ФАРМАКОГЕНЕТИКА КЛОПИДОГРЕЛА
Слайд 2. Тромбоциты играют важную роль в патогенезе атеросклероза, участвуя в его развитии и возникновении тромботических осложнений. Поэтому применение антиагрегантов у больных ишемической болезнью сердца является необходимым компонентом лечения, направленного на предотвращение осложнений. Одним из наиболее часто применяемых в настоящее время антиагрегантов в мире является блокатор Р2Y12 рецепторов клопидогрел. Показано, что у некоторых пациентов клопидогрел оказывает недостаточное действие (имеется резистентность).
В обзоре рассмотрены генетические причины резистентности к клопидогрелу. Показано, что для развития резистентности большую роль играют генетические факторы, связанные с метаболизмом клопидогрела, среди которых аллельные варианты гена цитохрома CYP2C19 занимают по значимости первое место, вклад других генов менее изучен.
* ген цитохрома CYP2C19 - изоформа цитохрома Р450 (S-мефенитоин гидроксилаза) катализирует реакции 5-гидроксилирования пиридинового кольца и 5'-деметилирования в бензимидазольном кольце. В человеческом организме CYP2C19 располагается в гепатоцитах.
3 типа мутаций гена CYP2C19:
1. Без мутаций (гомозиготы), они же быстрые метаболайзеры ИПП.
2. Имеющие мутацию в одной аллели (гетерозиготы), промежуточный тип метаболизма.
3. Имеющие мутации в обеих аллелях, они же медленные метаболайзеры ИПП.
Слайд 2. Введение
Тромбоциты играют центральную роль в развитии атеросклероза и его осложнений, а антиагреганты хорошо эффективны для применения лечения вторичной профилактики (ишемической болезни сердца) ИБС и инсультов. Одним из наиболее часто применяемых в настоящее время антиагрегантов в мире является блокатор Р2Y12 рецептора клопидогрел. Результаты исследований CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events), CURE (Clopidogrel in Unstable angina Recurrent Events), CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) открыли дорогу широкому применению клопидогрела при лечении больных атеросклерозом.
Слайд 3. В итоге проведения множетсва исследований было доказано положительное влияние клопидогрела в отношении уменьшения случаев инфаркта миокарда, инсульта, общей смертности. Но так же показано, что от 5 до 44% больных ИБС при углубленном исследовании показывают резистентность к применению дезагрегантов. Проведенный мета-анализ [объединение результатов нескольких исследований методами статистики. Используют первичные данные оригинальных исследований или обобщают опубликованные (вторичные) результаты, посвящённых одной проблеме. Частый, но не обязательный компонент обзора.] 15 исследований, включивших 3 960 больных, показал, что в среднем 25% больных, согласно лабораторному тестированию, резистентны к клопидогрелу. Преодоление резистентности возможно путем увеличения дозы клопидогрела или его заменой на другой антиагрегант. Так, B. Aleil и соавторы показали, что увеличение дозы клопидогрела с 75 мг/сут до 150 мг/сут у пациентов с чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) (в острый период проводят коронарографию, обнаруживают инфаркт-зависимую артерию и стентируют ее или хотя бы временно расширяют специальным баллоном) приводило к снижению числа резистентных больных с 33% до 12% без увеличения числа кровотечений.
Слайд 4. Причинами резистентности к клопидогрелу являются: 1. генетически детерминированные особенности ферментов и рецепторов; 2. состояние других клеток крови; 3. наличие текущих воспалительных процессов; 4. несоблюдение лекарственного режима больным; курение, диабет, избыточный вес. Мы будем рассматривать генетические причины резистентности.
Слайд 5. Метаболизм клопидогрела
Клопидогрел быстро всасывается в ЖКТ и, поступив в печень, метаболизируется при участии системы цитохрома-Р450 до образования активного метаболита *, который селективно и необратимо ингибирует связывание АДФ с пуриновыми рецепторами тромбоцитов P2Y12. Это приводит к уменьшению активации комплекса GPIIb/IIIa ** и угнетению агрегации тромбоцитов. Ссловно выделяют три группы генов, определяющих эффекты клопидогрела. 1-ая отвечает за абсорбцию клопидогрела из ЖКТ. 2-ая — гены семейства цитохрома Р-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5), через которые идет метаболизм. 3-я — гены, определяющие фармакодинамику, кодирующие рецепторы тромбоцитов P2Y12, GPIIIa.
*вначале К метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела (промежуточный метаболит), затем до тиольного производного - неактивное производное карбоксиловой кислоты, составляет 85 % циркулирующего в плазме соединения
** Комплекс GPIIb-IIIa интегриновый Rc тромбоцитов, который взаимодействует с фибриногеном (фибриногеновый Rc). Это взаимодействие обеспечивает основной путь агрегации тромбоцитов друг с другом через «фибриновые мостики».
