Внутриутробная герпетическая инфекция.

Инфекционные заболевания плодов и новорожденных

Профессор Г. И. Кравцова

Инфекционные заболевания в перинатальном периоде могут возникать внутриутробно (внутриутробные инфекции, или инфекционные фетопатии) и после рождения (инфекционные неонатопатии).

Внутриутробные инфекции чаще всего передаются через плаценту, реже во время родов. В фетальном периоде развиваются различные инфекционные заболевания. Доказана возможность внутриутробного инфицирования микоплазмами, уреаплазмами, хламидиями, токсоплазмой Гонди, листерией, микобактериями туберкулеза, бледной трепонемой, грибами, бактериями, чаще условно-патогенными, вирусами краснухи, цитомегалии, ветряной оспы, простого герпеса, Коксаки, сывороточного гепатита, респираторных вирусных инфекций (грипп, парагрипп, РС-инфекция, аденовирусная инфекция), иммунодефицита человека (СПИДа). В отношении вирусов полиомиелита, натуральной оспы, кори, эпидемического паротита вопрос окончательно не решен.

Инфекции, передаваемые трансплацентарным путем, могут привести к рассасыванию плода или зародыша, выкидышу, рождению мертвого ребенка, врожденным порокам развития, внутриутробной задержке поста, досрочным родам, острым инфекционным заболеваниям в раннем неонатальном периоде, а также к заболеваниям, протекающим бессимптомно, но персистирующим и приводящим впоследствии к неврологическим осложнениям.

Большинство инфекций, передаваемых во время родов, обусловлено аспирированием инфицированной амниотической жидкости или влагалищного секрета, что может привести к инфицированию верхних дыхательных путей или воспалительному процессу в нижних дыхательных путях. К наиболее распространенным возбудителям инфекции в родах относятся стрептококки группы В, стафилококк, кишечная палочка, гонококк, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, а также Candida albicans и хламидии. Инфекционные заболевания, передаваемые в родах, обычно проявляются в течение нескольких дней, за исключением имеющих длительный инкубационный период, например, вызываемых хламидиями и цитомегаловирусом.

Инфекционные фетопатии независимо от этиологии имеют ряд общих морфологических особенностей. К ним относятся: 1) задержка созревания тканей (незрелость) в сочетании с тканевыми дисплазиями или без них; 2) избыточное разрастание соединительной ткани; 3) очаги экстрамедуллярного кроветворения с наличием миелоидных элементов и эозинофилов или без них в интерстиции, прежде всего печени и других органов; 4) генерализация процесса; 5) геморрагический синдром; 6) ареактивные некрозы; 6) продуктивные воспалительные реакции (диффузные или гранулематозные).

В неонатальном периоде инфекционные заболевания возникают относительно часто в результате свойственного этому периоду несовершенства защитных приспособительных свойств организма новорожденного против инфекционных агентов. Особенно часто поражаются недоношенные. К инфекционным неонатопатиям относятся: омфалит, пупочный сепсис, пневмония, ОРВИ, колибациллезы, внеутробные стафилококкозы и др.

Врожденный листериоз (детский септический гранулематоз). -- острое инфекционное заболевание вызываемое листериями. Listeria monocytogenes – короткая относительно толстая палочка со слегка заостренными концами, подвижная, грамположительная, не образует спор. Красится по Грамму--Вейгерту, Левадити, Романовскому-Гимзе. Относится к антропозоонозам, распространен в разных странах с неодинаковой частотой. Человек заражается от больных животных (грызунов), новорожденный – трансплацентарно, реже через родовые пути и амниотическую жидкость при листериозном пиелите, пиелонефрите, эндоцервикозе, гриппоподобном заболевании или бессимптомном листериозе матери. Листериоз матери приводит к спонтанным выкидышам, недонашиванию, мертворождаемости.

Листериоз у новорожденных протекает в виде гранулематозного сепсиса или (редко) септикопиемии с метастатическим гнойным менингитом. Возможно сочетание гранулематозной и пиемической форм. У плодов известна лишь первая форма. Длительность инкубационного периода 3–45 дней, продолжительность его у плодов не установлена. Новорожденные чаще умирают на 3–4-е сутки жизни, летальность достигает 80%.

Клинические проявления мало характерны, часто наблюдаются асфиксия, расстройства дыхания и сосания, тахикардия, глухие тоны сердца, лихорадка. Довольно характерна сыпь, появляющаяся в первые часы жизни или врожденная на кожных покровах туловища (спина, ягодицы) и конечностей в виде папул величиной с булавочную головку или просяное зернышко с красным ободком по периферии. Почти патогномоничнм признаком является наличие гранулем величиной с просяное зерно, напоминающих милиарные бугорки на слизистой глотки, зева, конъюнктиве глазных яблок.

Важное диагностическое значение имеют бактериологические исследования, крови, ликвора и особенно мекония, в котором обнаруживается чистая культура листерий. Определенное диагностическое значение имеют серологические реакции и гистологическое исследование последа.

Патологическая анатомия. Морфологические проявления листериозного гранулематозного сепсиса весьма характерны. В слизистых оболочках пищевода, дистальных отделов тонкой, толстой кишок, бронхов. под капсулой селезенки, в печени, в коре надпочечников, поджелудочной железе, почках, мягких мозговых оболочках обнаруживаются множественные гранулемы (листериомы) в виде милиарных узелков величиной от макового до просяного зерна (редко – больше), беловатого, желтоватого или сероватого цвета. Иногда узелки настолько малы, что обнаруживаются только при помощи лупы или микроскопически. Микроскопически: листериома имеет следующее строение: в центре очаги коагуляционного некроза с большим количеством листерий, по периферии гистиоциты, моноциты, лимфоциты. В печени они находятся на разных стадиях развития – от очагов инициального некроза до формирования гранулем. Кроме гранулем, характерны тромбоваскулиты с развитием геморрагической пневмонии, лейкоэнцефалита, изъязвление слизистых оболочек. Милиарные некрозы с кариорексисом и геморрагиями могут обнаруживаться в костном мозге, лимфатических узлах, щитовидной железе, сердце. В очагах некроза и воспаления в большом количестве обнаруживаются листерии (при серебрении по Левадити). Редко описываются локализованные формы в виде ограниченного медленно прогрессирующего гранулематозного менингоэнцефалита.

В плаценте в интервиллезном пространстве появляются фибрин, лейкоцитарные инфильтраты, изъязвление синцития, очаги некроза ворсин, инфильтрация единичных ворсин лимфоцитами и моноцитами. Могут возникать эндартерииты и периартерииты с образованием гранулем.

Токсоплазмоз – инфекционное заболевание, вызываемое протозойным паразитом – токсоплазмой. Относится к антропозоонозам. Источник заражения – домашние животные, главным образом кошки. Плод инфицируется трансплацентарно. Мать, как правило, клинически здорова. Ребенок может родиться мертвым, больным или первые признаки болезни появляются в течение первых недель или месяцев после рождения. Возбудитель Toxoplasma gondii имеет форму дольки апельсина длиной 4-7 мкм и шириной 2-4 мкм. При окраске мазков по Романовскому-Гимзе цитоплазма паразита голубая, ядро рубиново-красное. По Грамму не красится. В тканях живые паразиты выявляются крайне редко, размеры их обычно меньше, чем в мазках, как правило, выявляются псевдоцисты (дочерние колонии). Они образуются путем повторного деления паразита внутри клетки (макрофагах, эндотелиоцитах, нервных, эпителиальных, глиальных, поперечнополосато-мышечных). Псевдоцисты шаровидной формы, диаметром 20-60 мкм, ядро отсутствует, цитоплазма сплошь заполнена паразитами. Токсоплазмы при жизни больного и на вскрытии могут быть выделены из центрифугата спинномозговой жидкости и других материалов путем внутрибрюшного заражения белых мышей. Определенное диагностическое значение имеют реакции: с красителем Сэбина--Фельдмана, связывания комплемента, внутрикожная аллергическая проба Фрэнсиса. Длительность инкубационного периода при внутриутробном инфицировании не установлена.

Для врожденного токсоплазмоза характерна клиническая тетрада признаков: 1) гидроцефалия или микроцефалия, 2) хориоретинит, 3) судороги и 4) очаги обызвествления в мозге, выявляемые рентгенологически, в том числе и пренатально. При остром течении – лихорадка, увеличение печени и селезенки, желтуха.

Патологоанатомические изменения зависят от времени внутриутробного инфицирования. При инфицировании в период до 28-й недели беременности ребенок рождается с тяжелыми поражениями мозга и глаз. Большие полушария уменьшены, извилины недоразвиты, масса мозга в 2--3 раза меньше нормы. Ствол и мозжечок сформированы правильно. На разрезе в веществе мозга различной величины кисты, нередко располагающиеся цепочкой. Сохранившаяся ткань уплотнена за счет глиоза, желтого цвета, обызвествлена. Желудочки умеренно расширены, мягкая мозговая оболочка склерозирована. При резко выраженном процессе – деформация и истончение коры. В исходе могут формироваться ложная анэнцефалия, микроцефалия, гидроцефалия, гидроанэнцефалия, ложная порэнцефалия. Со стороны глаза – микрофтальмия или анофтальмия вследствие продуктивно-некротического хориоретинита.

Если плод инфицируется после 29-й недели беременности, наблюдаются продуктивно-некротический менингоэнцефалит и эндофтальмит. В мозгу, главным образом коре и мозговых оболочках, множественные очаги некроза с обызвествлением. Микроскопически: вблизи очагов некроза псевдоцисты, многие из которых обызвествлены. Если заражение происходит незадолго до родов, у ребенка обнаруживаются желтуха, гепатоспленомегалия, язвенные поражения кишечника, продуктивно-некротический минингоэнцефалит, интерстициальная пневмония, миокардит. В печени, селезенке очаги реактивного миелоэритробластоза. В паренхиматозных органах могут быть очаги некроза, очаговая или диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью эозинофилов. Диагноз ставится на основании обязательного обнаружения токсоплазм или псевдоцист.

Крайне редко ребенок может инфицироваться в результате контакта с инфицированными выделениями влагалища во время родов. При этом клинические проявления развиваются спустя месяцы после рождения.

Цитомегаловирусная инфекция (инклюзионная цитомегалия, болезнь внутриклеточных включений, ЦМВИ). Это широко распространенное вирусное заболевание плодов, новорожденных и детей раннего возраста. Возбудитель относится к семейству Herpes viridae, обладает видовой специфичностью. Наибольшую опасность для внутриутробного инфицирования плода представляет острая первичная инфекция у матери, которая обнаруживается у 1,2 % беременных. Плод может заразиться в любые сроки антенатального развития или интранатально путем аспирации инфицированного секрета влагалища.

ЦМВИ бывает врожденной и приобретенной, локализованной и генерализованной. Пик клинической выявляемости приходится на 3-4-ый месяцы жизни.

Морфологические проявления ЦМВИ довольно однотипны – образование цитомегалов (ЦМК) и интерстициальных круглоклеточных инфильтратов в органах. ЦМК – крупные (40--100 мкм в диаметре) клетки с эксцентрично расположенным ядром, вокруг которого определяется ободок просветления (похожи на совиный глаз), в ядре в виде зерен имеются ацидофильные включения, последние могут располагаться и внутри цитоплазмы.

Цитомегаловирусной трансформации подвергаются многие клетки, в основном эпителиальные (слюнных желез, извитых канальцев почек, бронхов, желчных протоков, выводных протоков поджелудочной железы), редко – секреторные клетки надпочечников, щитовидной железы, гипофиза, печени, еще реже – неэпителиальные элементы (фибробласты, клетки глии, ретикулярные). Между количеством ЦМК и степенью интерстициальной инфильтрации связь обратно пропорциональна. В интерстициальных инфильтратах у плодов и новорожденных преобладают эритробласты и миелобласты. К 3-х месячному возрасту миелоидные клетки постепенно исчезают, лимфогистиоцитарная инфильтрация выражена слабо, поскольку к этому возрасту у ребенка с ЦМВИ развивается иммуннодефицитное состояние.

Изменение в органах при внутриутробном инфицировании зависит от времени заражения. К ранним фетопатиям относят некоторые формы кистофиброза поджелудочной железы, цирроза печени, гидроцефалии, микроцефалии и порэнцефалии, стенозы и атрезии внутрипеченочных желчных протоков, кисты и бронхоэктазы в легких, кортикальную дисплазию почек, склеротические и диспластические процессы в органах. ЦМВ-этиологию их можно считать доказанной при наличии ЦМК в пораженных органах (ЦМК настолько специфичны, что при их обнаружении обычно не требуется вирусологического подтверждения). Достоверных сведений о существовании ЦМВ-эмбриопатий нет.

В случае позднего внутриутробного инфицирования клинические симптомы имеются сразу при рождении или развиваются спустя месяцы жизни. Клинически у новорожденного выявляются желтуха, гемолитическая анемия, геморрагическая петехиальная сыпь на коже (лицо, грудь, живот, конечности), гепатоспленомегалия, могут быть носовые, желудочные, кишечные кровотечения, судороги. Прижизненно ЦМК выделяют из осадка мочи, центифугата спинномозговой жидкости, слизи, пунктата слюнных желез.

Патологическая анатомия: чаще всего поражаются слюнные железы, легкие, печень, почки, головной мозг. Наряду с ЦМК и лимфогистиоцитарными инфильтратами выявляются характерные для определенного органа изменения: в легких –серозно-десквамативная, редко серозно-гнойная пневмония, в печени – холестазы, дистрофические и некротические изменения гепатоцитов, в почках – интерстициальный нефрит, незрелость нефронов, гломерулярные кисты, в головном мозге – некротический лейкоэнцефалит, очаги некроза располагаются преимущественно субэпендимально (в отличие от токсоплазмоза, при котором в основном поражается кора), могут обызвествляться. Бывают умеренно выраженная гидроцефалия, крайне редко – хориоретинит.

Врожденной ЦМВИ свойственно более раннее появление клинических симптомов (возраст умерших детей обычно не превышает 3-х месяцев), высокая степень генерализации с поражением более трех органов, реактивный миелоэритробластоз и склерозы в органах, иногда проявления фетопатии, специфические изменения в плаценте (если она исследовалась).

Внутриутробная герпетическая инфекция.

Вызывается преимущественно ВПГ-2 типа. Плод инфицируется интранатально при генитальном герпесе у матери, который выявляется у 1-1,5 % беременных, реже – трансплацентарно.

Патогномоничный морфологический признак – наличие характерных инфицированных клеток в виде полиморфизма их ядер. Этот признак обусловлен появлением внутриядерных включений I типа, когда ядро клетки увеличивается в 3-4 раза и становится гиперхромным. Затем в таком ядре начинают появляться вакуоли и формируются включения II типа – крупное ядро, представляющее собой пакет вакуолей, в центре каждой из них определяется точечная базофильная или эозинофильная сердцевина. В случаях плазмолизиса ядерное включение II типа лишается окружающей его цитоплазмы – возникает феномен «тутовой ягоды». Если включения погибают, то появляются клетки с пустыми ядрами, у которых различима только ядерная мембрана.

Различают 3 формы: 1) локализованную кожно-слизистую, характеризующуюся везикулярными высыпаниями по всему телу, в слизистых оболочках полости рта, носа, глотки, гортани, трахеи, конъюнктивы глаз; 2) генерализованную и 3) менингоэнцефалит (некротически-продуктивный).

Генерализованная герпетическая инфекция характеризуется высыпаниями на коже и слизистых (встречаются в 10-15 % случаев), изменениями внутренних органов. Поражается не менее двух систем. При проведении аутопсии кроме неравномерного полнокровия других изменений не наблюдается. Микроскопически наблюдаются очаги некроза, васкулиты и патогномоничные изменения ядер, главным образом в ЦНС и печени.

Пневмония. Одно из самых частых инфекционных заболеваний перинатального периода. Пневмонии периода новорожденности могут возникать антенатально, интранатально или в первые часы после рождения. Инфицирование легких в анте- и интранатальном периодах и непосредственно после рождения происходит аспирационным путем, гематогенное инфицирование легких плода встречается редко - при токсоплазмозе, листериозе, сифилисе, туберкулезе и других инфекционных заболеваниях матери в условиях повреждения плацентарного барьера. Не существует четких морфологических критериев, позволяющих дифференцировать внутриутробные пневмонии от развившихся в раннем неонатальном периоде. Макроскопически поставить диагноз пневмонии у мертворожденного и умершего в первые дни жизни новорожденного трудно из-за отсутствия уплотнений в пораженных легких. Это объясняется тем, что в экссудате нет фибрина.

К врожденной пневмонии относят случаи заболевания в первые 72 часа жизни. Диагноз врожденной пневмонии у новорожденных старше 3 суток требует тщательного морфологического обоснования. Врожденной аспирационной пневмонии всегда сопутствует хориоамнионит. Один из главных критериев врожденной аспирационной пневмонии у плодов - наличие в легких признаков аспирации околоплодных вод (чаще чешуйки, остатки органических веществ). У глубоко недоношенных детей околоплодные воды содержат мало клеток и обнаружить признаки аспирации трудно. Кроме аспирированных масс, в альвеолах содержатся полиморфноадерные лейкоциты (материнского происхождения), многие из которых резко дистрофически изменены, как бы «истощены». Экссудат носит серозно-гнойный характер, фибринозный экссудат и некроз тканей не характерны. При врожденной пневмонии новорожденных, умерших в первые 48 часа жизни, гистологически, наряду с описанными признаками, выявляются ГМ, в которых, в отличие от БГМ, обнаруживают значительные скопления микробов, главным образом кокков (ГМ формируются в результате поражения альвеолярного эпителия микроорганизмами).

Иногда ранние неонатальные пневмонии не отличаются от внутриутробных, так как инфекция может легко присоединяться в условиях аспирации неинфицированных околоплодных вод. Нередко внутриутробные аспирационные пневмонии заканчиваются деструкцией легочной ткани с обширными очагами некроза, кровоизлияниями, плевритом. Для внутриутробного поражения характерны диффузное распространение экссудата, примесь к нему плотных частиц околоплодных вод, отсутствие или небольшая инфильтрация стенок бронхов, значительная примесь незрелых лейкоцитов и мононуклеаров в экссудате. Возбудители - грамотрицательные кишечные бактерии, стрептококк группы В, хламидии, уроплазма и др.

Приобретенные пневмонии вызываются разнообразной флорой - бактериями, вирусами, грибами, микоплазмой. Чаше всего из легких умерших детей выделяется условно-патогенная грамотрицательная палочковая флора (кишечная, синегнойная палочки, протей, клебсиелла и др.). Морфология практически не отличается от морфологии пневмонии у детей старших возрастных групп. Наиболее характерно наличие фибринозного экссудата, некроза тканей, иногда макро- или микроабсцессов. В процесс всегда вовлекается плевра.

Сепсис. Чаще болеют дети 1-го полугодия, особенно 1-го месяца жизни, преимущественно недоношенные. Летальность достигает 50 %. У новорожденных сепсис развивается при внутриутробном (внутриутробный, врожденный сепсис) или постнатальном инфицировании. Сепсис плода всегда врожденный (по морфологии чаще гранулематозный). Факторы риска при внутриутробном инфицировании: со стороны матери - инфекционные и воспалительные заболевания половых органов, длительный безводный период, хориоамнионит, стероидная терапия во время беременности, снижающая иммунитет у плода; со стороны плода - низкая масса при рождении, внутриутробная гипоксия, многоплодная беременность, ВПР.

Патологоанатомически для внутриутробного инфицирования характерны желтуха, ДВС-синдром, проявляющийся геморрагическим диатезом, анемия, гепатомегалия за счет персистирования очагов гемопоэза и дистрофических изменений гепатоцитов, миелоз селезенки, вилочковой железы с наличием гемосидерина в селезенке и лимфатических узлах, хориоамнионит или другие воспалительные изменения в последе (в случаях смерти новорожденного после 3 суток жизни при отсутствии воспалительных изменений в последе поставить диагноз внутриутробного сепсиса не представляется возможным). Из пиемических очагов наиболее типичны гнойный менингит, перитонит, реже остеомиелит. Результаты бактериологического исследования, как и при врожденной пневмонии, нередко оказываются отрицательными, что не исключает диагноза сепсиса. При постнатальном инфицировании, как правило, наблюдается пупочный сепсис, чаще развивающийся у недоношенных или незрелых детей, протекает в форме септицемии или септикопиемии. Возбудители: преимущественно условно-патогенная палочковая флора (кишечная палочка, протей, клебсиелла, синегнойная палочка и др.), реже стафилококк, нередки микробные ассоциации (палочки и кокки).

Наибольшее значение при морфологической диагностике пупочного сепсиса имеет исследование мазков из пупочной ранки, пупочных сосудов даже при внешних незначительных их изменениях. Чаще всего источник инфицирования - пупочная вена, реже пупочная артерия и пупочная ранка, нередко сочетанное поражение: омфалит, флебит, артериит. Иногда отмечается смена первичного септического очага, он может локализоваться во внутрипеченочных разветвлениях пупочной вены. Макроскопически, особенно у недоношенных новорожденных, пупочная область на вскрытии может выглядеть неизмененной или незначительно гиперемированной, характерны тромбы в пупочных сосудах, однако нередко в них содержится жидкая кровь. При гистологическом исследовании необходимо помнить, что грануляции и микробы - обычный процесс в пупочной ранке, только глубокое проникновение лейкоцитарных инфильтратов говорит о наличии первичного септического очага и гнойного воспаления. Чаще при массивной антибиотикотерапии или другой противовоспалительной терапии в пупочной области наблюдаются остаточные явления перенесенного воспаления - продуктивная тканевая реакция, склероз сосудов и отложение извести в стенке.