнительное введение кислорода, однако оно незначительно влияет на напряжение кислорода в стагнированном микроциркуляторном русле. Переливание эритроцитарной массы резервируется для больных со значительной анемией (гематокрит менее 17-18 %), так как свободная трансфузия при гематокрите более 30 % может повысить вязкость крови и усилить агрегацию эритроцитов с увеличением окклюзии микроциркуляторного русла. Показано постоянное дополнительное введение фолиевой кислоты с учетом усиленной продукции эритроцитов при укорочении срока их жизни.

Анемия гемолитическая аутоиммунная (АГА) — наиболее частая форма приобретенных гемолитических анемий, связанная с образованием антител против собственных эритроцитов. Представляет собой гетерогенное заболевание, различные варианты которого определяются специфичностью и характером антител. Последние связываются с антигеном эритроцитов и фиксируют на себе макрофаги, которые при участии комплемента разрушают эритроциты главным образом в селезенке, реже в печени и внутри сосудистого русла.

Различают симптоматические и идиопатические АГА. Симптоматические формы возникают на фоне различных заболеваний, сопровождающихся нарушениями в иммунокомпетентной системе (лимфогранулематоз, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, системная красная волчанка, хронический гепатит и др.). В некоторых случаях АГА может быть первым проявлением указанных заболеваний. При отсутствии связи между гемолизом и каким-либо патологическим процессом говорят об идиопатической форме АГА.

Симптоматика. АГА могут возникать остро или развиваться постепенно, приобретая хроническое течение. При остром начале появляется резкая слабость, одышка, сердцебиение, желтушность кожи и склер, повышается температура, часто увеличиваются селезенка и печень. Одновременно снижается уровень гемоглобина, иногда значительно (до 50 г/л и ниже). При хронических формах анемия менее выражена и развивается постепенно. Анемия обычно нормохромная, реже гиперхромная. В мазке крови обнаруживаются микросфероциты, фрагментированные эритроциты. Характеренретикулоцитоз, однако в некоторых случаях количество ретикулоцитов может быть нормальным или даже сниженным. Число лейкоцитов может повышаться при гемолитических кризах у больных идиопатической формой, а при симптоматической АГА зависит от основного заболевания. Количество тромбоцитов в пределах нормы, но возможно сочетание АГА с иммунной тромбоцитопенией. СОЭ значительно увеличена. В костном мозге отмечается увеличение содержания эритроидных клеток. В сыворотке повышено содержание билирубина за счет непрямой фракции, чаще при идиопатических АГА. При наличии внутрисосудистого гемолиза повышается содержание свободного гемоглобина в плазме и обнаруживается гемосидерин в моче.

Лечение: глюкокортикоиды (преднизолон) в дозе не менее 1 мг/кг.,спленэктомия при отсутствии эффекта, иммунодепрессанты (циклофосфан, азатиоприн, винкристи), плазмаферез при АГА с холодовыми агглютининами и трансфузии эритроцитов, индивидуально подобранных при тяжелой анемии с признаками нарушения центральной гемодинамики, мозговой гипоксии.У большинства больных идиопатической формой АГА удается купировать гемолиз и достигнуть ремиссии.

 

Ситуационные задачи.

Задача №1.

Пациент 26 лет, вскоре после вакцинации противогриппозной вакциной отметил появление резкой слабости, утомляемости, небольшой желтушности кожных покровов. При осмотре кожные покровы бледно-желтушного цвета, температура тела 37,4, определяется увеличение селезенки на 3 см ниже края реберной дуги по левой срединно-ключичной линии. Терапевт предположил наличие заболевания печени (лекарственный гепатит?).

Клинический анализ крови: Нв - 72 г/л, эр. - 2,0х10⁹/л, ц.п. - 0,9 г, ретикул. – 30%, тромб. - 215х10/л, лейк. - 15,0х10/л, пал. - 10%, сегм. - 78%, лимф. - 10%, мон. - 2%, СОЭ - 27 мм/час. Общий билирубин 60 мкмоль/л, пр. - 10 мкмоль/л, непр. - 50 мкмоль/л, АЛТ 35 ммоль/л, АСТ 28 ммоль/л, железо - 20 мкмоль/л. Общий анализ мочи; белок - 0,002%, реакция на гемосидерии в моче - отрицательная. Проба Кумбса +++. Миелограмма: выраженная гиперплазия эритроидного ростка костного мозга эритрокариоциты - 57%, соотношение лейко/эритро 1/1.

 

Вопросы:

1. Поставьте диагноз.

2. Назначьте лечение.

3. Показано ли данному больному переливание эритроцитарной массы.

 

Эталон ответа к ситуационной задаче:

1. Предварительный диагноз: гемолитическая анемия.

2. Аутоиммунная или гетероиммунная, связанная с появлением в организме больного антител к эритроцитам, что доказывается положительной пробой Кумбса.

3. Лечение: назначение кортикостероидных гормонов в дозе 1 мг на кг массы. При отсутствии эффекта от кортикостероидных гормонов возможно проведение спленэктомии. Назначение цитостатиков в качестве иммунодепрессантов в данном случае менее желательно, учитывая молодой возраст пациента.

4. Данному больному переливание эритроцитарной массы не показан, т.к. показанием к ее назначению является не уровень анемии, а состояние больного, гемодинамические показатели. Переливания проводятся только по жизненным показаниям и переливаются только индивидуально подобранные по пробе Кумбса, отмытые эритроциты.

Задача №2.

Пациент 68 лет, поступил в терапевтическое отделение с диагнозом Гипертоническая болезнь, гипертонический криз. После назначения ряда антигипертензивных препаратов через 2-3 дня отмечено резкое ухудшение состояния пациентов – резкая слабость, одышка в покое, головокружение, сердцебиение. В клиническом анализе крови выявлено снижение гемоглобина до 45 г/л, MCV, MCH в норме, ретикулоциты 38%, лейкоциты 9,5х10/9 л, п/я 9%, сегм. 60%, лимф.-28%, мон.-3%. Уровень сывороточного железа, вит.В12, фолатов – в норме, холестерин – 6,8.

На ЭКГ признаков острой коронарной патологии не выявлено, имеются признаки гипертрофии левого желудочка, депрессия сегмента ST в передне-перегородочной зоне.

 

Вопросы:

1. Поставьте диагноз.

2. Назначьте лечение.

3. Показано ли данному больному переливание эритроцитарной массы.

 

Эталон ответа к ситуационной задаче:

1. Предварительный диагноз: гемолитическая анемия.

2. Лечение: назначение кортикостероидных гормонов в дозе 1 мг на кг массы тела, гастропротекторы (ИПП).

3. Данному больному показано переливание эритроцитарной массы по жизненным показаниям, индивидуально подобранная по пробе Кумбса в виде отмытых эритроцитов.

 

Задача №3.

Больная З., 32 года, поступила в терапевтическое отделение городской больницы с жалобами на выраженную общую слабость, утомляемость, ощущения сердцебиения и одышки при минимальной физической нагрузке, головокружение и шаткость походки, повышение температуры тела до 37,5-37,8 °С.

Из анамнеза известно, что вышеуказанные жалобы появились после перенесенной «вирусной инфекции», по поводу которой больная в течение 5 дней принимала сульфаниламидные препараты. Проводимая терапия состояние больной не улучшила. В связи с ухудшением ее самочувствия в поликлинике по месту жительства был сделан анализ крови, по результатам которого была выявлена выраженная анемия (со слов участкового терапевта - 60 г/л). Пациентка была госпитализирована в стационар для уточнения диагноза и назначения соответствующего лечения.

При осмотре зафиксировано состояние средней тяжести. Конституция нормостеническая, пониженного питания. Рост - 168 см. Вес - 52 кг. Температура тела - 37,6 °С. Кожные покровы бледные с явным иктеричным оттенком. Склеры слегка желтушны. Пальпируются увеличенные шейные и подмышечные лимфоузлы размером до 0,5 см. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД - 24 в минуту. Тоны сердца несколько приглушены, ритмичны. На верхушке определяется систолический шум дующего характера, без иррадиации. ЧСС - 120 в минуту. АД - 105/70 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, слегка болезненный в левом подреберье, где определяется плотноватый нижний полюс селезенки. Закругленный мягкий край печени выступает из-под реберной дуги на 1,5 см. Размеры печени по Курлову: 11x9x8 см. Стул неустойчивый. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Моча насыщенного темного цвета. Периферических отеков нет. Неврологический статус без особенностей.

Клинический анализ крови: Hb - 68 г/л, эритроциты - 2,29x10¹², ретикулоциты - 20 %°, гематокрит - 20,8 %, лейкоциты - 6,7x10⁹, палочкоядерные - 17 %, сегментоядерные - 64 %, лимфоциты - 9 %, моноциты - 10 %, тромбоциты - 156x10⁹, СОЭ - 65 мм/ч.

Биохимический анализ крови: глюкоза - 4,8 ммоль/л, холестерин - 4,5 ммоль/л, креатинин - 78 мкмоль/л, общий белок - 68 г/л, билирубин общий - 60 мкмоль/л (непрямой - 52 мкмоль/л, прямой - 8 мкмоль/л), АЛТ - 24 Ед/л, АСТ - 28 Ед/л.

Общий анализ мочи:

цвет - темный, относительная плотность - 1028, белок - 0,15 г/л, глюкоза отсутствует, лейкоциты - 4-5 в поле зрения, эритроциты отсутствуют, цилиндры - зернистые (4-6 в поле зрения), содержание уробилиногена повышено.

Проба Кумбса: выявлены тепловые антитела класса IgM ++++, холодовые антитела класса IgG +++ и IgM+++.

Вопросы:

1. Какой диагноз можно предположить на основании описанной клинической картины и данных дополнительных методов исследования?

2. Обоснование диагноза.

3. С какими иными патологическими процессами, сопровождающимися желтухой, необходимо дифференцировать это заболевание и на основании каких клинических и лабораторных данных можно это сделать?

4.Какие провоцирующие факторы могли способствовать развитию заболевания?

5. Назначить лечение.

 

Эталон ответа.

1. Диагноз: аутоиммунная гемолитическая анемия. Диагноз данного заболевания установлен на основании: жалоб больной, характерных для анемического синдрома,

клинической картины заболевания (бледность кожных покровов с желтушным оттенком, повышение температуры тела, гепато- и спленомегалия, темный цвет мочи), изменений лабораторных показателей (нормохромная анемия, ретикулоцитоз, гипербилирубинения за счет непрямого билирубина, повышение содержания уробилиногена в моче).

2. Все вышеуказанные проявления свидетельствуют о наличии гемолитической анемии, аутоиммунный характер которой подтверждается положительной пробой Кумбса, указывающей на присутствие антиэритроцитарных антител.

3. Настоящее заболевание необходимо дифференцировать в первую очередь с заболеваниями, сопровождающимися паренхиматозной или механической (обтурационной) желтухой. При паренхиматозной желтухе (обычно - при гепатитах) анемия отсутствует, повышается преимущественно фракция прямого билирубина, уробилинурия встречается очень редко, стеркобилин в кале снижен или в пределах нормы (тогда как при гемолитической анемии повышен), активность ферментов печени заметно возрастает (при гемолитической анемии активность этих ферментов повышаются редко и незначительно). При механической желтухе, вызванной в основном желчнокаменной болезнью или опухолью (печени, поджелудочной железы или желчевыводящих путей), анемия не наблюдается, в крови увеличивается содержание преимущественно прямого билирубина и активность щелочной фосфатазы, уробилинурия отсутствует, стеркобилин в кале снижен или не выявляется, селезенка не увеличивается, температура

тела в пределах нормы и нередко возникает достаточно выраженный кожный зуд.

4. В качестве предполагаемых провоцирующих факторов аутоиммунной гемолитической анемии у данной пациентки можно выделить перенесенную «вирусную инфекцию» и применение сульфаниламидных препаратов.

5. Препараты выбора в данной ситуации - кортикостероиды в средней дозе (в пересчете на преднизолон - 40 мг/сут) сразу же после установления диагноза. При неэффективности лечения возможно назначение цитостатических препаратов и выполнение спленэктомии.

 

Литература

1.http://www.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/?kd50.htm (классификация МКБ-10)

2.Мамаев Н.Н., Рябов С.И.Гематология: Руководство для врачей.-Москва: СпецЛит.,2008.-560 с.

3.Воробьев А.И.Руководство по гематологии.-Москва:Ньюдиамед, 2005.-416 с.

 

4.GriffinP.Rodgers, Neal S.Young.The Bethesda Handbook of Clinical Hematology, 2013.-512