А. Из 1,3-дикарбонильных соединений

Синтез тиазола

а) Из тиоамидов и a-галогенкарбонильных соединений (метод Ганча). Реакцию ведут в органическом растворителе в присутствии основания или при нагревании. Считается, что в первую очередь алкилируется тиольная группа, что приводит к образованию моноимина вещества, напоминающего 1,4-дикарбонильное соединение. Далее классическая схема замыкания пятичленного цикла.

При соответствующих заместителях в исходных соединениях этим методом получают 2-аминотиазол (полупродукт в производстве норсульфазола, нитазола), тиамин (витамин В₁) или его тиазольный фрагмент:

-б) Из a-аминотиоспиртов. В производстве лейкогена тиозолидиновый цикл получают конденсацией цистеина с альдегидом:

Вероятно, сначала образуется азометин, а затем тиоспирт присоединяется по двойной связи.

5. Синтез пиридазина (1,2-диазина) и его производных:

- Из 1,4-дикарбонильных соединений и гидразина:

Наиболее часто используют 4-кетоэфиры. Продукты циклизации легко окисляются в соответствующие ароматические соединения (можно использовать метод бромирования - дегидробромирование).

- Из непредельных или ароматических дикарбонильных соединений (в производствах азафена, сульфапиридазина, апрессина):

Образующиеся продукты существуют в виде 3-гидроксипиридазинон-6.

Выход целевого продукта в приведенных реакциях до 90%.

Синтезы пиримидина (1,3-диазина) и его производных

Существует множество методов синтеза производных пиримидина. Здесь приведем лишь некоторые, применяемые в производствах лекарств.

А. Из 1,3-дикарбонильных соединений

В качестве карбонильных соединений в зависимости от цели синтеза используют диальдегиды, альдегидокетоны, дикетоны, дикислоты, альдегидо- и кетокислоты, их эфиры и нитрилы, иногда эфиры енольных форм альдегидов и кетонов, как например, при синтезе пиримидинового цикла в производстве витамина В₁.

Использование ацильных соединений (кислот, эфиров и др.) позволяет ввести в молекулу пиримидина С=О – группы, нитрилов – аминогруппы, а альдегидов и кетонов – двойные связи.

В качестве фрагмента, содержащего гетероатомы, могут служить амидины кислот, гуанидин, мочевина и другие подобные соединения.

Катализаторами являются основания и алкоголяты, активирующие -NH₂ и =NH группы, органические кислоты, повышающие активность карбонильных соединений, и уксусный ангидрид, активирующий карбоксильные группы и связывающий воду.

а) Использование гуанидина и его производных при циклизации пиримидинового кольца, а также:

- ацетилацетона(производство сульфодимезина)

- ацетоуксусногоэфира(производство метилсульфазина)

- цианоуксусного эфира (производство фолиевой кислоты)

б) Использование мочевины в синтезепиримидинового кольца

При планировании синтеза производных пиримидина из мочевины в формуле продукта выделяют фрагмент, соответствующий мочевине. Все остальные атомы должны быть в молекуле субстрата.

- урацил и его производные можно синтезировать из альдегидокислот по единой схеме:

 

- В синтезе 6-аминоурацила в производстве сульфодиметоксина используют цианоуксусную кислоту, при этом сначала идет ацилирование мочевины в уксусном ангидриде, а затем в 40% растворе щелочи в воде аминогруппа присоединяется по тройной связи цианогруппы.

- В синтезах N-замещенных урацилов и пиримидинов используют N-замещенные мочевину, например, в синтезах кофеина, теофилина, аллацила:

В синтезе цитозина также используется щелочь разной концентрации:

- Вместо альдегидо- и кетокислот часто используют их этиловые эфиры, что позволяет применить в качестве катализаторов алкоголяты.

Так получают оротовую и барбитуровую кислоту:

- 5-Фторурацил получают из этилового эфира фторформилуксусной кислоты и S-метилтиомочевины кипячением в метаноле в присутствии метилата натрия с последующим гидролизом метилтиогруппы конц. соляной кислотой.

- Синтез 6-метилурацила из мочевины и дикетена

в) Синтез барбитуратов.

Барбитураты (5,5-диалкилбарбитуровая кислота) имеют большое значение в медицине, обладают снотворным, седативным и др. действием.

Барбитураты могут быть получены из 1,3-дикарбонильного соединения по двум схемам:

Первая схема

Обычно исходными веществами являются соответствующий диалкилмалоновый эфир и мочевина:

Конденсация (N-ацилирование аминогрупп мочевины) идет в среде абсолютированного этанола в присутствии этилата натрия при кипячении массы в аппарате с обратным холодильником. Этилат натрия повышает нуклеофильность мочевины:

Процесс ведут в сухой аппаратуре, для предотвращения разложения этилата натрия и гидролиза исходного эфира. Выход достигает 85-90% от теории.

Данная схема применяется в тех случаях, когда доступны соответствующие диалкилмалоновые эфиры.

Первая схема синтеза барбитуратов применяется в производстве барбитала, барбамила, этаминала-натрия. Она экономически выгодна вследствие простоты производства и применения дешевой мочевины.

Эта схема применяется и для синтеза производных тиобарбитуровой кислоты, например, тиопентала-натрия конденсацией этил-(втор. пентил)-малонового эфира с тиомочевиной.

Вторая схема конденсации:

Обычно субстратами являются соответствующий диалкилциануксусный эфир – ЦУЭ (этилового эфира циануксусной кислоты) и дициандиамид (цианогуанидин), однако возможны и другие комбинации. Схема более сложная, т.к. требуется дополнительная обработка продуктов конденсации для превращения их в барбитураты.

Конденсацию соответствующих производных циануксусного эфира с дициандиамидом ведут в присутствии этилата (или метилата) натрия в среде метанола:

Конденсация начинается с ацилирования наиболее нуклеофильной аминогруппы дициандамида. Затем к тройной связи нитрила присоединяется нуклеофил. Образующуюся соль 5,5-диалкил-3-циано-2,4-дииминобарбитуровой кислоты кипятят с водным раствором серной кислоты. При этом нитрильная и иминогруппы гидролизуются, а образовавшаяся карбоксигруппа декарбоксилируется.

Конденсация по второй схеме идет в более мягких условиях (температура может быть в пределах 8-12^оС). Это объясняется более высокой нуклеофильностью аминогруппы дициандиамида по сравнению с мочевиной и большей легкостью протекания стадии циклизации в данном случае вследствие более высокой кислотности фрагмента

по сравнению с фрагментом

и, соответственно, более высокой концентрации аниона:

Другой особенностью является проведение конденсации не в этаноле, а в метаноле, в котором дициандиамид растворяется лучше.

Вторая схема более сложна, менее экономична, чем первая; используются более токсичные виды сырья (метанол, органические цианистые соединения), высокий расход кислоты на стадии гидролиза. Однако производные циануксусного эфира более доступны, чем малонового эфира. Для их синтеза вместо последовательного диалкилирования, не всегда возможного, успешно применимы такие реакции, как конденсация Кновенагеля циануксусного эфира с циклогексаноном или конденсация Кляйзена цианистого бензила с диэтилкарбонатом. Это расширяет сырьевую базу.

Вторая схема получения барбитуратов применяется в производстве циклобарбитала, гексенала, фенобарбитала.