ГЕМОБЛАСТОЗЫ
Гемобластозы - группа опухолей, развившихся из клеток кроветворной ткани. Гемобластозы подразделяются на три группы:
1. Лейкозы - злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссеминацией в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях.
2. Гематосаркомы - внекостномозговые, первоначально локальные, опухоли (преимущественно в лимфатических узлах) представленные разрастанием бластных клеток, образующих солидные опухоли и с их возможной генерализацией в кроветворные органы, включая КМ.
3. Лимфомы - опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов и образованные разрастанием ткани идентичной лимфатическому узлу, но мало или совсем не поражающие КМ.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ГЕМОБЛАСТОЗОВ
Частота встречаемости гемобластозов на 100000 жителей равняется: в западной Европе — 7,5, в США — 6,71, на территории СНГ — 7,10.11. При анализе статистического материала за последние 20-30 лет выяснилось, что заболеваемость гемобластозами повсеместно возросла. Вопреки лечению известными терапевтическими средствами, смертность от лейкозов удваивается за каждые 20-25 лет. Частично это обусловлено совершенствованием методов диагностики и статистики. Заболеваемость участилась в ряде цивилизованных стран в связи с резким повышением средней продолжительности жизни (например, в СНГ с 35 лет до 70 лет). Согласно данным зарубежной статистики, повышение за последние годы смертности от системных заболеваний крови происходит более интенсивно, чем от других заболеваний (кроме рака и инфаркта миокарда). Статистика всех стран показывает, что сельское население болеет гемобластозами реже, чем городское; мужчины страдают чаще, чем женщины. Преобладает у мужчин хронический лимфолейкоз (в 2,1 раза чаще, чем у женщин). У детей чаще встречается заболевание, впервые пять лет жизни, причем абсолютно преобладает острый лейкоз, особенно лимфобластный варианта. Между 20-45 годами чаще встречается хронический миелолейкоз.
Интересные данные показывает статистика в отношении промышленных районов, где заболеваемость выше, чем в сельскохозяйственных районах. В Японии лейкозы встречаются в 2-3 раза реже, чем в США, а хронические лимфолейкозы вовсе отсутствуют. У евреев преобладает хронический лимфолейкоз, а в США все варианты лейкозов в 7 раз чаще встречаются у белого населения, чем у негров.
ЭТИОЛОГИЯ
Причины гемобластозов окончательно не выяснены, но установлен ряд факторов, влияющих на частоту их развития.
1. ИОНИЗИРУЮЩЕЕ ИЗЛУЧЕНИЕ.
Доказательствами роли ионизирующего излучения в развитии лейкозов является значительное увеличение через 5-7 лет заболеваемости острым миелобластным лейкозом среди жителей японских городов Хиросима и Нагасаки, подвергшихся атомной бомбардировке, а также увеличение заболеваемости хроническим миелолейкозом среди пациентов, получавших лучевую терапию по поводу злокачественных заболеваний различной локализации. Ионизирующая радиация в основном способствует возникновению острого лейкоза и хронического миелолейкоза (ХМЛ), значительно реже лимфом. Малые дозы излучений, применяемые в медицине с диагностической целью, не влияет начастоту развития лейкозов.
2. ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА.
Накоплены сведения о возможном лейкозогенном действии некоторых химических веществ: бензол, летучие органические растворители, ряд лекарственных препаратов: хлорамфеникол и особенно цитостатики (лейкеран, миелосан, азотиоприм, циклофосфан).
Хроническое воздействие бензола имеет место при длительном курении, причем не только у активных, но и у пассивных курильщиков.У мужчин, выкуривающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоидным лейкозом в течение жизни в 3-4 раза выше по сравнению в некурящими. Считают, что 24% случаев смерти от миелоидного лейкоза связаны с курением сигарет.
Определенную роль в развитии лейкозов могут играть химиотерапевтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее лейкозогенными считаются мелфалан, миелосан, азатиоприн, циклофосфамид.
Хлорамфеникол вызывает аплазию КМ с исходом в острый миелоидный лейкоз.
3. ВИРУСЫ
Подтверждено вирусное происхождение лейкозов и лимфом у крупного рогатого скота, кур, мышей, крыс, кошек, обезьян. Относительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заметить, что доказана лишь роль герпес-вируса Эпштейна-Барра в развитии лимфомы Беркитта и ретровируса HTLV в развитии Т-клеточного лимфолейкоза. Однако до настоящего времени не получено доказательств о том, что инфицирование только этими вирусами без влияния каких-либо дополнительных факторов становится причиной развития опухоли.
4. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ.
Некоторые хромосомные аномалии, в частности синдром Дауна (трисомия по 21-ой хромосоме), синдром Потау (трисомия по 13-ой хромосоме) предрасполагают к развитию миелоидных лейкозов. Заболеваемость возрастает при наследственных заболеваниях, сопровождающихся повышенной ломкостью хромосом - анемии Фанкони, атаксии-телеангиэктазии.
5. ОБМЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ.
Некоторые метаболиты триптофана и тирозина, возникающие при нарушении обмена этих аминокислот, способны вызывать хромосомные мутации и оказывать иммуносупрессивное действие.
ПАТОГЕНЕЗ
В настоящее время общепризнанной является клоновая теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки-предшественницы. Мутация родоначальной кроветворной клетки происходит под влиянием этиологических факторов и заключается в повреждении генетического аппарата клетки, в результате чего гемопоэтическая клетка приобретает способность к гиперпролиферации и утрачивает способность дифференцироваться.
Лейкозы в своем развитии проходят два этапа: первый — образование доброкачественной моноклоновой опухоли; второй — формирование злокачественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации. Первый этап формирования лейкозов начинается с мутации родоначальной кроветворной клетки, она приобретает способность интенсивно пролиферировать и дает потомство клеток — клон. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нет метастазирования в органы и ткани (доброкачественный опухолевый рост). Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома. Поэтому на втором этапе развития лейкозного клона вследствие повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутациям, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной. Опухолевые клетки по-прежнему интенсивно пролиферируют, но одновременно утрачивают способность к дифференциации. Далее опухолевый клон начинает развиваться по законам опухолевой прогрессии:
• угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге;
• замена в опухолевой массе дифференцированных клеток бластами, которые теряют способность к дифференциации и нередко вообще становятся морфологически и цитохимически недифференцированными;
• появление способности лейкозных клеток расти и размножаться вне органов кроветворения;
• уход лейкозных клеток из-под контроля цитостатической терапии.
В результате опухолевой прогрессии формируется клиническая картина лейкоза.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В настоящее время лейкозы классифицируют, как правило, на основании морфологических и цитохимические особенности субстратных клеток (клеток, составляющих субстрат опухоли).
Прежде всего, лейкозы подразделяются на острые и хронические. Подразделение лейкозов на острые и хронические подразумевает не течение лейкоза, а тот морфологический субстрат, который лежит в основе заболевания. При острых лейкозах - это бластные, недифференцированные клетки, а при хронических лейкозах — это созревающие и морфологически зрелые элементы крови.
Среди множества различных классификаций острых лейкозов наибольшее признание получила классификация франко-американо-британской группы (FAB, 1976), на основе которой выделяют миелоидные и лимфобластные формы острого лейкоза. В свою очередь в группе острых миелоидных лейкозов выделяют 8 их вариантов, а в группе острых лимфобластных лейкозов – 3 типа.
FAB-классификация
ОМЛ разделяют на восемь классов:
Мо - ОМЛ с минимальным созреванием клеток - 3 %
М1 - острый миелобластный лейкоз без созревания клеток - 16 %
М2 - острый миелобластный лейкоз с созреванием клеток - 32 %
М3 - острый промиелоцитарный лейкоз - 10 %
М4 - острый миеломоноцитарный лейкоз — 19 %
М5 - острый моноцитарный лейкоз - 14 %
М6 - острый эритролейкоз — 6 %
М7 - острый мегакариобластный лейкоз - менее 1 %.
ОЛЛ разделяется на три класса:
L1 - с малыми размерами бастов;
L2 – с крупным размерами блстов;
L3 – с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркитта.
Хронические лейкозы подразделяются на лейкозы миелогенного и лимфогенного происхождения. Основываясь на количестве лейкоцитов в единице объема крови, лейкозы подразделяют на: лейкемические (количество лейкоцитов выше 60 000); сублейкемические (количество лейкоцитов от 6000-60000); алейкемические (количество лейкоцитов ниже нормы).
ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ
Распространенность.
Острые лейкозы распространенны повсеместно, в разных странах среднегодовой показатель заболеваемости колеблется от 1,8 до 4,3 на 1000000 населения. У взрослых 80% острых лейкозов составляет их миелобластный вариант, у детей до 90% случаев приходится на острый лимфобластный лейкоз.
Клиническая картина.
В течение острого лейкоза можно выделить 3 стадии: начальную, стадию выраженных клинических проявлений и терминальную. Начальные проявления заболевания не имеют патогомоничных признаков.
Варианты начальной стадии.
Можно выделить следующие варианты начала острого лейкоза:
1. Острое начало — наблюдается у 50% больных и характеризуется высокой температурой тела (иногда с ознобами), выраженной слабостью, интоксикацией, болями в суставах, болями при глотании, болями в животе. Такое начало заболевания, как правило, трактуют как грипп, ангину, ревматизм, острое респираторное заболевание;
2. Начало заболевания с выраженными геморрагическими явлениями - наблюдается у 10% больных и характеризуется профузным кровотечением различной локализации (носовым, желудочно-кишечным, церебральным и др.);
3. Медленное начало характеризуется развитием неспецифического симптомокомплекса: нарастающей слабостью, прогрессирующим снижением работоспособности, выраженной усталостью, болями в костях, мышцах, суставах, незначительным увеличением лимфатических узлов, умеренными геморрагическими проявлениями и появлением небольших геморрагии на коже в виде «синяков»;
4. Бессимптомное (скрытое) начало — наблюдается у 5% пациентов, общее состояние больных не нарушается, самочувствие вполне удовлетворительное, при объективном исследовании, как правило, значительных изменений не обнаруживается, правда, иногда у некоторых больных целенаправленное исследование может выявить незначительное увеличение печени и селезенки. Заболевание выявляется при случайном исследовании периферической крови (при заполнении санаторно-курортной карты, прохождении медицинского осмотра при оформлении на работу и т.д.).
Стадия развернутой клинической картины.
Стадия развернутой клинической картины острого лейкоза — развивается вследствие интенсивной пролиферации, накопления злокачественных лейкозных клеток и выраженных внекостномозговых проявлений. Больные жалуются на резко выраженную прогрессирующую слабость, быструю утомляемость, боли в костях и суставах, боли в области печени и селезенки, повышение температуры тела, головную боль.
Клиническую симптоматику развернутого периода можно сгруппировать в 5 основных синдромов:
• гиперпластический;
• геморрагический;
• анемический;
• интоксикационный;
Иммунодефицитный.
Гиперпластический синдром обусловлен лейкемической инфильтрацией тканей.
Лейкемическая инфильтрация — основной компонент заболевания, и она может произойти во всех органах и системах организма. В ротовой полости лейкозная инфильтрация с последующим некротическим распадом может создать картину гипертрофического гингивита, язвенно-некротического стоматита, тонзиллита.
Лейкемическая инфильтрация лимфатических узлов дает лимфоаденопатию, которая для острого лейкоза не является характерны симптомом (наблюдается чаще у детей, у взрослых больных - в 30-35 % случаев). Лимфатические узлы при остром лейкозе плотные, безболезненные, лишь при присоединении воспалительного процесса они становятся болезненными.
Селезенка и печень так же, как и лимфатические узлы, подвергаются лейкемической инфильтрации лишь у 25 % больных острым лейкозом. Селезенка плотная, безболезненная только в случаях присоединения периспленита или при возникновения инфарктов становится болезненной. Печень увеличивается почти у всех больных, но незначительно — обычно всего на 1-2 см.
Сердечно-сосудистая система
Лейкемическая инфильтрация сердца при остром лейкозе определяется редко. Ее клиническими проявлениями могут быть тахикардия, аритмии, Диффузные изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса по данным ЭХО-КГ
Дыхательная система
В легких лейкозные разрастания могут симулировать очаговые специфические и неспецифические изменения. Лейкемические пневмонии не поддаются антибактериальной терапии. Нередко лейкозные разрастания возникают на плевре и напоминают картину сухого плеврита. В терминальной фазе заболевания иногда они переходят в геморрагический экссудативный плеврит.
Желудочно-кишечный тракт
Очень часто при острых лейкозах поражается желудочно-кишечный тракт. Изменения, наблюдаемые в кишечнике, напоминают изменения при брюшном тифе, дизентерии. Лейкемическая инфильтрация может произойти в любом отделе желудочно-кишечного тракта и в зависимости от степени выраженности и месторасположения явиться причиной развития анорексии, отрыжки, геморрагического поноса и, наконец, «острого живота» (инфильтрирующий аппендицит, кишечная непроходимость).
Мочеполовая система
Иногда начало болезни связывают с гематурией, метроррагией, меноррагией или, наоборот, аменореей. Клиницисты старой школы обращали внимание на приапизм, рассматривая его как выраженный симптом лейкоза. Этот симптом причиняет больным мучительные боли. Он обусловлен лейкемической инфильтрацией и развитием лейкоцитарных тромбов в кавернозных пространствах. Лейкемическая инфильтрация яичек встречается при всех острых лейкозах, но чаще при лимфобластных. Инфильтраты могут возникнуть и в почках, что может привести к почечной недостаточности вплоть до анурии.
Кости и суставы
Уже в начале болезни определенная часть больных отмечает тупые боли в суставах и костях (оссальгии). Интенсивные боли в костях, более характерные для детей, обусловлены субперикостальными лейкемическими инфильтратами в эпифизах.
Нейролейкемия
В последние десятилетия особое значение придается лейкемической инфильтрации в головном мозге, мозговых оболочках и в нервных стволах. Поражение нервной ткани необратимо, поэтому нейролейкемии являются самым грозным осложнением лейкоза. Клиническая картина нейролейкемии ничем не отличается от клиники других объемных процессов. Вначале у больного возникает головная боль, потом появляются тошнота, рвота. Из объективных симптомов характерны ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, I Брудзинского, очаговая неврологическая симптоматика, которая связана с локализацией лейкемического инфильтрата. При остром лейкозе возможна также инфильтрация вещества спинного мозга, дающая, в зависимости от уровня расположения, соответствующую неврологическую симптоматику (парапарез ног с расстройствами чувствительности и тазовыми расстройствами). Довольно редким дебютом нейролейкемии может быть изолированное поражение черепных нервов.
Эндокринная система
Нередко и без того тяжелая клиника лейкоза осложняется сахарным диабетом при лейкозном поражении поджелудочной железы, адиссоновой болезнью в результате поражения надпочечников, микседемой при поражении щитовидной железы и г. п.
Геморрагический синдром является важнейшим проявлением заболевания. Он обусловлен тромбоцитопенисй, повышением проницаемости стенки сосудов, с дефицитом свертывающих факторов. Геморрагический синдром проявляется обширными внутрикожными ми кровоизлияниями, носовыми, желудочными, кишечными, почечными, легочными, маточными, внутрицеребральными кровотечениями.
Анемический синдром - закономерно развивается у всех больных острым лейкозом, обусловлен резким сокращением красного кроветворного ростка в костном мозге, интоксикацией и кровотечениями. Выраженность анемии четко коррелирует со степенью пролиферации лейкозных клеток в костном мозге.
Интоксикационный синдром характеризуется выраженной общей слабостью, высокой температурой тела, потливостью (особенно ночью), головной болью, отсутствием аппетита, падением массы тела, атрофией мускулатуры, оссалгиями, тошнотой и рвотой.
Иммунодефицитный синдром характеризующееся развитием различных инфекционно-воспалительных процессов, которые, как правило, принимают тяжелое течение, нередко развивается септическое состояние. Инфекционно-воспалителые заболевания, в первую очередь тяжелые пневмонии, часто приводят к гибели больных.
Однако следует учесть, что лихорадка может быть проявлением манифестации лейкоза. Лихорадка вследствие самого лейкоза (неопластическая лихорадка) отличается от инфекционно-воспалительной лихорадки следующими особенностями:
• температура тела ежедневно выше, чем 38,0°С;
• длительность лихорадки более 2 недель;
• отсутствуют клинические проявления инфекции;
• отсутствуют аллергические механизмы лихорадки;
• отсутствует положительная терапевтическая реакция на эмпирическую антибактериальную терапию;
• быстро исчезает после приема напроксена и других нестероидных противовоспалительных средств;
• посевы крови и мочи на бактерии, грибковую флору, вирусную инфекцию отрицательные;
• программное лечение острого лейкоза цитостатическими средствами вызывает стойкую нормализацию температуры тела.
Одной из важнейших особенностей острого лейкоза является достаточно быстрое и раннее метастазирование лейкозных клеток, что приводит к развитию внекостномозговых проявлений заболевания.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Общий анализ крови.
Основными изменениями общего анализа крови при остром лейкозе являются:
• анемия;
• ретикулоцитопения; |
• тромбоцитопения;
• изменение общего количества лейкоцитов — значительное увеличение количества лейкоцитов наблюдается у 15% больных острым лейкозом (более 100 х 10/л) за счет лейкозных клеток (лейкемическая форма лейкоза), у остальных больных количество лейкоцитов в периферической крови может оказаться увеличенным незначительно (сублейкемическая форма) или даже снижено (алейкемическая форма). Таким образом, при алейкемической форме лейкоза наблюдается синдром панцитопении;
• бластемия;
• уменьшение количества зрелых нейтрофилов;
• феномен «провала» - отсутствие (выпадение) промежуточных форм между бластными клетками и зрелыми нейтрофильными гранулоцитами, т.е. практически полное отсутствие юных, палочкоядерных лейкоцитов и малое количество сегментоядерных лейкоцитов. В ряде случаев возможно появление в периферической крови молодых клеток, но более зрелых, чем бласты (например, промиелоцитов), однако их количество, а также количество следующих за ними более зрелых клеток, невелико и феномен «провала» сохраняется;
• исчезновение эозинофилов и базофилов;
• увеличение СОЭ.
2. Анализ пунктата костного мозга (миелограмма) — является обязательным в постановке диагноза острого лейкоза. Следует подчеркнуть, что содержание бластных клеток в костном мозге являетеся решающим признаком в диагностике заболевания.
Для острого лейкоза характерны следующие данные миелограммы:
• количество бластов составляет 30% и более от числа всех клеток;
• выраженная редукция эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, что проявляется резким уменьшением количества соответствующих клеток.
3. Трепанобиопсия подвздошной кости производится, когда цитологический анализ миелограммы не позволяет с уверенностью поставить диагноз острого лейкоза. В трепанате обнаруживаются характерные признаки: гистологическая картина характеризуется наличием недифференцированных бластных клеток; элементы гранулоцитарного ряда и эритробластного ростка бывают почти полностью вытеснены; резко уменьшено содержание мегакариоцитов, или они полностью отсутствуют; костные перекладины атрофичны и уменьшены в количестве.
4. Цитохимическое исследование препаратов стернального пунктата - имеет большое значение для определения различных вариантов острого лейкоза, что важно, прежде всего, для выбора метода лечения;
5. Иммунологические и цитогенетические методы исследования, выявление поверхностных клеточных антигенов позволяют дифференцировать различные варианты острого лейкоза.
